FDA連續(xù)制造對中藥智能制造的借鑒和思考

孫 昱，徐 敢，文海若

·藥事管理·

FDA連續(xù)制造對中藥智能制造的借鑒和思考

孫 昱1，徐 敢2*，文海若3*

1. 國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心，北京 100022 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 102248 3. 中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

通過了解美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》，結(jié)合片劑連續(xù)制造、中藥智能制造的研究進展以及智能制造相關(guān)的方法進展，探索中藥智能制造的分級研究思路。建議中藥智能制造從3個層次進行研究：（1）中藥智能制造的總體研究，從中藥智能制造的全過程質(zhì)量控制角度考慮其質(zhì)量控制的注意事項。如生產(chǎn)過程的關(guān)注點、控制策略、工藝驗證、擴大生產(chǎn)規(guī)模（如適用）、將已有生產(chǎn)工藝橋接到智能制造（如適用）。（2）中藥智能制造的共性技術(shù)方法研究，如過程分析技術(shù)研究、數(shù)字化研究、建模研究、基于模型的實時反饋研究、自適應(yīng)控制研究。（3）中藥固體口服制劑智能制造的研究。

智能制造；連續(xù)制造；過程分析技術(shù)；數(shù)字化；建模；自適應(yīng)控制

《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠景目標綱要》[1]指出：“深入實施智能制造和綠色制造工程，發(fā)展服務(wù)型制造新模式，推動制造業(yè)高端化、智能化、綠色化。培育先進制造業(yè)集群，推動集成電路、航空航天、船舶與海洋工程裝備、機器人、先進軌道交通裝備、先進電力裝備、工程機械、高端數(shù)控機床、醫(yī)藥及醫(yī)療設(shè)備等產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展”。2015年國務(wù)院發(fā)布的《中國制造2025》[2]指出：“著力發(fā)展智能裝備和智能產(chǎn)品，推進生產(chǎn)過程智能化”“發(fā)展針對重大疾病的化學(xué)藥、中藥、生物技術(shù)藥物新產(chǎn)品，重點包括新機制和新靶點化學(xué)藥、抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物、全新結(jié)構(gòu)蛋白及多肽藥物、新型疫苗、臨床優(yōu)勢突出的創(chuàng)新中藥及個性化治療藥物”。2016年工業(yè)和信息化部、財政部發(fā)布的《智能制造發(fā)展規(guī)劃（2016—2020年）》[3]指出：“智能制造是基于新一代信息通信技術(shù)與先進制造技術(shù)深度融合，貫穿于設(shè)計、生產(chǎn)、管理、服務(wù)等制造活動的各個環(huán)節(jié)，具有自感知、自學(xué)習(xí)、自決策、自執(zhí)行、自適應(yīng)等功能的新型生產(chǎn)方式”。2018年工業(yè)和信息化部發(fā)布的《國家智能制造標準體系建設(shè)指南（2018年版）》[4]指出：“針對傳統(tǒng)制造業(yè)關(guān)鍵工序自動化、數(shù)字化改造需求，推廣應(yīng)用數(shù)字化技術(shù)、系統(tǒng)集成技術(shù)、智能制造裝備，提高設(shè)計、制造、工藝、管理水平，努力提升發(fā)展層次，邁向中高端”。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）是美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部的一個機構(gòu)，通過確保人用和獸用藥物、疫苗和其他生物制品以及醫(yī)療器械的安全性、有效性和安全性來保護公眾健康。該機構(gòu)還負責(zé)國家食品、化妝品、膳食補充劑、釋放電子輻射的產(chǎn)品以及管制煙草產(chǎn)品的安全。FDA在《2021年FDA推進監(jiān)管科學(xué)：監(jiān)管科學(xué)的重點領(lǐng)域》[5]中指出：“先進制造可以應(yīng)用智能制造的概念，采用自動化、數(shù)字化和人工智能來簡化生產(chǎn)方法，收集更多的過程控制數(shù)據(jù)，并最終使用智能算法來自適應(yīng)地控制生產(chǎn)/產(chǎn)品放行，或做出生產(chǎn)/產(chǎn)品放行的決策”。先進制造是新醫(yī)療產(chǎn)品制造技術(shù)的統(tǒng)稱，可以改善藥品質(zhì)量，解決藥品短缺問題并加快產(chǎn)品上市時間，其示例包括連續(xù)制造和3D打印，其特點是整合新穎的技術(shù)方法；以新的方式使用已建立的技術(shù)；在沒有充分經(jīng)驗的新領(lǐng)域應(yīng)用生產(chǎn)方法[6]。智能制造是以網(wǎng)絡(luò)、人為因素、物理空間等新興信息技術(shù)為基礎(chǔ)，整合智能決策、流程、操作、資源，提升性能和技術(shù)能力的一種方式[7]。FDA對連續(xù)制造的定義為由一系列2個或2個以上的單元操作（系統(tǒng)）組成的集成過程，在這一過程中，輸入物料在過程中不斷地被輸入和轉(zhuǎn)化，加工后的輸出物料不斷地從系統(tǒng)中被移出[8]。

先進制造、智能制造、連續(xù)制造3個概念的相關(guān)分析如下：先進制造的示例中包含連續(xù)制造；智能制造與連續(xù)制造存在共同之處，即均采用自動化、數(shù)字化和人工智能來簡化生產(chǎn)方法，二者的不同之處在于連續(xù)制造強調(diào)了制造過程中生產(chǎn)物料的持續(xù)輸入、加工和輸出。目前應(yīng)用了連續(xù)制造方式生產(chǎn)獲批的小分子藥物有7種[9-10]，見表1。連續(xù)制造獲批藥品的劑型大多為片劑，也有顆粒劑。本文通過了解FDA發(fā)布的《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》，結(jié)合片劑連續(xù)制造和中藥智能制造的研究進展，以及智能制造相關(guān)的方法進展，探討中藥智能制造的分級研究思路。

1 《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》概述

FDA認為連續(xù)制造是指不斷地將輸入物料進行輸入并轉(zhuǎn)化，以及加工后的輸出物料不斷地從系統(tǒng)中移除的過程。連續(xù)制造可以改善藥品的制造，如使用一種步驟更少、加工時間更短的集成工藝；占用空間較小的設(shè)備；支持增強的開發(fā)方法［如質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD）］、過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）和模型的使用；實時監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量；并提供靈活的操作，允許規(guī)模擴大、規(guī)模縮小和規(guī)模外擴，以適應(yīng)不斷變化的供應(yīng)需求。連續(xù)制造的注意事項包括工藝動態(tài)、批次定義、控制策略、藥品質(zhì)量體系、規(guī)模擴大、穩(wěn)定性以及現(xiàn)有批生產(chǎn)與連續(xù)生產(chǎn)的銜接等。

