顱內(nèi)動脈瘤的現(xiàn)代研究進展與中醫(yī)藥潛在治療策略

吳愷懌，張 琳，黃娜娜，林佳坤，孫 蓉, 4

顱內(nèi)動脈瘤的現(xiàn)代研究進展與中醫(yī)藥潛在治療策略

吳愷懌1, 2, 3，張 琳3，黃娜娜2，林佳坤1，孫 蓉2, 4*

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355 2. 山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟南 250033 3. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 4. 山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院，山東 濟南 250012

顱內(nèi)動脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是顱內(nèi)動脈血管因先天異?；蚝筇鞊p傷等因素導(dǎo)致局部的血管壁擴張，在血流動力學(xué)負荷和其他因素作用下，IA逐漸發(fā)展乃至破裂引發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血，引起嚴(yán)重的精神癥狀甚至危及生命。其發(fā)病機制復(fù)雜，可能與細胞損傷的繼發(fā)反應(yīng)關(guān)系密切，同時該過程還受炎癥反應(yīng)影響而加重。提出通過抑制炎癥反應(yīng)阻斷動脈瘤發(fā)生發(fā)展過程的中下游環(huán)節(jié)，從而阻止或延緩IA的發(fā)生發(fā)展，降低破裂風(fēng)險的潛在干預(yù)策略；自噬與凋亡二者對血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)換有協(xié)同作用，此過程可能為治療IA的潛在機制。將中藥對心腦血管病調(diào)控平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)化和自噬、調(diào)控炎癥通路的機制進行梳理和挖掘，對中藥作為延緩IA發(fā)生和發(fā)展的治療策略進行展望。

顱內(nèi)動脈瘤；炎癥；自噬；凋亡；中藥治療策略

顱內(nèi)動脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是指顱內(nèi)動脈血管由于先天異?；蚝筇鞊p傷等因素導(dǎo)致局部的血管壁損害，在血流動力學(xué)負荷和其他因素作用下，逐漸擴張形成的異常膨出。多發(fā)于顱底動脈分叉處尤是Willis動脈環(huán)及其主要分支等血管壁所受血流沖擊較大的部位，具有自發(fā)性破裂出血的傾向[1]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，提早發(fā)現(xiàn)的動脈瘤可以采用血管介入、手術(shù)夾閉或者藥物干預(yù)等方式進行防治，減少由動脈瘤破裂引起的致死、致殘等問題。但血管介入和手術(shù)夾閉的治療方法均存在出血以及并發(fā)癥的風(fēng)險，對于治療風(fēng)險和動脈瘤破裂后果還需謹(jǐn)慎權(quán)衡。目前，祖國醫(yī)學(xué)對IA并未給予確切的認識，但考慮其病位和發(fā)病癥狀，常將其歸于“中風(fēng)”“頭痛”范疇。目前中醫(yī)對IA的辯證分型標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，主要圍繞IA破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），研究中醫(yī)藥對其臨床干預(yù)的多途徑、整合優(yōu)勢的療效，發(fā)現(xiàn)可有效干預(yù)IA的發(fā)生發(fā)展。本文總結(jié)了炎癥反應(yīng)、平滑肌細胞表型變化、自噬與凋亡等與動脈瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的機制和關(guān)鍵指標(biāo)，為探索IA的中醫(yī)藥防治策略提供新思路。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對IA的發(fā)病機制與治療策略研究進展

1.1 IA形成的影響因素

IA破裂是引起蛛網(wǎng)膜下腔出血的最常見病因，患者輕則表現(xiàn)為突發(fā)頭痛、嘔吐、意識障礙，癲癇樣發(fā)作及腦膜刺激征；重則產(chǎn)生壓迫癥狀、導(dǎo)致偏癱、動眼神經(jīng)麻痹及梗阻性腦積水?；颊叱尸F(xiàn)輕重不一的神經(jīng)功能障礙、失語、深淺感覺減退、失明、精神癥狀等，甚至危及生命。目前雖然IA的病因病機尚不完全清晰，但與先天遺傳和后天因素密切相關(guān)[2]?；蛲蛔儗?dǎo)致的蛋白異常表達會直接或間接影響動脈壁結(jié)構(gòu)、功能血管內(nèi)皮細胞穩(wěn)定性降低, 既使血流作用力不變，也易形成IA；且血流動力學(xué)增加、動脈粥樣硬化（atherogenesis，AS）等也是影響IA形成的重要因素[3-4]，尤其是壁面切應(yīng)力的變化可直接促發(fā)局部內(nèi)皮細胞功能改變和血管重塑；AS的關(guān)鍵病因是脂代謝異常，可致神經(jīng)退行性變，影響IA的生成。此外，高血壓、性別、年齡、甚至吸煙等不良生活習(xí)慣也誘發(fā)和加重AS，促進動脈內(nèi)膜變性，形成IA。

