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    巴豆化學成分、藥理作用及其質量標志物預測分析

    2021-11-08 07:39:26秦貝貝李先寬王佳麗
    中草藥 2021年21期
    關鍵詞:巴豆提取物中藥

    胡 靜,秦貝貝,馬 琳,李先寬,王佳麗

    巴豆化學成分、藥理作用及其質量標志物預測分析

    胡 靜,秦貝貝,馬 琳,李先寬,王佳麗

    天津中醫(yī)藥大學,天津 300193

    巴豆是我國傳統(tǒng)中藥材,也是大毒中藥,誤用容易造成極大危害。巴豆化學成分復雜多樣,包括揮發(fā)油、二萜、有機酸、蛋白質、生物堿、甾醇以及微量元素等成分。近年來,隨著國內(nèi)外學者研究的逐漸深入,巴豆在抑菌、抗癌等方面顯示出特殊療效,其新的化學成分與藥理活性也不斷被發(fā)現(xiàn)。在對巴豆資源、化學成分和主要藥理活性總結的基礎之上,結合質量標志物概念,從巴豆化學成分與其特異性、可測性和中藥毒效性的相關性等方面進行質量標志物(quality maker,Q-Marker)的預測分析,建議進一步聚焦巴豆二萜類和蛋白質成分化學物質組的研究分析,為明確巴豆質量標志物,建立科學的巴豆質量評價體系提供依據(jù)。

    巴豆;二萜;生物堿;有機酸;蛋白質;質量標志物

    巴豆始見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,在歷代本草中皆為下品?!侗静菥V目》[1]中記載巴豆油“治中風痰厥氣厥,喉痹”,巴豆根“治癰疽發(fā)背”,巴豆殼“消積滯,治瀉痢”?!吨袊幍洹?020年版僅收錄巴豆及其炮制品巴豆霜,并記載巴豆為大戟科植物巴豆L.干燥成熟果實,味辛,性熱,有大毒,歸胃、大腸經(jīng)。生品僅外用蝕瘡,制霜后入丸散內(nèi)服,有峻下積滯,利水消腫,豁痰利咽之效[2]。國內(nèi)外學者對巴豆的研究主要集中在其化學成分和藥理活性作用。近年來,隨著巴豆化學成分和臨床藥理學的研究深入,巴豆獨特的生理活性和顯著的臨床療效逐漸顯現(xiàn)。本文綜述巴豆的資源分布、化學成分和藥理作用的研究進展,并對巴豆的質量標志物進行預測分析,為建立健全科學的巴豆質量評價體系提供參考。

    1 資源分布

    巴豆為大戟科巴豆屬植物,全世界巴豆屬植物約有800種,包括喬木、灌木和稀亞灌木,廣泛分布在熱帶和亞熱帶地區(qū),我國有21種。巴豆喜溫喜濕,不耐寒,適應性強?,F(xiàn)有野生,常見栽培,主產(chǎn)于長江以南各省區(qū),如海南、福建、四川、廣東、云南等地,其中四川產(chǎn)量最多,品質較優(yōu)[3]。此外,亞洲南部及東南部各國均有分布?!侗静輬D經(jīng)》[4]記載巴豆“出巴郡川谷,今嘉、眉、戎州皆有之”,并且“戎州出者……最為上等,它處亦稀有?!薄侗静萜穮R精要》[5]中記載其道地產(chǎn)區(qū)為“戎州、眉州、嘉州者良?!比种?、眉州、嘉州即指如今四川境內(nèi)的宜賓、眉山和樂山。根據(jù)古代本草著作中關于巴豆的記載可見,巴豆古今道地產(chǎn)區(qū)均為中國四川、重慶等地。

    2 化學成分

    巴豆含有多種化學成分。脂肪油作為毒效兼具成分,其質量分數(shù)約34%~57%,包括二萜、有機酸及其酯類等。巴豆蛋白質量分數(shù)約為18%,此外,還有生物堿、氨基酸、甾醇類和蛋白質等成分。

    2.1 二萜類

    二萜類成分是巴豆的主要次生代謝產(chǎn)物,也是其特征性活性成分,該類成分主要是佛波醇二萜酯類。佛波醇是以5/7/6/3 4個環(huán)稠和而成的四環(huán)二萜類化合物,含有5個醇羥基,其羥基被不同基團取代后成為巴豆烷型二萜的酯類衍生物,即不同的佛波酯。部分巴豆二萜類化合物見表1和圖1。