表1 以連續(xù)制造方式生產(chǎn)的獲批藥物

EMA-歐洲藥品管理局 PMDA-日本醫(yī)療器械審評審批機構(gòu)

EMA-European Medicines Agency PMDA-Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

1.1 工藝動態(tài)

《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》對連續(xù)生產(chǎn)中的工藝動態(tài)關(guān)注點進行了描述，重點強調(diào)了物料的可追溯性。工藝動態(tài)相關(guān)的內(nèi)容為輸入物料屬性（如效價強度、物料流動特性）、工藝條件（如質(zhì)量流量）或設(shè)備設(shè)計元素（如連續(xù)攪拌機的扇葉類型）。對工藝動態(tài)的理解有助于實現(xiàn)物料可追溯。由于連續(xù)生產(chǎn)的動態(tài)性質(zhì)，對于連續(xù)制造過程的風(fēng)險評估除考慮每個單元操作外，還應(yīng)考慮對集成系統(tǒng)的工藝過程理解。

應(yīng)使用適當?shù)目茖W(xué)方法來表征物料在整個工藝過程中的流動方式。一種常見的方法是表征單個單元操作和集成系統(tǒng)的停留時間分布（residence time distribution，RTD）。RTD是一種概率分布，描述了質(zhì)量或流體元素在工藝過程中保留的時間，可以通過示蹤實驗、適當產(chǎn)品屬性的在線過程測量和/或過程建模進行測量。RTD的形狀反映了該系統(tǒng)內(nèi)的軸向分散或回混程度，這會影響干擾的傳播、物料的可追溯性和控制策略（如物料轉(zhuǎn)移和取樣頻率）。RTD取決于多種因素，如輸入物料的屬性、質(zhì)量流量、工藝參數(shù)、設(shè)備設(shè)計與運行。除了在正常/目標工作條件下表征RTD的特性外，了解RTD在計劃的工作條件范圍內(nèi)如何變化也很重要。這些信息作為物料追溯和確定適當取樣計劃的基礎(chǔ)，對于設(shè)計連續(xù)制造過程的控制策略至關(guān)重要。

1.2 批次定義

該指導(dǎo)原則認為，美國聯(lián)邦法規(guī)（21 Code of Federal Regulations 210.3，21 CFR 210.3）中的批次定義適用于連續(xù)制造。很多批次也可以視為子批次，應(yīng)在每次生產(chǎn)運行開始之前確定實際的批次或批量大小。對于基于時間（如生產(chǎn)周期）定義的批次，必須建立物料可追溯性和批次之間的聯(lián)系，以確定藥品的具體數(shù)量（21 CFR 210.3）。

1.3 控制策略

通常，在制定控制策略時，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮意外的和預(yù)期的變化。對于連續(xù)制造過程，這一點更為關(guān)鍵，因為在正常運行期間，隨著時間的推移，輸入物料屬性、工藝條件或環(huán)境因素可能會出現(xiàn)短暫的干擾。這種連續(xù)操作模式的有效控制策略應(yīng)特別強調(diào)降低這些潛在干擾產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險。

1.3.1 輸入物料控制 在連續(xù)生產(chǎn)過程中，輸入物料通過給料系統(tǒng)（如用于固體粉末的失重式進料器或用于液體的泵）不斷添加。不同批次的輸入物料可以在不同的工藝時間點引入系統(tǒng)，并且輸入物料屬性的變化可能會影響進料，從而將可變性引入系統(tǒng)，影響RTD模型，并可能影響成品質(zhì)量。此外，集成系統(tǒng)中的運輸過程可能導(dǎo)致某種程度的轉(zhuǎn)變（如粉末的分離或聚集）。因此，連續(xù)制造可能需要額外的特性描述，并對超出藥典標準的輸入物料屬性進行控制。在產(chǎn)品的整個生命周期中（包括在藥物開發(fā)過程中），都應(yīng)考慮進行適當?shù)娘L(fēng)險分析、實驗研究和/或建模和模擬，以評估物料屬性（如原料藥和輔料的粒度分布和密度）對成品的物料流動特性、工藝動態(tài)和質(zhì)量的潛在影響。正式的監(jiān)控程序有助于生產(chǎn)企業(yè)識別高風(fēng)險原料特性的變化（如批間、批內(nèi)和隨時間推移的變化），并主動識別和減輕這些變化對生產(chǎn)工藝和成品的影響。

1.3.2 工藝監(jiān)控 工藝監(jiān)控方法應(yīng)包括：（1）在工藝的適當位置監(jiān)視變量，如工藝參數(shù)、輸入和加工中的物料屬性、成品屬性；（2）取樣方案，包括取樣位置、取樣或檢測頻率、取樣和檢測的樣本量、適用于評價工藝監(jiān)控數(shù)據(jù)的統(tǒng)計標準；（3）工藝監(jiān)控數(shù)據(jù)的分析類型，如基于控制限度的單變量分析、多元或過程模型、批間和批內(nèi)趨勢分析（如移動平均值和方差分析）；（4）工藝監(jiān)控數(shù)據(jù)的預(yù)期用途，如支持其他控制策略元素，包括主動過程控制、物料轉(zhuǎn)移、實時放行檢測（real time release testing，RTRT）、批量放行；作為工藝開發(fā)的一部分，在制造過程中評估工藝和設(shè)備性能，并促進工藝的持續(xù)驗證；對工藝進行持續(xù)監(jiān)控，以確認其仍處于受控狀態(tài)。

開發(fā)用于工藝監(jiān)控的檢測系統(tǒng)和取樣計劃需要考慮以下內(nèi)容。為了確定需要監(jiān)控哪些變量，應(yīng)了解物料屬性和工藝參數(shù)與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）的相關(guān)性。取樣計劃應(yīng)考慮工藝監(jiān)控數(shù)據(jù)的預(yù)期用途以及工藝動態(tài)對檢測頻率的影響。應(yīng)評估檢測設(shè)備（如傳感器的位置）以實現(xiàn)有代表性的取樣并避免對過程的干擾。工藝監(jiān)控方法的開發(fā)應(yīng)包括風(fēng)險評估，其中應(yīng)考慮工藝監(jiān)控數(shù)據(jù)收集中的失誤（如重新校準近紅外探頭或給料機加料）如何影響產(chǎn)品質(zhì)量。

