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    制霉菌素口腔糊劑的制備及處方優(yōu)化

    2021-11-09 08:38:40張志華李慶年宋廣濤楊禹祺林楸艷
    藥學服務與研究 2021年5期
    關鍵詞:黏附力卡波姆亞砜

    王 婷,張志華* ,李慶年,宋廣濤,楊禹祺,林楸艷

    (1.湖南省兒童醫(yī)院藥學部,長沙 410007;2.中南大學湘雅藥學院藥劑學教研室,長沙 410013)

    鵝口瘡是一種由白念珠菌感染引起的口腔黏膜急性損傷,臨床表現為舌頭、牙齦、上下顎等黏膜表面形成白色薄膜[1-2],是一種常見的兒童口腔疾病。若不及時治療,感染范圍會不斷擴大,累及咽喉和扁桃體,蔓延到支氣管、肺部等組織[3],引起食管炎、肺念珠菌病,甚至引起敗血癥[2]。目前臨床上常將市售制霉菌素片劑研磨成粉,稀釋成溶液或混懸液涂搽于口腔黏膜,用于鵝口瘡的治療[3-5],存在以下不足:(1)給藥頻次高,用藥依從性不佳;(2)較難控制質量;(3)室溫下水溶性混懸劑不穩(wěn)定。因此,《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》中鼓勵研發(fā)適宜規(guī)格的制霉菌素口腔黏膜用糊劑,目前暫無制霉菌素口腔糊劑相關報道。糊劑是指原料藥物固體粉末均勻地分散在適宜的基質中所形成的半固體外用制劑[6]。制備制霉菌素口腔糊劑用于臨床治療鵝口瘡,具有以下優(yōu)點:(1)質量可控,用藥方便,提高了用藥依從性;(2)可延長藥物在口腔的作用時間,具有一定的緩釋作用和黏附性[7],提高藥效,降低用藥頻率;(3)在常溫下具有較好的穩(wěn)定性,可長期保存。本研究制備了制霉菌素口腔糊劑并優(yōu)化其處方組成,以期為治療小兒鵝口瘡提供一種適宜的制劑。

    1 儀器和試藥

    1.1 儀器 LRH-250-Y藥物穩(wěn)定性試驗箱(韶關泰宏醫(yī)療器械有限公司);紫外可見光分光光度計(日本島津儀器有限公司);DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市中天儀器科技有限公司);TGL20M臺式高速冷凍離心機(長沙英泰儀器有限公司);100目不銹鋼沖框標準篩(長沙市思科儀器紗篩廠);BS323S電子天平和CP255D電子天平(德國Sartorius公司)。

    1.2 試藥 制霉菌素原料藥(批號H15D9Z77402,上海源葉生物科技有限公司);羥丙甲纖維素(批號K1717099,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);卡波姆940(批號C10484689,上海麥克林生化科技有限公司);液體石蠟(批號20190329)和凡士林(批號20170509)購自上海國藥集團化學試劑有限公司;制霉菌素口腔糊劑(規(guī)格:1×105U/g,批號N20120901、N20121001、N20121002、N20121003)由湖南省兒童醫(yī)院藥學部自制。

    2 方法和結果

    2.1 制備工藝 首先將制霉菌素研磨,過100目篩,稱取適量,備用。稱取凡士林、液體石蠟適量,置于50 ℃恒溫水浴鍋中,避光加熱熔融,待完全融化后,保持溫度50 ℃,避光,依次加入羥丙甲纖維素、卡波姆940,邊加邊攪拌均勻,最后加入稱量好的制霉菌素,攪拌2 min,混勻。密封冷卻,即制得約10 g制霉菌素口腔糊劑。

    2.2 考察指標 主要采用黏附力、吸水值、賦形性三個指標[8]考察制霉菌素口腔糊劑的單因素試驗及全面試驗。

    2.2.1 黏附力 取30 cm×10 cm玻璃板,斜面上部10 cm及下部15 cm處橫向粘貼一塊寬度0.5 cm的醫(yī)用膠帶,兩膠帶間的距離為5 cm,加入糊劑,用刮板使成均勻薄層。將該板自下部緩緩浸于水中至糊劑上沿,立即取出,使與水平面成15°角,1 min后開始測定,試驗在1~5 min內完成。將1~10號鋼球由大到小自斜面頂端自由滾下,記錄黏住的鋼球號。鋼球型號越大,表明糊劑的黏附力越強,1~4號鋼球表明黏附力較小,5~7號鋼球表明黏附力符合標準,8~10號鋼球表明黏附力過大。