    表1 巴豆中的二萜類化合物

    續(xù)表1

    序號化合物結構來源部位文獻 4912-O-tiglylphorbol-13-(2-methyl)butyrateI種子11 5012-O-acetylphorbol-13-decanoateI種子11 5112-O-(2-methyl)butyrylphorbol-13-isobutyrateI種子11 5212-O-acetylphorbol-13-dodecanoateI種子11 5313-O-acetylphorbol-20-linoleateI種子11 5412-O-(2-methyl)-butyrylphorbol-13-dodecanoateI種子11 5512-O-tiglyl-4-deoxy-4α-phorbol-13-acetateI種子11 5612-O-tiglyl-4-deoxy-4α-phorbol-13-isobutyrateI種子11 57phorbol-13-isobutyrate I種子12 58Crotignoid A IV枝、葉13 59Crotignoid B IV枝、葉13 60Crotignoid C IV枝、葉13 61Crotignoid D IV枝、葉13 62Crotignoid E IV枝、葉13 63Crotignoid F IV枝、葉13 64Crotignoid G IV枝、葉13 65Crotignoid HII枝、葉13 66Crotignoid II枝、葉13 67Crotignoid JI枝、葉13 68Crotignoid KI枝、葉13

    2.2 有機酸類

    梁英等[14]采用石油醚和無水乙醇從巴豆種子部位提取種子油,經(jīng)GC-MS分析后,共確定了22個組分的結構,其中脂肪酸和脂肪酸酯有16個。胡靜等[15]借助GC-MS技術在巴豆和巴豆霜的石油醚提取物中共鑒定出14個成分,分別占其石油醚提取物總量的98.17%和99.03%。分離的成分以脂肪酸居多,其中為人體必需脂肪酸的亞油酸在巴豆和巴豆霜中的含量分別高達55.90%和64.28%。蘭梅等[16]從甲酯化和經(jīng)乙醚稀釋的巴豆種仁石油醚提取物中共鑒定出17個脂肪酸成分。劉敬等[17]利用氣相色譜技術對巴豆制霜前后的脂肪油進行分析,檢測出22個共有成分,在巴豆霜中含量最高的油酸、亞油酸、亞麻酸約占23個脂肪油總含量的80%。巴豆中33個有機酸類成分見表2。

    表2 巴豆中的有機酸

    2.3 生物堿類

    目前已從巴豆中分離出的生物堿為巴豆苷、異鳥嘌呤和木蘭花堿,結構圖見圖2。巴豆苷是一種天然存在的鳥嘌呤核苷類似物,最早于1932年從巴豆中首次分離得到[18]。李幫銳等[19]采用液相色譜與串聯(lián)質譜技術測定熬制湯料中巴豆所含的異鳥嘌呤,證實巴豆苷在酸性條件下加熱會生成異鳥嘌呤,并建立了有效的液相色譜分離方法,排除鳥嘌呤對實驗的干擾。李生梅[20]首次從巴豆非脂肪油部位的乙醇提取物中得到游離型的木蘭花堿,其含量約0.15%。金鋒等[21]通過對10批巴豆藥材進行HPLC分析,建立了巴豆生物堿的高效液相指紋圖譜,確定了13個共有峰,指認了巴豆苷和木蘭花堿2個主要生物堿,并且以3號峰(巴豆苷)為參照峰,計算各個特征峰的相對峰面積和相對保留時間。

    圖2 巴豆中已知生物堿類化合物結構

    2.4 蛋白質及氨基酸類

    唐根源等[22]采用高效凝膠過濾色譜法從巴豆種子中分離并鑒定了2種巴豆毒蛋白I和II,經(jīng)SDS電泳法測得其相對分子質量分別為40 000、15 000。Shahid等[23]采用活性跟蹤法首次從巴豆種子中分離并純化出一種新的廣譜抗菌活性蛋白,SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳顯示該單體蛋白的相對分子質量為50 000。陳彥琳等[24]采用SDS電泳測定不同炮制方法巴豆霜中的總蛋白含量,經(jīng)分析電泳圖譜發(fā)現(xiàn)總蛋白的相對分子質量在15 000~170 000,加熱后部分條帶明顯消失,推測溶血性巴豆毒蛋白的相對分子質量約為22 000。古炳明等[25]采用紫外分光光度法測定了10批不同產(chǎn)地的巴豆中可溶性蛋白的含量,其中巴豆種仁的可溶性蛋白含量最多。單雪蓮[26]研究了不同制霜法對巴豆蛋白毒性的影響,從巴豆總蛋白中分離純化出4個毒性蛋白,蛋白F2、蛋白F3-F1、蛋白F3-F2和蛋白F4-F3,其中前兩者的毒性最強。孫公軍等[27]在巴豆殘渣及殘渣提取蛋白質中共檢測到絲氨酸、纈氨酸、亮氨酸、羥脯氨酸、蘇氨酸、組氨酸等21個氨基酸。其中,巴豆殘渣中谷氨酸最多,鳥氨酸最少;提取蛋白質中門冬氨酸最多,牛磺酸最少,且未檢測到胱氨酸。