主動過程控制要求系統(tǒng)中的某些參數(shù)具有實時調(diào)整的能力，以減少產(chǎn)生不合格物料的風(fēng)險。在這種情況下，預(yù)定義的過程調(diào)整不一定代表偏離控制狀態(tài)。實施主動過程控制的方法可以包括操作員操作、增加取樣頻率和自動前饋/反饋控制等策略。建立適當?shù)南拗疲ㄈ缇瘓蠡虿僮飨拗疲τ诠に嚳刂频姆€(wěn)健性也很重要。為確保監(jiān)控的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性保持在所需范圍內(nèi)，監(jiān)控的可接受限度應(yīng)在提交的監(jiān)管文件中予以明確。

1.3.3 物料轉(zhuǎn)移 制造過程將包括產(chǎn)生不合格物料的時間段，如啟動、關(guān)閉或臨時過程干擾。如果已經(jīng)建立了物料可追溯、工藝監(jiān)控和物料移除的方法，則可以隔離和移除不合格的物料，而不會影響批次的其余部分。

在產(chǎn)生不合格物料的時間段，轉(zhuǎn)移物料的數(shù)量應(yīng)取決于干擾的持續(xù)時間和嚴重程度、系統(tǒng)工藝動態(tài)和轉(zhuǎn)移點的位置。對工藝動態(tài)的研究，包括RTD和過程中的干擾傳播，為確定適當?shù)霓D(zhuǎn)移物料數(shù)量提供參考。

系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)考慮在重要生產(chǎn)階段的開始或完成時包括分流點。轉(zhuǎn)移點位置的設(shè)計還應(yīng)考慮移除物料的可行性，位置對受影響物料數(shù)量的影響（如在后續(xù)步驟中通過反向混合或物料轉(zhuǎn)化分散不合格物料），以及不合格物料對下游加工的影響。建議建立安全邊界以避免不合格物料與可接受物料一起收集。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立程序，說明何時將被識別為潛在不合格物料進行轉(zhuǎn)移和收集。如果由于無法解釋的差異而導(dǎo)致物料轉(zhuǎn)移，則在處置批次之前必須調(diào)查差異的原因。根據(jù)21 CFR 211.192的規(guī)定，由于預(yù)期的系統(tǒng)操作條件而導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移可能不需要進行調(diào)查。如果在單個生產(chǎn)周期內(nèi)發(fā)生頻繁或周期性的工藝干擾，導(dǎo)致非典型的低產(chǎn)量，則根據(jù)調(diào)查結(jié)果，可能需要拒絕整個批次。在適當?shù)那闆r下，調(diào)查必須擴展到其他可能受影響的批次和產(chǎn)品。

1.3.4 實時放行檢測 利用PAT工具對連續(xù)生產(chǎn)過程進行監(jiān)控，可以在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量的實時工藝和質(zhì)量數(shù)據(jù)，為實時生產(chǎn)過程監(jiān)控提供支持。盡管RTRT不是實施連續(xù)生產(chǎn)工藝的法規(guī)要求，但它是被鼓勵的。

當采用RTRT作為控制策略的一部分時，應(yīng)特別考慮取樣策略。RTRT的實現(xiàn)包括進程內(nèi)在線、近線和/或在線取樣。所選的樣本量或頻率應(yīng)能代表批次，并且應(yīng)使用適當?shù)慕y(tǒng)計方法（如置信度和覆蓋范圍）。對于高頻采集的數(shù)據(jù)，應(yīng)采用大樣本的統(tǒng)計方法來改善批次的表征。RTRT計算還應(yīng)考慮在多批作業(yè)中觀察到的CQA差異，以說明批次內(nèi)和批次間的差異。此外，應(yīng)制定程序來建立RTRT計劃，以解決PAT數(shù)據(jù)中的潛在差距（如PAT設(shè)備故障）。

以下是RTRT實施的質(zhì)量屬性和注意事項的示例。

（1）成品的鑒別檢測：①鑒別檢測應(yīng)能夠區(qū)分在生產(chǎn)車間生產(chǎn)的其他產(chǎn)品；②應(yīng)檢查任何唯一標識，如壓紋和樣品方向?qū)y試方法的影響；③如果鑒別檢測是在中間體而不是成品上進行的，則應(yīng)采取控制措施，以防止在后續(xù)處理步驟中出現(xiàn)潛在的人為和/或系統(tǒng)錯誤。

（2）近紅外法測定片劑含量及含量均勻性：①近紅外測量的樣品量和取樣頻率在統(tǒng)計上應(yīng)該是合理的，以提供足夠的質(zhì)量保證；②測量位置應(yīng)代表成品片劑，并盡量減少發(fā)生偏析的可能性（如片劑壓縮步驟或未包衣片劑的進料框）；③用近紅外法測定片劑的活性物質(zhì)濃度時，應(yīng)考慮到片劑的質(zhì)量，以計算片劑總的活性物質(zhì)濃度；④用于RTRT的PAT工具應(yīng)與離線分析方法（如高效液相色譜法）進行驗證；⑤與近紅外方法相關(guān)的校準模型應(yīng)該在商業(yè)生產(chǎn)的建議操作范圍內(nèi)充分開發(fā)和驗證。

（3）模型作為放行檢測的替代品：①模型的開發(fā)應(yīng)該考慮所有可能影響質(zhì)量屬性的變量，通常是檢測的物料屬性和工藝參數(shù)相關(guān)組合的函數(shù)；②應(yīng)開發(fā)模型，以考慮在商業(yè)生產(chǎn)過程中物料屬性和工藝條件的潛在變化；③模型使用統(tǒng)計上合理的方法和相應(yīng)的放行檢測方法進行驗證，并證明特異性（如檢測不合格產(chǎn)品的能力）。如果進行了測試，則樣品必須通過相應(yīng)的放行檢測方法。

1.3.5 質(zhì)量標準 鼓勵使用RTRT，因為它通常包含一個更能代表批次的增強取樣計劃，使生產(chǎn)企業(yè)能夠使用更好的預(yù)測統(tǒng)計工具。如果采用RTRT代替離線的最終產(chǎn)品測試，則質(zhì)量標準還應(yīng)包括一個監(jiān)管離線分析方法和相關(guān)的驗收標準，用于評估保質(zhì)期內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量。

1.3.6 設(shè)備 使用連續(xù)制造工藝的生產(chǎn)企業(yè)可能需要長時間運行設(shè)備，以達到預(yù)定的批量大小。設(shè)備在同一次運行或多次重復(fù)運行時，由于污垢或正常磨損，設(shè)備性能會逐漸下降。在短期的開發(fā)運行中，可能不會觀察到這樣的性能下降。因此，用于連續(xù)生產(chǎn)的設(shè)備在確認、維護和清潔方面需要考慮以下額外因素。