1.2 顱內(nèi)動脈瘤的治療干預(yù)策略研究進展

顱內(nèi)動脈瘤臨床主要以血管介入治療[5]和開顱夾閉治療[6]為主。臨床手術(shù)夾閉治療較血管介入治療可以降低動脈瘤破裂復(fù)發(fā)，但患者術(shù)后認知功能恢復(fù)和圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較不如血管介入治療，且位置較深的動脈瘤破裂不適于用手術(shù)夾閉治療。兩者均存在出血等并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，亟待尋找一種從發(fā)病機制入手的藥物對IA的發(fā)生、發(fā)展和破裂進行有效干預(yù)。

目前臨床主要應(yīng)用非選擇性環(huán)氧合酶和選擇性環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制劑這兩大類非甾體抗炎藥減輕IA進展[7]和破裂過程中的炎癥反應(yīng)，從而用于IA治療。Gruszka等[8]開展臨床初步研究表明阿司匹林以其抑制炎癥反應(yīng)，用于降低顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險的潛在治療藥物，仍需進一步擴大研究對象進行前瞻性隨機設(shè)計，以評估阿司匹林在預(yù)防小型、無癥狀、未破裂的顱內(nèi)動脈瘤中的作用。他汀類藥物[9-10]因降低人血膽固醇含量、增強血管壁防御能力，降低內(nèi)皮性反應(yīng)，抑制顱內(nèi)動脈瘤患者病情進展、降低破裂風(fēng)險。近來腸道菌群[11]也在顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生發(fā)揮了一定作用，補充?；撬峄蚓贺S度有助于形成治療IA的新策略，尤其是不宜手術(shù)或手術(shù)出現(xiàn)并發(fā)癥的非破裂IA患者。

2 血管平滑肌細胞功能與IA的關(guān)系

血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）功能的變化，包括其表型轉(zhuǎn)化、自噬以及凋亡等，在IA的發(fā)病機制中起到重要作用?？偨Y(jié)見圖1。

2.1 血管平滑肌細胞的表型變化與IA的關(guān)系

VSMCs表型轉(zhuǎn)化最早是由Chamley- Campbell[12]等觀察到VSMCs在體外呈現(xiàn)的2種形態(tài)變化，VSMCs可從收縮型（分化型）平滑肌細胞變?yōu)楹铣尚停ㄈシ只停?。收縮型VSMCs以收縮型基因表達水平高以及增殖、遷移、細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）合成低為特點[13-14]。近年來研究發(fā)現(xiàn)VSMCs表型變化是VSMCs在受到環(huán)境影響（即處于機體發(fā)育的不同階段或血管疾病的不同病理狀態(tài)）而出現(xiàn)的形態(tài)、功能和結(jié)構(gòu)的變化。機體血管中的VSMCs通過收縮控制血管的管徑和張力，其呈現(xiàn)收縮表型作用的蛋白如平滑肌α肌動蛋白（smooth muscle alpha actin，SMα-actin）、平滑肌22α等。當(dāng)血管出現(xiàn)損傷或血管局部環(huán)境發(fā)生變化時，VSMCs會呈現(xiàn)極大的功能可塑性，從“收縮/分化型”向“合成/去分化型”轉(zhuǎn)變，隨著其表型轉(zhuǎn)化，血管收縮相關(guān)的蛋白表達降低，而與VSMCs的增殖、遷移等相關(guān)的標(biāo)志蛋白表達提升。研究發(fā)現(xiàn)，VSMCs表型轉(zhuǎn)換是IA、AS等血管病發(fā)生和發(fā)展的重要步驟，諸多因素如炎性因子、轉(zhuǎn)錄因子、脂質(zhì)、血管活性因子、血流剪切力及活性氧等對VSMCs的功能和表型均具有調(diào)節(jié)作用[15-16]。