    2.5 其他

    此外,巴豆中還存在β-谷甾醇、豆甾醇、扶桑甾醇[28],以及K、Na、Zn、Mg、Cu、Fe、Al、Ca、Mn、Sr等10種常量和微量元素[29]。

    3 藥理作用

    3.1 瀉下

    巴豆油是巴豆發(fā)揮瀉下作用的主要成分。巴豆油口服后在腸道內(nèi)水解產(chǎn)生游離巴豆酸,刺激腸黏膜,增強腸道分泌和蠕動,導致腹瀉[30]。劑量遞增的巴豆提取物連續(xù)ig小鼠后,可誘導其胃腸組織中蛋白質的差異表達,增強胃腸運動[31]。與含油量為20%的巴豆霜相比,同等劑量(30 mg/kg)下,巴豆油ig小鼠后的胃腸推進作用更強,毒性更弱[32]。10%巴豆油(1.5 mL/kg)經(jīng)胃管注入狗胃內(nèi)后可誘發(fā)源于十二指腸的類消化間期綜合肌電(IDMEC)III相,該活動能引起小腸的推進性收縮,快速將小腸內(nèi)容物及未經(jīng)重吸收的液體向小腸尾端移行,并縮短IDMEC周期,導致腹瀉[33]。

    3.2 抗炎、鎮(zhèn)痛

    Wang等[8]從巴豆枝葉的乙醇提取物中分離得到一系列佛波酯類化合物,其中3號化合物12--苯甲酰基佛波醇-13-(2-甲基)丁酯[12-- benzoylphorbol-13-(2-methyl)butyrate]對炎癥反應的誘導酶COX-1和COX-2具有中度抑制作用,其IC50分別為0.14和8.5 μmol/L。Wu等[34]從巴豆的干燥葉中提取分離出一種吡嗪衍生物,2-(呋喃-2-基)-5-(2,3,4-三羥基-丁基)-1,4-噠嗪[2-(furan-2-yl)- 5-(2,3,4-trihydroxy-butyl)-1,4-diazine]。該化合物經(jīng)ip后可有效抑制醋酸導致的小鼠扭體反應,且鎮(zhèn)痛作用較其他化合物更強。黃文娟[35]測定了巴豆及巴豆炮制品的微量元素,結果表明二者含有較多的鐵、鋅、鈣、鎂、磷、鉀、鈉,其中鐵是肌紅蛋白與血紅蛋白的核心部分,能抗菌抗炎,鈣可以消炎、消腫,均與巴豆的抗炎作用相對應,認為鐵、鈣是巴豆抗炎的物質基礎。適量巴豆油皮下注射可降低感染流行性乙型腦炎小鼠的死亡率;在熱板法致痛和壓尾致痛實驗中,極低劑量的巴豆油經(jīng)口服、腹腔注射、皮下注射使用均可呈現(xiàn)一定的鎮(zhèn)痛作用[30]。

    3.3 抗病原微生物

    Kim等[36]考察了44個化合物對念珠菌的抗真菌活性。當木蘭花堿的最低抑菌濃度為50 μg/mL時對供試菌株的抑制活性最高,且該質量濃度下木蘭花堿對白念珠菌所需的α-葡萄糖苷酶活性的抑制率為(55.91±7.17)%。細胞毒性試驗表明,即使木蘭花堿的質量濃度為200 μg/mL,對HaCaT細胞也沒有任何毒性。木蘭花堿還可以減少白色念珠菌生物膜的形成,聯(lián)合應用咪康唑能夠殺滅白色念珠菌。該研究表明木蘭花堿可作為一種良好的新型抗真菌藥物的先導化合物。Lin等[37]研究證明以乙醇熱回流法得到的巴豆莖、葉、種子提取物對3種皮膚真菌的抑制作用較冷浸法更強。經(jīng)GC-MS分析發(fā)現(xiàn),巴豆莖和種子提取物中的主要成分為長鏈有機酸及其酯類衍生物,其中抗真菌活性最強的莖提取物中的主要成分為棕櫚酸、油酸及其酯類,但其活性成分為提取物中的棕櫚酸和油酸,而非它們的酯類。El-Mekkawy等[38]從巴豆種子甲醇提取物中分離出8個能夠抑制HIV-1引起的MT-4細胞病變效應的佛波醇二酯,其中,12--乙酰佛波醇-13-癸酸酯(12--acetylphorbol-13-decanoate)和12--癸酰佛波醇-13-(2-甲基丁酸酯)[12--decanoylphorbol-13-(2-methylbutyrate)]能夠有效抑制細胞病變,12--乙酰佛波醇-13-癸酸酯(12-acetylphorbol-13-decanoat)在質量濃度為10 ng/mL和100 ng/mL時均不顯示激活PKC活性;12--十四(烷)酰佛波醇-13-乙酸酯(12--tetradecanoylphorbol-13-acetate,TPA)不僅對HIV誘導的MT-4細胞病變抑制作用最強,而且是最有效的PKC激活劑。另外,采用特定藥物分離法得到巴豆油的不同組分均可抑制二重耐藥的結核分枝桿菌活性[39]。