設(shè)備確認應(yīng)同時涉及單個單元操作和集成系統(tǒng)。集成連續(xù)設(shè)備的確認應(yīng)證明該設(shè)備足以滿足其預(yù)期用途。認證協(xié)議應(yīng)代表預(yù)期的操作條件，包括流量、壓力、速度和連續(xù)運行的持續(xù)時間。質(zhì)量部門應(yīng)建立設(shè)備性能和穩(wěn)健性的驗收標準（如參數(shù)可變性和偏差，以及無有害事件的發(fā)生），以支持持續(xù)制造工藝的開發(fā)和運行。在設(shè)備確認期間，設(shè)備組件的功能應(yīng)評估特定事件，包括用于檢測干擾和執(zhí)行物料轉(zhuǎn)移（如強制干擾）的事件。

在整個產(chǎn)品生命周期中，控制策略的制定和維護應(yīng)考慮到設(shè)備故障模式，以確保檢測和調(diào)查設(shè)備異常性能，包括適當?shù)募m正措施。設(shè)備維護和校準程序應(yīng)基于對設(shè)備性能的持續(xù)監(jiān)控和其他可用信息（如設(shè)備經(jīng)驗、設(shè)備設(shè)計、在開發(fā)過程中獲得的知識和確認結(jié)果）來制定和更新。過程監(jiān)控策略應(yīng)包括基于確認經(jīng)驗和對潛在故障模式的理解的設(shè)備性能指標。這也有助于確定在需要進行維護或清潔之前，集成生產(chǎn)線的最大運行時間。

清潔方法應(yīng)根據(jù)開發(fā)和擴大規(guī)模研究（如增加生產(chǎn)運行時間）的理解來開發(fā)和定義，然后定期驗證以確認持續(xù)有效性。清潔程序應(yīng)在操作過程中和拆卸后對物料進行嚴格監(jiān)控的基礎(chǔ)上制定，應(yīng)包括如檢查設(shè)備、管道、過濾器和儀器（如在線分析儀和傳感器）上物料是否滯留和堆積，以及在化學(xué)膜形成和微生物增長的過程中，生產(chǎn)線內(nèi)物料的降解。在清潔驗證期間評估的條件應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險或工廠生產(chǎn)的其他產(chǎn)品污染風(fēng)險，在預(yù)期的最壞情況下（如延長生產(chǎn)運行時間）考慮潛在的故障模式（如結(jié)垢）。

一般來說，連續(xù)制造工藝的清潔頻率應(yīng)根據(jù)運行時間、所處理的物料數(shù)量、工藝條件或偏差歷史和產(chǎn)品更換（如適用）來確定。作為生命周期管理的一部分，應(yīng)定期評估和更新預(yù)防性維護時間表、設(shè)備監(jiān)控以及清潔之間的時間和/或操作限制（如處理的物料數(shù)量）。

1.3.7 系統(tǒng)集成、數(shù)據(jù)處理和管理 適用于電子數(shù)據(jù)的注意事項可能包括（但不限于）以下各項：①準確復(fù)制適當?shù)闹魃a(chǎn)或控制記錄；②每個重要步驟已完成的文件，包括但不限于過程中的結(jié)果和檢查人員（檢查重要步驟的自動化設(shè)備執(zhí)行情況）的身份證明；③網(wǎng)絡(luò)安全、系統(tǒng)完整性/功能檢查、單用戶標識和審核跟蹤；④軟件版本控制、生產(chǎn)批記錄版本控制，以及在啟動時加載的生產(chǎn)過程的完整性；⑤計算速度和容量、本地和遠程內(nèi)存，以及通信保證；⑥數(shù)據(jù)存檔和召回；⑦軟件維護和變更控制。

自動控制系統(tǒng)可能是批處理記錄的主要來源，用于連續(xù)工藝的批記錄審查。自動控制系統(tǒng)生成的數(shù)據(jù)報告和審查注意事項應(yīng)包括（但不限于）以下各項：①生產(chǎn)批記錄：帶有初始設(shè)定點、范圍和模型版本的報告；②所執(zhí)行的行動：審計跟蹤報告（包括子系統(tǒng)）、工藝參數(shù)和過程中物料屬性控制圖、物料收集報告（記錄物料收集、轉(zhuǎn)移或開始收集時所達到的條件），以及任何其他工藝特定性能指標的報告；③偏差：報警報告、物料轉(zhuǎn)移周期、糾正措施報告；④物料：對賬及物料收集、隔離及轉(zhuǎn)移報告，以及實際和理論產(chǎn)量百分比。

1.4 工藝驗證

1.4.1 第1階段——工藝設(shè)計 第1階段工藝設(shè)計包括工藝設(shè)計和控制策略的制定。相應(yīng)的研究和決策點，包括設(shè)備和自動化系統(tǒng)的設(shè)計，輸入物料屬性的評估，工藝動態(tài)和可變性，物料轉(zhuǎn)移的策略或程序的開發(fā)，過程監(jiān)控和控制，以及其他控制策略元素。這一階段提供了對制備工藝和操作質(zhì)量預(yù)期的理解，并且對于第2階段的工藝穩(wěn)健性驗證至關(guān)重要。

1.4.2 第2階段——工藝確認 集成設(shè)備和自動控制系統(tǒng)的確認對于確保連續(xù)工藝的執(zhí)行至關(guān)重要。關(guān)于設(shè)備和自動化系統(tǒng)性能及其可變性的信息將為工藝性能確認（process performance qualification，PPQ）協(xié)議的設(shè)計提供依據(jù)。由于設(shè)備和自動化的可靠性能對PPQ至關(guān)重要，制造商應(yīng)在啟動PPQ之前評估他們是否有足夠的經(jīng)驗來完全集成連續(xù)制造工藝。

PPQ第2階段的第2部分展示了在工藝開發(fā)和集成設(shè)備自動化確認完成后，制備工藝的穩(wěn)健性和控制策略的充分性。PPQ方案的設(shè)計應(yīng)考慮到已知的可變性來源，包括那些連續(xù)制造工藝特有的可變性來源（如失重式進料機的質(zhì)量流量波動），并應(yīng)利用工藝設(shè)計和設(shè)備確認的相關(guān)知識。