圖1 VSMC炎癥、自噬、表型變化及凋亡與IA病理進程的關(guān)系

VSMCs的表型變化主要由環(huán)境因素和遺傳程序調(diào)控，現(xiàn)有對血小板衍生生長因子（platelet-derivedgrowth factor，PDGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）研究得較為深入。研究顯示，PDGF促進VSMCs去分化型的表達，會提升細胞增殖和遷移的速率。PDGF家族共有5種同源二聚體，研究表明[17]，血小板衍生生長因子-BB（PDGF-BB）可誘導(dǎo)Krüppel樣因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）的表達和磷酸化，促進KLF4與NF-κB的相互作用，抑制KLF4與信號傳導(dǎo)蛋白3、人組蛋白脫乙酰化酶2的結(jié)合，從而實現(xiàn)VSMCs去分化。另有結(jié)果顯示，PDGF信號還可通過促進miR-221的表達[18]，抑制miR-143/145的表達，調(diào)節(jié)VSMCs去分化[19]。TGF-β超家族是一類分泌型多肽信號分子，與PDGF信號的作用恰好相反，可抑制KLF4的表達，促進KLF4的降解，促進miR-143/145的表達等，維持VSMCs分化表型。Shi等[20]的研究表明，Nrf-2的激活抑制了體內(nèi)IA的發(fā)展，Nrf-2的激動可抑制VSMCs從收縮型向合成型的表型改變，同時減輕H2O2誘導(dǎo)的VSMCs增殖、遷移和凋亡，最終實現(xiàn)對IA形成、發(fā)展的抑制作用。

總結(jié)目前報道，PDGF、TGF-β與Nrf-2在基因、分子層面共同調(diào)控VSMCs表型的轉(zhuǎn)化。相關(guān)機制可隨著研究的不斷深入，可作為臨床治療的潛在指導(dǎo)。

2.2 血管平滑肌細胞的自噬與IA的關(guān)系

VSMCs受血流剪切力影響，呈現(xiàn)收縮或舒張改變血管內(nèi)徑，同時動脈壁VSMCs以及細胞間基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的變化引起動脈的慢性改變[21]。自噬通過調(diào)節(jié)細胞功能參與血管功能的調(diào)控，與IA的發(fā)生、發(fā)展和破裂的過程相關(guān)[22]。在IA的初始階段，VSMCs自噬激活可顯著增強VSMCs的增殖及遷移能力，并且促使VSMCs由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，成為IA形成的始動因素；隨著IA的發(fā)展，自噬與細胞凋亡之間的關(guān)系由拮抗作用轉(zhuǎn)變?yōu)閰f(xié)同作用或促進作用，大量凋亡的VSMC導(dǎo)致IA的破裂。抑制自噬可抑制VSMCs的表型轉(zhuǎn)化，進而阻止IA的形成及進展[22]。

有報道顯示AMPK/mTOR/ULK1信號通路與剪切力介導(dǎo)的自噬作用有關(guān)[23]，Sun等[24]研究發(fā)現(xiàn)剪切力變化激活A(yù)MPK/mTOR/ULK1通路的自噬而促進VSMCs表型調(diào)控，可成為延緩IA發(fā)生、發(fā)展的機制；另有研究顯示，活化的AMPK/mTOR信號與SPARC介導(dǎo)自噬有關(guān)[25]，提示SPARC通過AMPK/mTOR信號通路介導(dǎo)自噬激活，調(diào)節(jié)VSMCs表型變化，干預(yù)IA的發(fā)生和發(fā)展。另有臨床研究證實，正常人血管組織、未破裂和破裂的IA組織中，自噬相關(guān)基因自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3、Beclin-1、自噬相關(guān)蛋白-5 (Atg5) 和Atg14的mRNA表達水平依次升高?；蚯贸@著促進VSMCs的增殖和遷移，通過直接激活A(yù)TG14介導(dǎo)的自噬，下調(diào)誘導(dǎo)的VSMCs表型調(diào)節(jié)，這些均是自噬參與IA的形成、發(fā)展和破裂過程的證據(jù)。

2.3 血管平滑肌細胞的凋亡與顱內(nèi)動脈瘤的關(guān)系

VSMCs的過度凋亡可能是IA形成和破裂的重要機制[26]。馮政哲等[27]發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)異常作為VSMCs凋亡使動因素，與B淋巴細胞瘤-2（B cell lymphoma 2 family protein，Bcl-2）介導(dǎo)的線粒體途徑激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-9（cysteine protease，Caspase-9）有關(guān)，均參與了IA的早期形成。