    3.4 免疫調節(jié)、止瀉

    研究發(fā)現(xiàn)[40],巴豆種子乙醇提取物中的佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯(phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA)可以通過調控ILR信號通路發(fā)揮疫苗輔助作用。PMA在一定范圍內(nèi)能夠誘導PKC依賴的NF-𝜅B活化以及趨化因子白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)的產(chǎn)生,引起小鼠體內(nèi)抗原特異性IgA和IgG抗體應答,并增加脾臟淋巴細胞中免疫細胞生長刺激因子白細胞介素-12(interleukin-12,IL-12)的產(chǎn)生,這些結果證明PMA有成為一種有效的黏膜疫苗佐劑的潛力。王曉紅[41]研究了巴豆霜、大黃配伍治療潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)的作用機制和藥效物質基礎,發(fā)現(xiàn)巴豆霜配伍大黃可通過抑制腸黏膜的局部免疫紊亂和促進恢復外周炎性因子的網(wǎng)絡平衡來發(fā)揮治療作用。細胞增殖實驗[3-(4,5)-dimethyl thiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide,MTT]表明沒食子酸、大黃素分別與巴豆霜乙醇提取物配伍可明顯促進細胞增殖并抑制凋亡,并提示巴豆霜乙醇提取物有可能是該藥對配伍治療UC的藥效物質基礎之一。

    3.5 抗腫瘤

    王明艷等[42]通過倒置顯微鏡觀察和流式細胞儀檢測技術發(fā)現(xiàn)提取物巴豆生物堿能夠抑制人胃癌SGC-7901細胞的增殖,將低分化的腫瘤細胞誘導為成熟細胞,促進凋亡,從而減緩腫瘤惡化。武曉等[43]將自制純度為64%的巴豆生物堿浸膏制成注射液,以巴豆苷和木蘭花堿為對照品,從藥效學和藥動學兩方面考察巴豆生物堿對接種A549細胞荷瘤裸鼠的影響,結果證明巴豆生物堿具有較好的抗肺癌作用。此外,提取物巴豆生物堿對人骨肉瘤細胞MG63[44]、卵巢癌細胞HO-8910[45]、宮頸癌Hela細胞[46]、肝癌SMMC-7721細胞[47]均表現(xiàn)出抑制增殖和誘導凋亡作用。Song等[48]研究發(fā)現(xiàn)巴豆的乙醇提取物對TPA誘導的金屬蛋白酶-9表達和人乳腺癌細胞(MCF-7)侵襲的抑制作用依賴于蛋白激酶Cδ/p38/c-Jun氨基末端激酶/AP-1轉錄激活因子通路,并認為CFE可以通過抑制MMP9活性來抑制乳腺癌。Aboulthana等[49]將巴豆提取物與銀納米顆粒結合,評價其對對偶氮甲烷誘導的大鼠結腸癌的抑制作用,結果發(fā)現(xiàn)該納米提取物可以通過降低血液生化指標改善對偶氮甲烷誘導的結腸癌,使抑癌基因的表達水平恢復正常。Wang等[50]研究了巴豆中的天然產(chǎn)物佛波醇酯B10G5在人非小細胞肺癌中作為蛋白激酶激活劑的作用。結果表明,B10G5能夠抑制非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的增殖、集落形成及遷移能力,體外蛋白質激酶C測定表明B10G5可以有效激活蛋白激酶C活性,而B10G5也被認為是治療NSCLC的潛在物質。Tian等[51]的研究證明木蘭花堿與DOX聯(lián)合使用,可提高MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌細胞對DOX治療的敏感性,產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用,并且對正常細胞無毒性作用。此外,木蘭花堿可通過增強Caspase-3裂解和LC3-II表達,促進DOX誘導的細胞凋亡和自噬。二者聯(lián)合治療可阻斷P13K/AKT/mTOR信號通路,激活p38MAPK, 顯著抑制腫瘤的生長。