PPQ還應(yīng)證明生產(chǎn)工藝隨時間的可重復(fù)性（從啟動到關(guān)閉，從批次到批次），因此，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立工藝穩(wěn)健性措施和相關(guān)的驗收標準，作為PPQ協(xié)議的一部分。可以建立設(shè)備性能標準，以識別會影響設(shè)備設(shè)計或資格驗證的設(shè)備問題和偏差，而不是由常見原因引起的變化。應(yīng)該建立度量標準來評估工藝的穩(wěn)健性（如參數(shù)穩(wěn)定性/方差和實際產(chǎn)量）。

用于檢查運行時間或生產(chǎn)周期的初始PPQ研究的設(shè)計應(yīng)代表初始產(chǎn)品發(fā)布時的預(yù)期商業(yè)運行時間。隨著運行時間的延長，集成的連續(xù)制造工藝可能會遇到不可預(yù)見的變異性來源，如工藝漂移、設(shè)備疲勞和物料堆積。第1階段的工藝理解和控制策略設(shè)計以及第2階段的設(shè)備確認經(jīng)驗可以用來證明所建議的PPQ運行時間足以準確地捕捉預(yù)期的工藝可變性，從而證明批內(nèi)工藝的穩(wěn)健性。同樣，對于計劃進行的生產(chǎn)工藝（即連續(xù)批次），PPQ應(yīng)設(shè)計捕獲生產(chǎn)工藝相關(guān)的可變性，并根據(jù)需要利用第1和第2階段生產(chǎn)工藝的相關(guān)知識。在產(chǎn)品生命周期的后期，可進行其他PPQ研究，以支持批次大小相關(guān)的更多靈活性，從而更有效地滿足患者的需求。

在PPQ期間對關(guān)鍵中間體或成品質(zhì)量屬性的取樣計劃（在線或離線）應(yīng)足以驗證在整個生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的物料質(zhì)量一致。工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性可變性的幅度和持續(xù)時間應(yīng)作為PPQ協(xié)議的一部分進行評估，并應(yīng)證明其合理性。與常規(guī)商業(yè)生產(chǎn)相比，對于批處理，PPQ通常會有更高水平的取樣、附加檢測和工藝性能審查。在PPQ期間，使用工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性高頻監(jiān)控的連續(xù)制造過程可能不需要其他監(jiān)控。

PPQ應(yīng)包括通常在生產(chǎn)過程中發(fā)生的干預(yù)措施（如按預(yù)先設(shè)定的間隔更換PAT探頭、補充進料或換擋）。如果在PPQ期間確實發(fā)生干擾，PPQ研究應(yīng)確認自動化系統(tǒng)和操作，并確保質(zhì)量部門有能力識別事件、轉(zhuǎn)移物料和/或按照既定程序進行工藝糾正。

1.4.3 第3階段——持續(xù)的工藝驗證 持續(xù)的工藝驗證（continued process verification，CPV）包括一個正在進行的程序，用于收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的產(chǎn)品和工藝數(shù)據(jù)。收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括相關(guān)的工藝參數(shù)、設(shè)備性能指標以及輸入物料、過程中物料和成品的質(zhì)量屬性。數(shù)據(jù)分析和趨勢應(yīng)該包括：①定量和統(tǒng)計方法，包括在適當和可行的情況下采用多元方法；②批內(nèi)和批間變異的審查；③開發(fā)、實施、評估和改進計劃，如有必要，包括分析頻率、檢查屬性和預(yù)先確定的方差統(tǒng)計標準。

1.5 藥品質(zhì)量體系（pharmaceutical quality system，PQS）的其他考慮事項

為了在現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)施中實施連續(xù)制造，工廠應(yīng)評估其PQS及其相關(guān)要素，以確定是否應(yīng)修改PQS中的設(shè)計和程序。如可能需要修改或建立經(jīng)修訂的程序或其他程序，以支持連續(xù)制造工藝，包括以下幾方面：①實時處理計劃內(nèi)和計劃外的過程干擾，包括相關(guān)的調(diào)查；②原料和加工中物料的調(diào)查；③過程中物料轉(zhuǎn)移策略，包括整個批次的拒絕標準；④變更管理和維護有效的糾正措施和預(yù)防措施（corrective action and preventive action，CAPA）系統(tǒng)；⑤PPQ方案和持續(xù)工藝驗證方法，包括工藝穩(wěn)健性、實際產(chǎn)量和多變量跟蹤和趨勢；⑥設(shè)備確認和維護；⑦在整個生產(chǎn)操作和質(zhì)量決策過程中使用正式和非正式的質(zhì)量風(fēng)險管理原則。

1.6 規(guī)模擴大

1.6.1 規(guī)模擴大方法 連續(xù)制造的一個優(yōu)點是用于工藝開發(fā)的設(shè)備可以用于商業(yè)制造。在使用相同設(shè)備的情況下，可以通過以下方法實現(xiàn)規(guī)模的擴大。

（1）在不改變質(zhì)量流量的情況下增加運行時間：這通常是對連續(xù)工藝進行放大的最簡單形式，因為它幾乎無需對制造工藝進行更改。與此方法相關(guān)的風(fēng)險通常與集成設(shè)備、分析儀器和計算機系統(tǒng)（如數(shù)據(jù)存儲）在較長時間內(nèi)的運行以及清潔有關(guān)。隨著運行時間的增加，設(shè)備“死角”、物料堆積、設(shè)備漂移和瞬態(tài)干擾等在較短的運行時間內(nèi)未被觀測到的現(xiàn)象可能會變得明顯。

（2）增加質(zhì)量流量：質(zhì)量流量的變化會導(dǎo)致工藝動態(tài)和停留時間分布的變化。因此，工藝的許多方面，如工藝參數(shù)和控制、采樣頻率和大小、物料可追溯性、干擾后指定的廢品數(shù)量、特定批次的自動化指令文件和工藝限制因素，都應(yīng)進行適當?shù)脑u估和調(diào)整。

（3）同時增加運行時間和質(zhì)量流量：與（1）和（2）相關(guān)的風(fēng)險將適用。

（4）其他：規(guī)模的擴大還可以通過擴展方法實現(xiàn)，即2個或多個相同的設(shè)備單元并行運行。當需要大規(guī)模增加規(guī)模時，或當用于某些單元操作的設(shè)備由于相對較長的停留時間而趨于形成瓶頸時，這種按比例放大的方法可能是合適的。這種方法的挑戰(zhàn)可能包括在并行單元（如反應(yīng)器）之間保持均勻的流量分布，數(shù)據(jù)采集和存儲，以及物料可追溯性。