    2.2.2 吸水值 精密稱取約1 g糊劑,置92%的濕度條件下放置24 h,精密稱取吸水后的重量(m1),吸水前的重量(m0),計算吸水值。吸水值=[(m1-m0)/m0]×100%。

    2.2.3 賦形性 取1支制霉菌素口腔糊劑,置于37 ℃、相對濕度64%的恒溫恒濕箱中30 min,取出,擠出約1 g置于平整的玻璃板上,玻璃板與水平面的傾斜角為60°,放置24 h,觀察是否流淌。理想的半固體應該是在賦形性試驗中不流淌的最低稠度(即臨界流淌),使其既容易從軟管中擠出并在口腔潰瘍面上涂布,又保持了半固體的形狀。

    2.3 單因素試驗 以黏附力、吸水值及賦形性3個指標,考察了凡士林和液體石蠟的比值(8∶1~1∶1)、羥丙甲纖維素和卡波姆940用量(4~8 g)、羥丙甲纖維素和卡波姆940比值(3∶1~1∶2)、載藥量(1×104~1×106U/g)4個單因素。根據黏附力、吸水值、賦形性的測定結果,最后確定凡士林/液體石蠟比值的適宜范圍為5∶1~6∶1,羥丙甲纖維素和卡波姆940用量適宜范圍為2~4 g,羥丙甲纖維素和卡波姆940比值的適宜范圍為1∶1~3∶1,載藥量為1×104~1×105U/g時對3個考察指標的影響較小。

    2.4 全面試驗 根據單因素試驗,篩選凡士林和液體石蠟用量比值(5∶1、6∶1)、羥丙甲纖維素和卡波姆940比值(1∶1、2∶1、3∶1)、羥丙甲纖維素和卡波姆940用量(2、3、4 g)3個因素進行全面試驗,3個因素分別設為因素A、因素B、因素C,每次試驗重復3次,結果見表1。

    表1 制霉菌素口腔糊劑處方組成的全面試驗結果Table 1 The comprehensive test results of nystatin oral paste formula

    全面試驗中,鋼球號為5~7的有處方1、4、8、11、14、15、18共7個處方,其中鋼球號的標準差(SD)≤1的有處方11、14和15,處方11、14與15的吸水值分別為(6.05±3.21)%、(6.86±5.41)%及(8.58±9.02)%,處方11及14的賦形性均為不流淌-臨界流淌,處方15的賦形性為不流淌-流淌。由于處方11的吸水值SD更小,處方重現性更好,因此優(yōu)選11號處方。最后確定制霉菌素口腔糊劑的優(yōu)化處方為載藥量1×104~1×105U/g 時,凡士林和液體石蠟用量比值為5∶1,羥丙甲纖維素和卡波姆940比值為2∶1,羥丙甲纖維素和卡波姆940用量為3 g(占處方總量的30%)。

    2.5 質量評價 采用11號處方制備載藥量為1×105U/g的制霉菌素口腔糊劑,批號分別為N201209101、N20121001、N20121002、N20121003,用于后續(xù)的高溫實驗、離心穩(wěn)定性研究及含量測定。

    2.5.1 離心穩(wěn)定性 分別取批號為N20121001、N20121002、N20121003的制霉菌素口腔糊劑1 g,各1份,放置于刻度離心管中,以相對離心力6.30×102×g離心15 min,觀察有無分層現象。結果3份樣品均無分層現象,表明制霉菌素口腔糊劑離心穩(wěn)定性良好。

    2.5.2 含量測定

    2.5.2.1 溶液的配制 (1)制霉菌素標準儲備液:精密稱取制霉菌素1×106U,加入二甲亞砜使之溶解,置100 ml棕色量瓶中定容,搖勻,得到1×104U/ml制霉菌素標準儲備液,置4 ℃冰箱儲存。(2)制霉菌素標準溶液:精密量取該儲備液1 ml置50 ml棕色量瓶中,加入二甲亞砜至刻度,定容,搖勻,再精密吸取0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0 ml,分別置10 ml棕色量瓶中,得10、20、40、60、80、100、120、160、200 U/ml制霉菌素標準溶液。(3)制霉菌素樣品溶液:精密稱取適量制霉菌素口腔糊劑樣品(相當于制霉菌素5×104U),加入二甲亞砜溶解,攪拌,部分固體基質不能溶解,少量多次(≥7次)加入二甲亞砜溶解,置100 ml棕色量瓶中定容,精密吸取續(xù)濾液1 ml,置10 ml棕色量瓶中定容,得到含制霉菌素50 U/ml的樣品溶液。(4)空白基質溶液:以不加制霉菌素的口腔糊劑樣品為空白基質,精密稱取空白基質適量,按制霉菌素樣品溶液制備過程相同操作,得空白基質溶液。