Nakajima等[28]通過研究IA患者組織，發(fā)現(xiàn)VSMCs在表型變化過程中，其收縮型、合成型細胞均會出現(xiàn)凋亡，其組織中半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3（Caspase-3）mRNA表達量顯著升高，故認為IA后期VSMCs由增殖轉(zhuǎn)向凋亡，成為IA瘤壁變薄、破裂的關(guān)鍵因素。劉東陽等[29]也在IA破裂患者血清中確認了Caspase-3呈高表達，這均提示細胞凋亡、壞死會在IA后期導(dǎo)致瘤壁脆弱并自發(fā)破裂。VSMCs的凋亡與IA發(fā)生、發(fā)展、破裂密切相關(guān)。

采用siRNA沉默基因可通過PI3K/Akt信號通路抑制VSMCs凋亡，同時PI3K/Akt通路會促進VSMCs增殖和血管重構(gòu)。Zhao等[30]研究發(fā)現(xiàn)miR-29a下調(diào)會減少人腦VSMCs的凋亡，同時在IA模型證實miR-29a的高表達可能通過線粒體途徑促進細胞凋亡。因此，miR-29a可能通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑參與IA進展，可作為IA治療的潛在靶標(biāo)。Wang等[31]的研究中，探討了IA中膜聯(lián)蛋白A3（annexin A3，ANXA3）的沉默與c-Jun N端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信號傳導(dǎo)途徑在IA中的相互作用，隨著VSMCs中ANXA3的沉默或JNK信號通路的抑制，VSMCs降低了Bax、MMP-9等凋亡標(biāo)志物的表達，同時提升了SMα-actin、β-微管蛋白和Bcl-2的表達，這表明ANXA3聯(lián)合JNK信號通路的磷酸化調(diào)控IA中的VSMC功能和表型變化，從而減輕IA的發(fā)展。

綜上所述，自噬對VSMCs表型轉(zhuǎn)化及凋亡存在復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，并且與凋亡調(diào)節(jié)通路有著多層次，多元化關(guān)系。自噬與凋亡協(xié)同作用，使血管內(nèi)皮細胞從增殖像過度凋亡過程進行轉(zhuǎn)變，從而促進IA發(fā)生發(fā)展。隨著VSMCs自噬調(diào)控其表型轉(zhuǎn)化及凋亡分子機制的深入研究，有望在IA的不同發(fā)展階段，通過精確調(diào)控VSMC自噬與凋亡來尋找治療和預(yù)防IA的有效靶點。

3 基于炎癥反應(yīng)調(diào)控的顱內(nèi)動脈瘤病理進程研究

研究顯示，臨床動脈瘤標(biāo)本中白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的表達均出現(xiàn)了改變，提示炎癥反應(yīng)與IA病程關(guān)系密切。

IL-6來源于活化T細胞和成纖維細胞的淋巴因子，與IA發(fā)生發(fā)展有關(guān)。孫軍等[32]比較了正常人與顱內(nèi)動脈瘤患者對比治療前后和對照組血清中IL-6水平，發(fā)現(xiàn)IA治療前IL-6水平顯著高于治療后和對照組，治療后與對照組的IL-6水平無顯著性差異。趙曙虹等[33]經(jīng)免疫組化染色，檢測動脈瘤的瘤壁組織和正常血管壁中IL-6的著色部位，發(fā)現(xiàn)正常血管壁各層均無明顯IL-6的陽性表達，而動脈瘤壁組織的內(nèi)膜、中膜、外膜均有IL-6的陽性表達，由此，說明IL-6升高與IA的生成和破裂有關(guān)。張國忠等[34]研究了漢族人基因多態(tài)性與IA的關(guān)系，認為有一定的相關(guān)性，尤其是C等位基因頻率增高與IA的發(fā)病有關(guān)。其機制如下：（1）IL-6可通過增加內(nèi)皮細胞炎癥加重顱內(nèi)動脈粥樣硬化從而增加了IA發(fā)生率。（2）等位基因頻率增加導(dǎo)致血清中IL-6表達增加，從而加重了患者血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管壁脆性增加，膠原蛋白減少，IA發(fā)生率增加。Kao等[35]證明IL-6水平高低是一種獨立的預(yù)后生物標(biāo)志物，可用于鑒別IA破裂后神經(jīng)功能不良的高?；颊?。Ni等[36]證明IL-6和巨噬細胞集落刺激因子可作為IA發(fā)病前和蛛網(wǎng)膜下腔出血治療后3 d內(nèi)血管有無痙攣的可靠早期標(biāo)志物。Hosaka等[37]在動物上證明IL-6不能獨立于單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）之外促進動脈瘤愈合，在MCP-1介導(dǎo)的動脈瘤愈合中，骨橋蛋白的表達依賴于IL-6；抑制IL-6受體可顯著抑制MCP-1介導(dǎo)的動脈瘤愈合過程中骨橋蛋白的表達。IL-6和骨橋蛋白是MCP-1介導(dǎo)的動脈瘤內(nèi)愈合的關(guān)鍵下游介質(zhì)。