一些連續(xù)工藝可以通過增加設(shè)備尺寸來擴大規(guī)模，如批量生產(chǎn)工藝。應(yīng)謹慎應(yīng)用放大的工程原理，如制造工藝控制、取樣、可追溯性和大規(guī)模的物料轉(zhuǎn)移緩沖。

1.6.2 PQS監(jiān)督 有效的PQS可確保通過工廠的變更管理程序適當評估制造變更，如運行時間的增加或其他擴大規(guī)模的方法。在評估變更時應(yīng)利用對現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的了解，以確定變更的適用性、控制策略、風(fēng)險和相關(guān)的緩解策略，以及為支持變更而計劃和執(zhí)行何種類型的新的驗證研究。這些更改可以在現(xiàn)場檢查期間進行評估。

1.6.3 擴大規(guī)模的批準后備案策略 對于申請的產(chǎn)品，變更控制的一個要素是根據(jù)影響成品質(zhì)量和變更復(fù)雜性的可能性，確定適當?shù)呐鷾屎髠浒覆呗?。提交的?nèi)容應(yīng)包括如何評估擴大規(guī)模的詳細信息，包括檢測和取樣、驗收標準，以及支持變更的運行次數(shù)?？杀刃詤f(xié)議也可以用于按比例擴大規(guī)模（如流量變化）。

1.7 穩(wěn)定性

在批生產(chǎn)和連續(xù)制造之間，證明在成品藥品的保質(zhì)期內(nèi)具有足夠穩(wěn)定性的監(jiān)管要求不會改變。然而，在制定穩(wěn)定性計劃時，應(yīng)該考慮一些不同之處。

正如新原料藥和制劑穩(wěn)定性測試指南Q1A（R2）中所描述的，穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)應(yīng)至少提供3個批次，如果可能，應(yīng)使用不同批次的原料藥來生產(chǎn)。申請人在使用連續(xù)制造工藝制備藥品時，可以采用這種方法。主要的穩(wěn)定批次可以從較短的生產(chǎn)運行中生產(chǎn)，前提是在較長運行時間內(nèi)工藝運行時建立并保持控制狀態(tài)。或穩(wěn)定性樣品可以從單個連續(xù)制造活動中獲得，其中生產(chǎn)可變性被捕獲（如通過以順序的方式引入不同批次的輸入物料）。如果采用后一種方法，則應(yīng)收集穩(wěn)定性樣本來捕獲這種可變性。

1.8 現(xiàn)有批量生產(chǎn)與連續(xù)生產(chǎn)的銜接

從批量生產(chǎn)到連續(xù)制造的評估應(yīng)包括單個單元操作、工藝參數(shù)、設(shè)備、CQA和控制策略的比較。連續(xù)工藝基于與批量生產(chǎn)相同的單元操作和配方的情況下，產(chǎn)品質(zhì)量屬性（如多晶型、溶解度、雜質(zhì)和穩(wěn)定性）變化的風(fēng)險可能較低，體外等效性的證明可能足以支持這種變化。比較批處理數(shù)據(jù)可支持體外等效性的證明，包括（不限于）理化性質(zhì)（如多晶型和粒徑）、雜質(zhì)概況、藥物釋放概況和橋接穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。然而，在從批量生產(chǎn)到連續(xù)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)換中，也可能會出現(xiàn)重大變化或采用新方法的情況。如連續(xù)工藝可以包含一種新的結(jié)晶方法，改變晶體形式或配方變化。這些變化可能帶來更高的風(fēng)險，因此可能需要更多的體內(nèi)生物等效性研究。

1.9 名詞解釋

主動過程控制系統(tǒng)：一種由硬件和軟件體系結(jié)構(gòu)、機制和算法組成的系統(tǒng)，可以自動調(diào)整過程以將過程輸出保持在所需范圍內(nèi)。

自動化系統(tǒng)：監(jiān)控產(chǎn)品生產(chǎn)和服務(wù)的廣泛系統(tǒng)。自動化系統(tǒng)可以參考計算機硬件、軟件、外圍設(shè)備、網(wǎng)絡(luò)、云基礎(chǔ)設(shè)施、操作員及相關(guān)文檔（如用戶手冊、標準操作規(guī)程等）。

控制策略：從對當前產(chǎn)品和工藝的理解得出一套有計劃的控制措施，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?？刂瓶梢园ㄅc原料藥、制劑原料和成分相關(guān)的參數(shù)和屬性、設(shè)施和設(shè)備運行條件、過程控制、成品質(zhì)量標準以及相關(guān)的監(jiān)控方法和監(jiān)控頻率［人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH Q10）］。

持續(xù)的工藝驗證：保證在常規(guī)生產(chǎn)過程中工藝保持在受控狀態(tài)。

干擾：有意或無意地引入系統(tǒng)的工藝輸入（如工藝參數(shù)、物料屬性、設(shè)備條件和/或環(huán)境）的變更。

實時放行檢測：基于工藝數(shù)據(jù)評估和確保中間體和/或成品質(zhì)量的能力，通常包括檢測的物料屬性和工藝控制的有效組合（ICH Q8）。

停留時間分布：描述質(zhì)量或流體元素在過程中停留時間的概率分布。

1.10 小結(jié)

該部分內(nèi)容可為智能制造質(zhì)量控制方面提供參考，有助于厘清智能制造過程的控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵點。如生產(chǎn)過程的關(guān)注點、控制策略、工藝驗證、擴大生產(chǎn)規(guī)模（如適用）、將已有生產(chǎn)工藝橋接到智能制造（如適用）。

2 片劑連續(xù)制造的研究進展

Vanhoorne等[10]概述了用于連續(xù)片劑生產(chǎn)線中不同單位操作（通過直接壓片或包括中間制粒步驟）的關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢測的PAT應(yīng)用，見表2。顯然，幾乎所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性都可以通過近紅外光譜法和/或拉曼光譜法進行監(jiān)控。近紅外光譜和拉曼光譜在連續(xù)片劑生產(chǎn)中的應(yīng)用主要包括使用多點光譜分光光度計，使用同一光譜同時監(jiān)測不同的CQAs，預(yù)測溶出行為，測定低劑量制劑的混合均勻性或含量均勻性。

Domokos等[58]提供了在概念驗證水平上傳統(tǒng)壓片端到端連續(xù)制造的一個示例。Razavi等[59]在連續(xù)制造中對片劑重量變化進行了預(yù)測。Ganesh等[60]引入基于狀態(tài)的維護（condition-based maintenance，CBM）作為持續(xù)驗證和維持先進藥品制造系統(tǒng)的一般策略，重點是口服固體制劑的持續(xù)生產(chǎn)。CBM等框架通過利用過程知識和實時數(shù)據(jù)，以實現(xiàn)持續(xù)驗證和卓越操作。