    3.6 毒性作用

    巴豆油對皮膚和黏膜具有極強的刺激性,外用過量容易導致急性皮炎。巴豆油還可以增加單純皰疹病毒(HSV-1、HSV-2)誘發(fā)宮頸癌和陰道癌的幾率[52]。巴豆油可誘發(fā)小鼠耳廓腫脹,其溶液涂抹家兔聲帶組織后產(chǎn)生明顯炎癥[53]。陳明晃等[54]從巴豆種子中提取出相對分子質量分別為4000、15 000的單鏈巴豆毒蛋白I和巴豆毒蛋白II,小鼠ip 72 h后的LD50分別為0.45和2.23 mg/只。小白鼠注射12 h后出現(xiàn)中毒癥狀,40 h后出現(xiàn)死亡,毒性效應與其他單、雙鏈核糖體失活蛋白相似。巴豆毒蛋白I和II可以抑制細胞內(nèi)的蛋白質合成,其抑制活性分別相當于天花粉蛋白的20%和60%。微核率是細胞遺傳損傷的指標之一,與染色體畸變有關。孫頌三等[55]間隔1 d1次給小鼠ig 1.5 g/kg巴豆霜,連續(xù)7次。結果與對照組相比,小鼠的骨髓微核檢出率顯著增加(<0.01)。Yumnamcha等[56]的研究發(fā)現(xiàn)不同濃度(125、150、175、200、225、250 μg/mL)巴豆種子水提物處理的斑馬魚胚胎均出現(xiàn)胚胎死亡,并且呈現(xiàn)不同程度的發(fā)育缺陷,如心包水腫、脊髓彎曲、孵化延遲等。此外,微核試驗和彗星試驗均表明巴豆種子水提物對斑馬魚外周血具有潛在遺傳毒性。王毅等[57]進行了不同含油量巴豆霜的急性毒性實驗,發(fā)現(xiàn)含油量為9.5%、19.6%、30.5%、39.7%的巴豆霜,其LD50分別為1535、1012、522、540 mg/kg,而巴豆渣的LD50大于6000 mg/kg。巴豆毒蛋白會導致局部細胞壞死;巴豆蛋白粗提物ig后會引起動物嚴重的胃腸道損傷,并通過誘導釋放促炎細胞因子和激活p38-MAPK信號通路來發(fā)揮促炎作用[58]。巴豆中的天然佛波酯具有抗營養(yǎng)和毒性作用,以促腫瘤活性聞名[59]。巴豆醛可以改變大鼠生殖系統(tǒng)的激素含量和抗氧化酶的表達,破壞氧化平衡,導致大鼠慢性生殖損傷和氧化損傷[60],亞慢性染毒后還可以造成嚴重的大鼠肺臟炎癥反應[61]。巴豆可殺滅田螺,以種仁效果最強,其乙醇提取物可以毒殺印鼠客蚤,其丙酮提取物對金魚有很大毒性[62]。巴豆的無水乙醇、丙酮、醋酸乙酯、石油醚等4種溶劑提取物對鋸谷盜、玉米象、長角扁谷盜、谷蠹4種儲糧害蟲均有一定的趨避、觸殺作用[63]。巴豆林下落葉能夠殺死釘螺,較傳統(tǒng)藥物的滅螺防病作用更具穩(wěn)定性與長效性[64]。

    3.7 其他作用

    據(jù)文獻報道,巴豆油可通過激活M3毒蕈堿性受體和L型Ca2+通道鈣的內(nèi)流介導胃腸道運動,發(fā)揮致痙和解痙作用[65]。巴豆種子乙醇提取物在電誘導驚厥中可以延遲小鼠和大鼠的驚厥發(fā)作時間,縮短后肢伸展持續(xù)時間,證明巴豆具有抗驚厥作用,并呈現(xiàn)劑量依賴性。而與丙戊酸鈉相比,巴豆的抗驚厥作用較弱,且在化學誘導驚厥中的死亡率更高[66]。巴豆水劑靜脈注射可增加家兔的膽汁和胰液分泌,也可以輕度抑制離體兔子宮[62]。巴豆甲醇提取物具有抗菌、抗氧化活性[67],還可以顯著抑制神經(jīng)毒性炎癥因子(NO、TNF-α)的產(chǎn)生,促進小膠質細胞產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子,提高神經(jīng)元的存活率,其抗神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護作用有可能用于不同神經(jīng)退行性疾病的治療[68]。木蘭花堿具有抗糖尿病、抗炎、免疫調節(jié)、降壓以及抗氧化等多種藥理作用[69]。植物甾醇具有抗癌、抗炎、調血脂、降血清膽固醇、預防心血管疾病、免疫調節(jié)等作用[70]。