IL-1β作為促炎細胞因子，在血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）和細胞外基質(zhì)中產(chǎn)生許多有害效應(yīng)。IL-1β[38]可直接誘導(dǎo)VSMCs凋亡，從而促進動脈瘤壁變薄。上調(diào)IL-1β和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路表達，動脈瘤壁膠原生物合成將明顯抑制。膠原生物合成減少有助于延緩IA進展，乃至阻止IA破裂。Moriwaki等[39]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-1β[40]是誘導(dǎo)人血管平滑肌細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子- 1表達的強效誘導(dǎo)劑，可通過募集和滯留單核細胞和中性粒細胞等炎癥細胞在AS發(fā)病機制，來發(fā)揮干預(yù)IA形成和發(fā)展的作用。

TNF-α作為一種重要的促炎細胞因子與IA病變過程相關(guān)。張秋建等[41]探討了觸珠蛋白Hp2-2與TNF-α在IA破裂伴隨SAH的臨床意義，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組血漿中HP2-2及TNF-α水平顯著高于預(yù)后良好組，證實血漿Hp2-2和TNF-α水平對評估動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者病情及預(yù)后情況有重要價值。Jayaraman等[42]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白表達增加可促進血管和免疫細胞的炎癥和凋亡，進而削弱血管壁彈性、對腦內(nèi)動脈產(chǎn)生損害。Ali等[43]發(fā)現(xiàn)，TNF-α在動脈瘤形成和破裂過程中加速對VSMCs的病理損傷，促使這些細胞從收縮型向合成型和促炎型轉(zhuǎn)變，對IA形成有重要影響。范鳳飛等[44]觀察了烏司他丁對顱內(nèi)動脈瘤栓塞手術(shù)患者促炎細胞因子水平，發(fā)現(xiàn)烏司他丁能抑制患者血清中促炎性細胞因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腦缺血再灌注損傷，對顱內(nèi)動脈瘤栓塞手術(shù)患者具有一定的腦保護作用；另有部分學(xué)者對TNF-α相關(guān)基因多態(tài)性與IA相關(guān)性進行研究，潘英等[45]采用聚合酶鏈-限制性片段長度多態(tài)性方法對廣東漢族118例IA患者基因多態(tài)性進行檢測，顯示患者中T/T和T/C基因型頻率與正常組相比有統(tǒng)計學(xué)意義；認為基因多態(tài)性與中國廣東漢族人群IA發(fā)生有一定相關(guān)性。Hu等[46]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α-3959 T＞C與IA風(fēng)險增加顯著相關(guān)，1個新的TNF-α位點與中國人IA發(fā)生密切相關(guān)。

MCP-1[47]作為機體內(nèi)一種重要炎細胞因子，對單核巨噬細胞有較強趨化作用，趨化單核巨噬細胞浸潤受損的腦實質(zhì)，因此，腦髓液或血清中含量高低能間接反映腦組織損傷情況。MCP-1[48-50]在囊性動脈瘤壁以及動脈瘤壁內(nèi)局灶性表達增高表明本病發(fā)展是單核細胞不斷聚集的慢性炎癥過程，MCP-1與動脈瘤發(fā)展有一定相關(guān)性，有效阻斷該過程就可能防止IA發(fā)生。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）作為細胞外基質(zhì)降解和重構(gòu)的主要介質(zhì)，也可以是IA發(fā)生、發(fā)展和破裂的標(biāo)志。MMP-9、MMP-2[51-52]在罹患IA、破裂IA患者血和瘤壁組織中表達較高，特別是MMP-9[53-54]蛋白在IA患者血清中呈較高水平，其過度表達致腦動脈壁膠原纖維及內(nèi)彈力層破壞是IA形成主要原因之一；血漿MMP-2、MMP-9有望成為腦動脈瘤早期診斷標(biāo)志物。