表2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性及相應(yīng)的PAT測量技術(shù)

該部分內(nèi)容對于中藥智能制造的過程分析技術(shù)研究有參考作用。

3 中藥智能制造的研究進展

余雅婷等[61]將智能制造能力成熟度模型中5個等級分別對應(yīng)為已規(guī)劃級（規(guī)范化、信息化、基礎(chǔ)化），規(guī)范級（標準化、數(shù)字化、規(guī)范化），集成級（集成、數(shù)據(jù)、共享），優(yōu)化級（挖掘、應(yīng)用、人工智能），引領(lǐng)級（預(yù)測、預(yù)警、自適應(yīng)）。并在中藥固體制劑智能制造方面，進行了以下幾部分的研究：（1）數(shù)字化表征工藝參數(shù)。在中藥智能制藥過程數(shù)字化環(huán)節(jié)中，建立了吸濕性、軟化點、黏性的表征參數(shù)，為智能制藥提供參數(shù)表征方法。（2）工藝相關(guān)的模型建立。將中藥制劑工藝參數(shù)、物理特性與制劑產(chǎn)品的質(zhì)量聯(lián)系起來，用模型進行表達，建立的模型包括中藥物理屬性與干法制粒相關(guān)性、中藥吸濕性與制劑工藝相關(guān)性、片劑工藝相關(guān)模型等，為智能制藥提供數(shù)據(jù)和模型基礎(chǔ)。（3）質(zhì)量控制相關(guān)的預(yù)測研究。建立處方和工藝的預(yù)測模型，包括以微晶纖維素為稀釋劑的中藥處方流動性、流化床制粒中相關(guān)的工藝、制劑原料-輔料-硬膠囊劑質(zhì)量相關(guān)性、成分與噴霧干燥粘壁等預(yù)測模型，并通過實驗驗證了模型的可靠性。

熊皓舒等[62]對中藥智能制造質(zhì)量進行了數(shù)字化研究：（1）建立以質(zhì)量數(shù)字化為核心的中藥智能制造方法學(xué)，主要包括在工藝質(zhì)量設(shè)計、生產(chǎn)過程控制、產(chǎn)品批次評價3個方面的數(shù)字化關(guān)鍵技術(shù)。（2）進行中藥工廠智能制造系統(tǒng)的架構(gòu)設(shè)計，對涵蓋種苗、種植、飲片、制造、倉儲、質(zhì)量管理環(huán)節(jié)各系統(tǒng)的功能模塊和數(shù)據(jù)互通關(guān)系進行了說明。（3）以復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)車間為例，介紹了數(shù)字化關(guān)鍵技術(shù)的研究情況，以及過程檢測與分析系統(tǒng)、數(shù)據(jù)采集與監(jiān)控系統(tǒng)（supervisory control and data acquisition，SCADA）、制造執(zhí)行系統(tǒng)（manufacturing execution system，MES）、數(shù)據(jù)挖掘分析系統(tǒng)、企業(yè)資源計劃（enterprise resource planning system，ERP）等主要系統(tǒng)的實際運行和生產(chǎn)應(yīng)用情況。建議：（1）針對數(shù)據(jù)定義、數(shù)據(jù)采集、分析挖掘與大數(shù)據(jù)平臺建立，提煉共性技術(shù)方法并建立行業(yè)標準；（2）構(gòu)建基于模型的實時反饋控制、優(yōu)化與決策方法；（3）加快實時測量與分析技術(shù)的突破；（4）與臨床療效目標相關(guān)聯(lián)的新藥開發(fā)虛擬仿真技術(shù)；（5）連續(xù)制造的法規(guī)監(jiān)管，連續(xù)生產(chǎn)成套技術(shù)與裝備解決方案。

仲懌等[63]通過對舒血寧注射液進行化學(xué)實體辨識、制藥過程參數(shù)辨識、制藥過程智能管理（電子批記錄管理和質(zhì)量溯源）、制藥過程參數(shù)控制、制藥工藝品質(zhì)控制（包括數(shù)據(jù)抽取、質(zhì)量一致性分析、構(gòu)建過程性能預(yù)測模型、工藝品質(zhì)調(diào)優(yōu)），建立了中藥制藥知識圖譜1.0平臺用于舒血寧注射液的智能制造。

司夢蘭等[64]綜述了數(shù)據(jù)驅(qū)動的智能制造技術(shù)在各個行業(yè)中的應(yīng)用情況。于洋等[65]以新型中藥提取設(shè)備與中藥丸劑干燥設(shè)備的數(shù)字孿生研究為實例，探討了基于數(shù)字孿生的中藥智能制藥關(guān)鍵技術(shù)。劉紅寧等[66]創(chuàng)新了中藥大規(guī)格高速壓片技術(shù)與裝備、中藥大容量包衣技術(shù)與裝備、中藥雙向逆流干燥技術(shù)與裝備等，并構(gòu)建了以健胃消食咀嚼片、草珊瑚含片、金水寶膠囊等為代表的中藥大品種集群。

該部分內(nèi)容體現(xiàn)了中藥智能制造的研究實踐，可以看出目前已形成了一些有益的探索經(jīng)驗。

4 智能制造相關(guān)的方法進展

Narayanan等[67]綜述了基于模型的方法在不同生物制藥相關(guān)應(yīng)用中的現(xiàn)狀，所應(yīng)用的工藝模型可將工藝數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為更有價值的信息，指導(dǎo)決策并支持數(shù)字和自動化技術(shù)的創(chuàng)建。包括工藝監(jiān)控、工藝控制、基于模型的工藝優(yōu)化和實驗設(shè)計、基于模型的高通量生物制藥開發(fā)、基于模型的規(guī)模放大和縮小。Wasalathanthri等[68]從振動光譜、多變量數(shù)據(jù)分析、多屬性色譜、質(zhì)譜、傳感器和自動采樣技術(shù)等方面對PAT技術(shù)進行了綜述，并且在數(shù)據(jù)自動化、數(shù)據(jù)可視化和數(shù)據(jù)智能應(yīng)用方面提供見解，用于PAT的高級分析。Sun等[69]提出了智能制造中生產(chǎn)計劃的可視化分析方法PlanningVis。