    4 巴豆質量標志物(Q-Marker)的預測分析

    劉昌孝院士于2016年提出中藥質量標志物的新概念[71],致力于實現(xiàn)中藥材生產(chǎn)全過程的質量控制以及建立中藥材質量溯源體系。作為反映中藥安全性和有效性的標志性物質,中藥Q-Marker是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品(包括中藥飲片、煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等)中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質。這些化學物質有明確的化學結構,具備進行定性、定量分析的條件,而非它們經(jīng)生物體內(nèi)ADME過程所產(chǎn)生的物質。巴豆含有不同類型的化學成分,而環(huán)境和人力等客觀因素均會使巴豆的化學成分和含量發(fā)生差異性變化。根據(jù)《中國藥典》2020年版記載,巴豆為大戟科植物巴豆的干燥成熟果實,取巴豆仁制備巴豆霜,規(guī)定了巴豆苷含量均不得少于0.80%,巴豆中脂肪油含量不得少于22.0%,巴豆霜中脂肪油含量為18.0%~20.0%。巴豆中含有多種活性成分,而《中國藥典》中關于巴豆及其炮制品的質量評價指標僅有脂肪油和巴豆苷,難以體現(xiàn)巴豆的整體性價值。通過文獻資料的整理,對巴豆的Q-Marker進行預測分析,以求建立更加合理科學且具有專屬特性的巴豆藥材質量控制和評價方法。

    4.1 基于植物親緣學與化學成分特有性的巴豆Q-Marker預測分析

    中藥成分復雜多樣。一種中藥往往含有多種化學成分,不同中藥也可能含有相同的化學成分,炮制后的藥效功用也多有差異。特有性的成分既能夠代表和反映同一類藥材的共性,與其他類藥材相區(qū)別,又能反映同一類不同種藥材之間的差異性。親緣相近的中藥具有類似的成分,但成分的種類、含量及其相對配比不同可能導致藥效、藥性等方面的差異[72]。因此,在基礎研究相對薄弱的當下,化學質量評價仍是重要、可行的方法。對指標成分、指示性成分、類成分以及全息成分進行含量測定,并建立專屬性、特異性的測定方法,明確中藥化學物質組,進一步聚焦并確定質量控制指標,對中藥質量進行“精準認識”,從而實現(xiàn)中藥質量的有效控制[73]。

    大戟科植物在全球約300屬,5000種,主產(chǎn)于亞熱帶和熱帶地區(qū)。我國有70余屬,約460種,其中巴豆屬植物全世界約800種,我國有21種[74],且多數(shù)品種可以入藥,如雞骨香、毛果巴豆、光葉巴豆、毛葉巴豆、石山巴豆等。巴豆又分為原變種和變種,變種小巴豆不供藥用,原變種即中藥巴豆可供藥用[75]?;瘜W型的產(chǎn)生屬于植物種類變異的一種,是環(huán)境和遺傳共同作用的結果,也是同一科、屬植物中各物種共性與個性的獨特表現(xiàn)形式。

    研究表明,多數(shù)大戟科植物含有二萜類化合物[76],其活性成分主要集中于玫瑰烷型、松香烷型和巴豆烷型二萜[77],且巴豆、大戟和甘遂均含有結構相似的二萜及其內(nèi)酯類活性成分[78]。巴豆屬植物中的主要活性成分為二萜類化合物[79],其中少數(shù)為無環(huán)或者大環(huán),絕大多數(shù)為多環(huán)類型,如新克羅烷型、貝殼杉烷型、半日花烷型、trachylobane型、巴豆烷型以及少量的哈利烷型、右松脂烷型,而巴豆中的二萜類化合物主要為巴豆烷型,其中佛波醇酯類成分主要來源于巴豆,其他種少見[80],故可將該類成分作為巴豆的特異性成分。目前已知由佛波醇合成的prostratin是抗艾滋病毒的特效化合物[81],其轉化途徑如圖3所示?!吨袊幍洹?020年版已分別將續(xù)隨子烷型二萜千金子甾醇[82]和三萜類化合物大戟二烯醇[83]作為千金子、甘遂和京大戟的質量控制指標,含量測定項下收錄其測定方法,并且規(guī)定其含量限度要求。因此,可以將巴豆中毒效兼具的佛波醇二萜類成分作為其Q-Marker的篩選對象。

    4.2 基于化學成分與有效性相關分析的巴豆Q-Marker預測分析

    Q-Marker是控制和評價中藥有效性的重要指標,與有效性密切相關。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)巴豆含有脂肪油、有機酸、萜類、生物堿、蛋白質、氨基酸、植物甾醇等多種成分,根據(jù)中藥質量標志物的理念,從以下2方面進行化學成分與有效性的相關分析,以求進一步確定其質量標志物。