    2.5.2.2 測定波長的選擇 分別取二甲亞砜、空白基質溶液、制霉菌素樣品溶液、制霉菌素標準溶液(60 U/ml),采用紫外分光光度法,在200~800 nm波長范圍內掃描。結果制霉菌素在296、309、324 nm波長處有最大吸收,而空白基質溶液在309 nm波長處幾乎沒有吸收,對制霉菌素的測定沒有干擾,故選擇309 nm為制霉菌素的測定波長。

    2.5.2.3 線性關系考察 配制10~200 U/ml系列制霉菌素標準溶液,以二甲亞砜為空白基質,在309 nm波長處測定吸光度(A),以吸光度(A)對濃度(c)進行線性回歸,繪制標準曲線。結果回歸方程為A=0.007 1c+ 0.031(r=0.999 8,n=6),表明在濃度10~200 U/ml范圍內線性關系良好。

    2.5.2.4 精密度試驗 精密量取制霉菌素儲備液,用二甲亞砜分別稀釋為120、100、80 U/ml的標準溶液,在309 nm測定吸光度,計算濃度。結果日內平均精密度RSD為0.04%,連續(xù)測定3 d,日間精密度RSD為0.06%,表明該方法精密度良好。

    2.5.2.5 加樣回收率試驗 分別精密稱取制霉菌素口腔糊劑樣品,加適量二甲亞砜,混勻,按處方比例分別配制高、中、低濃度分別為60、50、40 U/ml的制霉菌素樣品溶液,每個濃度各3份,測定吸光度,計算含量。結果回收率范圍為98.64%~100.05%,符合含量測定要求。

    2.5.2.6 重復性試驗和中間精密度試驗 (1)重復性試驗:精密量取同一批號的制霉菌素口腔糊劑6份,相當于制霉菌素5×104U,加入二甲亞砜溶解,置100 ml棕色量瓶中定容,測定吸光度,RSD為0.12%,表明該方法重復性良好。(2)中間精密度試驗:不同分析人員、不同日期分別精密量取同一批號的制霉菌素口腔糊劑 6份,相當于制霉菌素5×104U,加入二甲亞砜溶解,置100 ml棕色量瓶中定容,測定吸光度,計算含量。結果RSD為0.13%,表明該方法中間精密度良好。

    2.5.2.7 穩(wěn)定性試驗 取制霉菌素樣品溶液和制霉菌素標準溶液(60 U/ml)各3份,分別于室溫避光放置2、4、8、12 h后,測定吸光度,并計算含量,考察制霉菌素室溫避光放置穩(wěn)定性。制霉菌素樣品溶液放置2、4、8、12 h的含量為(98.42±1.06)%、(99.32±1.15)%、(98.76±0.18)%和(99.02±0.98)%,制霉菌素標準溶液放置2、4、8、12 h的含量分別為(99.42±0.97)%、(98.83±1.21)%、(98.40±0.63)%和(99.08 ±0.11)%,表明制霉菌素樣品溶液和標準溶液室溫避光放置12 h穩(wěn)定。

    2.5.2.8 樣品含量測定 取批號分別為N20121001、N20121002、N20121003的制霉菌素口腔糊劑,精密稱取適量(相當于制霉菌素5×104U),加入二甲亞砜溶解,攪拌,部分固體基質不能溶解,少量多次(≥7次)加入二甲亞砜溶解,置100 ml棕色量瓶中定容,精密吸取續(xù)濾液1 ml,置10 ml棕色量瓶中定容,測定含量。結果上述3個批號的制霉菌素口腔糊劑中制霉菌素含量分別為標示量的(99.47±1.24)%、(98.48±0.11)%和(99.67±1.32)%。