Zhang等[70]提出了一種利用領(lǐng)域知識豐富分析模型的方法。結(jié)合實例展示了利用豐富的分析模型來支持貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的開發(fā)。首先，建議將領(lǐng)域知識形式化，以支持分析模型的開發(fā)。其次，為了允許領(lǐng)域知識與分析模型的交換，建議通過語義連接將形式化的領(lǐng)域知識與分析模型集成起來。James 等[71]基于元啟發(fā)式進化算法，對解耦點位置進行優(yōu)化，用于智能大規(guī)模定制制造。Guo等[72]提出了一種用于智能制造物流系統(tǒng)的自適應(yīng)協(xié)同控制模式，以提高系統(tǒng)的智能性、靈活性和順應(yīng)性。

該部分內(nèi)容為中藥智能制造的關(guān)鍵共性技術(shù)研究提供了思路。

5 結(jié)語

《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠景目標綱要》[1]指出：“深入實施增強制造業(yè)核心競爭力和技術(shù)改造專項，鼓勵企業(yè)應(yīng)用先進適用技術(shù)、加強設(shè)備更新和新產(chǎn)品規(guī)?；瘧?yīng)用。建設(shè)智能制造示范工廠，完善智能制造標準體系。深入實施質(zhì)量提升行動，推動制造業(yè)產(chǎn)品‘增品種、提品質(zhì)、創(chuàng)品牌’”“加強中醫(yī)藥關(guān)鍵技術(shù)裝備研發(fā)”“促進設(shè)備聯(lián)網(wǎng)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)數(shù)字化連接和供應(yīng)鏈協(xié)同響應(yīng)，推進生產(chǎn)數(shù)據(jù)貫通化、制造柔性化、產(chǎn)品個性化、管理智能化”。2020年國家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》[73]指出：“推動中藥制藥技術(shù)升級，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)逐步實現(xiàn)智能制造”。

通過分析FDA《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮指導(dǎo)原則》以及連續(xù)制造和智能制造的國內(nèi)外研究進展，嘗試提出中藥智能制造的研究思路，可考慮從以下幾個層級分步驟進行研究，見圖1。一是中藥智能制造的總體研究思路，重點考慮藥品的生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制；二是中藥智能制造的關(guān)鍵共性技術(shù)方法研究；三是與劑型相關(guān)的中藥固體口服制劑智能制造研究。

5.1 中藥智能制造的總體研究思路

從中藥智能制造的全過程質(zhì)量控制角度，考慮其質(zhì)量控制的注意事項。包括（不限于）：（1）生產(chǎn)過程的關(guān)注點，如物料的可追溯性；（2）控制策略，如取樣方案、實時放行檢測（涉及近紅外法檢測方法、開發(fā)模型等）、設(shè)備集成（如適用）、設(shè)備維護和清潔、自動控制系統(tǒng)、數(shù)據(jù)處理；（3）工藝驗證，如工藝設(shè)計、工藝確認、持續(xù)的工藝驗證；（4）擴大生產(chǎn)規(guī)模（如適用）；（5）將已有生產(chǎn)工藝橋接到智能制造（如適用），該部分研究內(nèi)容較為復(fù)雜，需基于風(fēng)險分情況討論。

5.2 中藥智能制造的關(guān)鍵共性技術(shù)方法研究

（1）過程分析技術(shù)研究。過程分析技術(shù)可包括（不限于）：近紅外光譜、拉曼光譜、超聲波傳感、微波傳感、粒度分析、熱成像等?？裳芯拷⒅兴幹悄苤圃煜嚓P(guān)的檢測方法和標準；（2）數(shù)字化研究。數(shù)字化研究包括工藝參數(shù)數(shù)字化、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)字化等；（3）建模研究。建模研究包括工藝相關(guān)的模型、質(zhì)量控制相關(guān)的預(yù)測模型、建立智能制造系統(tǒng)各環(huán)節(jié)的功能模塊等。如新型中藥提取或干燥設(shè)備的數(shù)字孿生研究；（4）基于模型的實時反饋研究?；谀Ｐ偷膶崟r反饋研究可包括數(shù)據(jù)自動化、數(shù)據(jù)可視化和數(shù)據(jù)智能應(yīng)用等方面；（5）自適應(yīng)控制研究。自適應(yīng)控制研究可包括基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的自適應(yīng)控制。

5.3 中藥固體口服制劑的智能制造研究

中藥固體口服制劑的智能制造研究可包括片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等。在對中藥智能制造的總體質(zhì)量控制要點有充分了解，并建立了劑型相關(guān)的智能制造共性技術(shù)方法的情況下，可形成劑型相關(guān)的智能制造研究要點。

我國在中藥智能制造方面的研究實踐還在起步階段，尚需更多的專家學(xué)者關(guān)注并參與研究工作。本文提出了初步的研究思路作為研究素材供交流探討，旨在響應(yīng)政策，推動中藥制藥技術(shù)升級，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)逐步實現(xiàn)智能制造。

圖1 中藥智能制造研究思路

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Reference and consideration for smart manufacturing of traditional Chinese medicine by continuous manufacturing of FDA

SUN Yu1, XU Gan2, WEN Hai-ruo3

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By understanding Food and Drug Administration (FDA)’s, combined with research progress on continuous manufacturing of tablets and smart manufacturing of traditional Chinese medicine (TCM), as well as research progress on related methods of smart manufacturing, the classification research ideas of smart manufacturing of TCM were considered. It is suggested that smart manufacturing of TCM can be studied from three levels: (1) The overall study of smart manufacturing of TCM: From the perspective of the whole process quality control of smart manufacturing of TCM, the points for attention in quality control were considered such as manufacturing process concerns, control strategies, process validation, scaling up production (if applicable), bridging existing manufacturing processes to smart manufacturing (if applicable); (2) Study on generic technology and method of smart manufacturing of TCM such as process analytical technology research, digitization research, modeling research, model-based real-time feedback research, adaptive control research; (3) Smart manufacturing of solid oral preparations.

smart manufacturing; continuous manufacturing; process analytical technology; digitization; modeling; adaptive control

R288

A

0253 - 2670(2021)21 - 6755 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.034

2021-05-21

國家自然科學(xué)基金資助項目（81503347）；北京中醫(yī)藥大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費項目（2021-JYB-XJSJJ037）

孫 昱，女，博士，研究方向為藥品政策與技術(shù)評價研究。E-mail: sunyu_amber@126.com

徐 敢，男，副主任藥師，從事藥事監(jiān)管科學(xué)和藥物經(jīng)濟學(xué)研究。E-mail: xgcg@163.com

文海若，女，研究員，博士，研究方向為藥理毒理。Tel: (010)67876252 E-mail: hairuowen@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]