    4.2.1 成分與傳統(tǒng)藥性的相關性 中藥藥性理論是歷代醫(yī)家在中醫(yī)基本理論指導下,緊密結合醫(yī)療實踐,根據(jù)藥物的性質及其表現(xiàn)的治療作用總結歸納而得的臨床辨證用藥規(guī)律,其中性味歸經(jīng)是中藥藥性理論的重要組成部分,因此可作為確定質量標志物依據(jù)之一。巴豆性熱,味辛,有大毒,歸胃、大腸經(jīng)。通過檢索614種中藥的化學成分和寒、熱、平藥性的文獻資料發(fā)現(xiàn),熱性中藥中揮發(fā)油和萜類化合物出現(xiàn)頻率最高,可初步確定揮發(fā)油和萜類對熱性中藥的影響最大[84]?!靶廖丁蹦苄?、能散、能潤,辛味中藥往往具有濃烈的氣味,一些芳香藥物的氣味也稱為“辛香之氣”,可見“辛味”的物質基礎應兼具味覺特征、嗅覺特征以及功能屬性[85]。中藥成分復雜多樣,對于辛味藥的成分研究不能僅停留在單一組分。目前普遍認為辛味中藥的主要成分為揮發(fā)油類、萜類、生物堿類和苷類[86],而刺激性辛辣味的揮發(fā)油和苷類是決定中藥辛味感的物質基礎之一[87]。巴豆大毒,藥力峻猛,研究發(fā)現(xiàn)巴豆油及其含有的一些佛波醇酯類成分具有較大毒性和促腫瘤活性,極低劑量的使用也會使動物產(chǎn)生毒理學反應。中藥有效成分在機體內(nèi)的選擇性作用是中藥歸經(jīng)的物質基礎之一,瀉下作用藥材大多含有油脂、糖及黃酮類化合物,而其含有的脂肪酸類、生物堿和揮發(fā)油等成分,主歸胃經(jīng)和大腸經(jīng)[88]。因而可以將脂肪油、二萜、苷類、生物堿及揮發(fā)性成分作為巴豆Q-Marker的選擇參考。

    圖3 佛波醇酯、佛波醇以及prostratin的轉化途徑

    4.2.2 成分與功效的相關性 傳統(tǒng)功效作為中藥有效性的簡要概括,是臨床遣方用藥的重要依據(jù)。巴豆為峻瀉藥,《神農(nóng)本草經(jīng)》[89]最早記載其“主傷寒;溫瘧寒熱;破癥瘕;結聚堅積;留飲痰癖;大腹水脹;蕩練五臟六腑,開通閉塞,利水谷道;去惡肉;除鬼毒、蠱疰物邪,殺蟲魚”?,F(xiàn)行《中國藥典》收錄有巴豆和巴豆霜,并記載巴豆外用蝕瘡,巴豆霜逐水退腫、峻下冷積、豁痰利咽、用于惡瘡、疥癬、疣痣、寒積便秘、二便不通、乳食停滯、腹水臌脹、喉風喉痹等。現(xiàn)代藥理研究表明,巴豆二萜類成分具有抗腫瘤、抗病原微生物以及免疫調節(jié)作用;巴豆油具有抗炎、致瀉作用;有機酸具有抗炎、抗真菌活性,這幾種成分符合巴豆(霜)蝕瘡、瀉下、退腫的傳統(tǒng)功效。此外,巴豆凝集素對牛、羊的紅細胞有凝集作用[90],巴豆蛋白具有抗菌活性。巴豆油作為化學剝脫換膚術中的有效成分,與苯酚合理配比后可用于面部和頸前部的光老化,治療不同程度的日曬損傷[91]。木蘭花堿具有良好的抗心律失常作用,高濃度給藥能夠有效抑制HERG蛋白表達[92]。木蘭花堿還有抗抑郁作用,可以顯著改善抑郁模型小鼠的行為,提高組蛋白去甲基化酶1的表達,并通過LSD1靶點發(fā)揮治療作用[93]。巴豆苷可以有效延遲烏頭堿所致家兔心律失常的發(fā)作時間,抑制細胞性心律失常[94],并且對急性髓系白血病MV4-11細胞表現(xiàn)出顯著抑制作用[95]。巴豆烷型二萜酯具有抗結核活性,巴豆醇A和B對K562細胞系具有極強的細胞毒性[96]。綜合考慮,以上成分是巴豆發(fā)揮藥用功效最可能的藥效物質基礎,應將其作為Q-Marker的主要選擇對象。