    2.5.3 高溫實驗 取制霉菌素口腔糊劑(批號N20120901)10份,于(60±2) ℃恒溫箱放置10 d。分別于0、5、10 d各取5支,按穩(wěn)定性重點考察項目(性狀、含量)進行檢測。結果表明,制霉菌素口腔糊劑在高溫60 ℃下不穩(wěn)定,會產生顏色變化,由黃色變?yōu)樽攸S色,含量出現一定程度下降,由0 d的(97.90±0.28)%下降為10 d的(90.83±0.83)%。表明溫度是影響制霉菌素口腔糊劑穩(wěn)定性的因素之一,因此在運輸及儲存時需注意溫度不能過高。

    3 討 論

    3.1 處方基質及工藝的選擇 在糊劑的制備過程中,基質的選擇是影響?zhàn)じ搅εc緩釋效果的重要因素。因此,為選擇適合的基質,需要考慮到制霉菌素遇水不穩(wěn)定,且在較高溫度下也不穩(wěn)定,并且需要平衡糊劑的黏附力和吸水性。由于制霉菌素遇水不穩(wěn)定,本研究采用熔融的凡士林、液體石蠟等油性基質為分散基質,避免制霉菌素與水接觸,提高藥物在制劑中的穩(wěn)定性。但在加熱熔融基質的過程中需要升高溫度,因此需考慮制霉菌素在較高溫度下不穩(wěn)定的問題。在制備過程中,本研究控制溫度在50 ℃,在此溫度下,基質可熔化,但不影響制霉菌素的穩(wěn)定性[9]。

    凡士林、液體石蠟不具有溶脹性,不能夠使糊劑很好地黏附在口腔黏膜上,因此需加入一定比例的黏附劑。 當黏附劑作用于口腔黏膜時,黏膜層可與溶脹的高分子材料接觸,黏附材料的分子滲透到組織表面的縫隙,與黏液中的黏性鏈段分子互相穿透,通過疏水鏈、氫鏈、靜電吸引力、范德華力等綜合作用產生黏附特性,有利于藥物吸收,并具有一定緩控釋作用[7]??紤]到糊劑的黏附力及吸水值等性質,本研究選擇羥丙甲纖維素4000及卡波姆940為黏附劑。羥丙甲纖維素是一種半合成的、不活躍的、黏彈性的聚合物,可作為增稠劑,具有良好的黏附力,但是吸水性較差[8-9],造成糊劑硬度較大而傷害瘡口??ú?40是一種高分子聚合物,穩(wěn)定性較好,同時具有較強的吸水性,吸水后可在口腔黏膜處與糖蛋白鏈形成弱化學鍵而產生黏附性,有增稠、懸浮等重要用途,同時卡波姆940對液體石蠟更具親和力,有利于糊劑的穩(wěn)定[8]。

    3.2 濕度對糊劑的影響 本研究雖然充分考慮到制備時實驗室濕度對制劑評價指標如吸水值的影響,但由于無法控制實驗室環(huán)境恒溫、恒濕,對吸水值等產生了較大影響。實驗過程中同一個影響因素及處方的糊劑盡量在同一天同一個實驗室完成制備及評價,實驗過程中盡量保持材料及糊劑處于密封狀態(tài),但實驗結果發(fā)現吸水值的標準差仍較大。有研究發(fā)現,水分對黏附劑也有影響,適量的水份能使聚合物膨脹,與糖蛋白鏈形成弱化學鍵而產生黏附性,但隨著水分的增加,黏附劑的黏附強度會下降[8]。因此,制霉菌素口腔糊劑宜在恒溫恒濕環(huán)境下制備及評價。

    3.3 載藥量范圍 臨床使用制霉菌素溶液的濃度為1×104~1×105U/ml,如文獻[3,5]報道的制霉菌素溶液濃度為2×104~1×105U/ml,湖南省兒童醫(yī)院臨床自配的制霉菌素溶液濃度為1×104~5×104U/ml。制霉菌素口腔糊劑可能會存在緩釋效果[8],黏附使用時間較長,局部靶濃度可能比溶液更高,所以合適的載藥量目前暫未確定,故單因素試驗設計載藥量范圍為1×104~1×106U/g,結果表明載藥量在1×104~1×105U/g范圍內對糊劑的黏附力、吸水值和賦形性影響較小?!兜诙膭钛邪l(fā)申報兒童清單的通知》建議制備制霉菌素口腔糊劑,也未規(guī)定載藥量,課題組計劃后期制備不同載藥量的制霉菌素口腔糊劑進行相關評價研究,以確定適宜的載藥量。

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