    4.3 基于化學成分可測性的巴豆Q-Marker預測分析

    化學成分的可測性是確定Q-Marker的重要依據(jù)之一??蓽y性是建立中藥材質量評價方法和質量標準的必要條件,既要滿足“有效”“傳遞與溯源”,還應具有一定的含量、體內(nèi)暴露量、定量測定方法以及符合專屬性要求的含量測定方法[97]?,F(xiàn)行《中國藥典》僅規(guī)定了巴豆脂肪油和巴豆苷的測定方法及其含量限度要求。李生梅等[98]建立了反相高效液相色潽法測定巴豆中木蘭花堿含量的方法。天然佛波醇主要以佛波醇酯的形式存在,極性較小,易溶于乙醚等有機溶劑,已有文獻報道佛波醇酯類物質的提取分離研究,關于其含量測定及控制具有可行性。肖祖平[99]通過小鼠急性毒性實驗篩選出巴豆毒性部位—巴豆油的甲醇提取部位,以該部位經(jīng)植化分離后得到的6個佛波醇酯類物質為對照品,利用高效液相色譜技術進行含量測定和方法學考察,建立了巴豆油毒性部位指紋圖譜。胡靜等[100]建立了巴豆苷和木蘭花堿的高效液相色譜法含量測定方法。單雪蓮等[101]分別采用SDS-PAGE和GC-MS分析巴豆炮制前后總蛋白和脂肪油成分的變化,結果顯示巴豆、冷壓巴豆霜和稀釋巴豆霜三者的總蛋白條帶相對分子質量分布基本一致,熱壓巴豆霜總蛋白條帶明顯減少,稀釋可顯著降低總蛋白含量;3種巴豆霜脂肪油的成分組成一致,各組分的相對含量基本不變。綜上,巴豆生物堿、蛋白質和佛波醇酯類成分均可通過現(xiàn)代分析技術進行含量測定與鑒別,并且與巴豆有效性密切相關,可能是其重要的藥效物質基礎,應將其作為巴豆Q-Marker的篩選對象。宜進一步聚焦巴豆生物堿、蛋白質和佛波酯類成分化學物質組的深入研究,探求其不同部位、不同產(chǎn)地以及不同提取方式的化學成分差異,建立專屬性的測定方法,提高質量評價和質量控制的科學性。

    5 結語

    巴豆是我國的傳統(tǒng)中藥,藥用歷史悠久,所含化學成分復雜多樣,藥理活性廣泛,隨著現(xiàn)代研究的深入,巴豆許多新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn),如抗癌、抗病毒、抗白血病等。同時,巴豆毒性劇烈,使用不當會危及生命。物質基礎決定中藥的性能和功效。巴豆中的脂肪油和佛波酯類成分毒效兼具,巴豆毒蛋白具有溶血效應,巴豆生物堿成分尚未完全明確,已知的巴豆苷和木蘭花堿具有抗癌、抗抑郁等多種藥理活性。但是對于毒效兼具成分不能只是一味地降低含量?,F(xiàn)行標準所收錄的兩種制霜法在加熱或稀釋的處理過程中均減少了巴豆脂肪油的含量,同時也降低了生物堿等受熱不穩(wěn)定的有效成分含量,僅將脂肪油和巴豆苷作為巴豆的檢測指標,對其含量加以控制,也難以體現(xiàn)并確保巴豆飲片及炮制品的整體質量。中藥化學成分多樣,結構復雜,明確巴豆化學成分,建立全面、系統(tǒng)的質量評價方法,有利于科學準確地評價巴豆質量,保證巴豆臨床療效,并指導其資源的合理利用。本文綜述巴豆化學成分和藥理作用的研究進展,以中藥Q-Marker理論為指導,從化學成分的特異性與中藥有效性、成分可測性等方面進行巴豆Q-Marker的預測分析,為巴豆Q-Marker的選擇和確定提供了思路,以便于建立健全巴豆的藥材質量評價標準,指導臨床合理用藥。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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    Chemical components and pharmacological action forand predictive analysis on quality marker

    HU Jing, QIN Bei-bei, MA Lin, LI Xian-kuan, WANG Jia-li

    Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China

    As a kind of traditional Chinese medicinal material, Badou ()also has very strong toxicity. Misuse ofcan cause great harm easily.contains complex and varied chemical compositions, including volatile oil, diterpenoids, organic acids, proteins, alkaloids, sterols and trace elements. In recent years, with the further study by domestic and foreign scholars,has shown special efficacy in antibacterial, anticancer and other aspects, and its new chemical components and pharmacological activities have been continuously found. Based on the summary of its resources, chemical composition and pharmacological effects, combined with the concept of Q-Marker, this study has processed predictive analysis on Q-Marker from the correlation of the chemical compositions with the specificity, measurability and toxicity of Chinese materia medica. It is suggested that the further research of the chemical group of diterpenoids and proteins should be focused, which could provide basis for clarifying the quality marker and establishing scientific quality system of

    diterpenoids; alkaloids; organic acids; proteins; Q-Marker

    R286

    A

    0253 - 2670(2021)21 - 6743 - 12

    10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.033

    2021-02-03

    國家自然科學基金面上項目(81873083)

    胡 靜,博士,副教授,主要從事中藥炮制及中藥質量控制研究。E-mail: hjtju@163.com

    [責任編輯 時圣明]

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