巨噬細胞在顱內(nèi)動脈瘤壁中扮演關(guān)鍵炎癥角色，肥大細胞、中性粒細胞通過分泌MMP和彈性蛋白酶參與IA發(fā)生和發(fā)展[55]。古龍等[56]采用基因芯片技術(shù)對IA中mRNA表達進行富集分析，發(fā)現(xiàn)IA基因表達上調(diào)或下調(diào)主要涉及細胞因子調(diào)節(jié)、白細胞激活及分化、炎癥免疫應(yīng)答等過程。Ishibashi等[57]研究發(fā)現(xiàn)IA形成過程中，瘤壁肥大細胞數(shù)顯著增加，其脫顆粒和釋放細胞因子可促進IA發(fā)生；抑制脫顆粒過程，就減輕炎癥導(dǎo)致的內(nèi)側(cè)變薄，來發(fā)揮治療IA的療效。巨噬細胞[58]M1和M2極化表型產(chǎn)生不同的細胞因子調(diào)控炎癥，調(diào)控細胞外基質(zhì)重構(gòu)進而調(diào)控IA發(fā)生和發(fā)展。文獻報道[59-62]外周血中性粒細胞與淋巴細胞的比值與炎癥程度、IA破裂程度有關(guān)，聯(lián)合Hunt-Hess分級或PHASES評分對IA及其預(yù)后進行綜合性評估。

在炎癥通路方面，唐海雙[63]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可誘導(dǎo)人腦VSMCs發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，與其激活Wnt1/β-catenin信號通路相關(guān)，增加炎癥因子表達。因此，通過干預(yù)Wnt1/β-catenin通路介導(dǎo)的IA中VSMCs表型轉(zhuǎn)化有望成為IA治療新方向。進一步研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細胞衍生因子-lα及趨化因子受體CXCR4[64]也參與VSMCs表型轉(zhuǎn)化并通過誘導(dǎo)VSMCs表達MMPs調(diào)控血管重構(gòu)和促進炎細胞趨化，從而影響IA的形成、發(fā)展和破裂。TLR4/ NF-κB[65-67]傳導(dǎo)通路激活與調(diào)節(jié)IA形成和破裂過程中慢性炎癥反應(yīng)和顱內(nèi)動脈瘤中膜VSMCs凋亡。NF-κB[68]使下游巨噬細胞募集和血管炎癥相關(guān)受體基因轉(zhuǎn)運進而在IA形成起始階段發(fā)揮了一定作用。絲裂原活化蛋白激酶信號通路[69]通過調(diào)控細胞周期和基因表達，參與血管壁重塑、平滑肌細胞增殖和內(nèi)膜形成而與IA病程密切相關(guān)。這些為IA治療提供潛在新策略。

4 中醫(yī)藥對IA的認識和形成潛在治療策略的展望與分析

4.1 中醫(yī)藥對IA的認識

祖國醫(yī)學(xué)對IA并無確切認識，但由于病位在腦，瘤體破裂后以蛛網(wǎng)膜下腔出血為主，故部分學(xué)者[70-72]將其歸為中醫(yī)“中風(fēng)”“頭痛”范疇。主要病因為惱怒憂思、飲食不節(jié)、嗜酒縱欲等誘發(fā)機體陰陽失調(diào)，臟腑氣血不暢，瘀血內(nèi)生蘊結(jié)以及不通不榮則發(fā)為疼痛。近來主要病機為風(fēng)、火熱、痰、瘀，主要證型為氣虛證、陰虛陽亢證[73]等證候表現(xiàn)，針對風(fēng)、血瘀、火熱、痰瘀等所采取的主要治則為平熄內(nèi)風(fēng)、活血化瘀、清熱化痰，恢復(fù)期治療主要采用益氣、養(yǎng)血等扶正治法。

現(xiàn)代研究證實中藥對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血以及動脈瘤栓塞術(shù)后的腦血管痙攣有確切的療效，部分醫(yī)家也對其相關(guān)證型進行了總結(jié)。主要是通過對IA發(fā)病機制的角度，結(jié)合目前已有的療效和藥理學(xué)證據(jù)，對其干預(yù)IA潛在作用機制歸納如下，見圖2。

圖2 中藥對IA干預(yù)的潛在機制示意圖

4.2 中藥干預(yù)動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血和栓塞術(shù)后腦血管痙攣療效確切

陳俊臣等[74]進行解痙湯對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者保護作用研究，發(fā)現(xiàn)解痙湯可有效緩解顱內(nèi)出血和血管痙攣的癥狀，降低血管性血友病因子和內(nèi)皮素水平，改善血管內(nèi)皮細胞功能。李文濤[75]觀察了血腫消顆粒對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血栓塞患者術(shù)后血管痙攣的臨床療效，顯示血腫消顆粒能促進腦血流恢復(fù)，有效減少栓塞術(shù)后的血管痙攣癥狀。何婉玲等[76]觀察了川芎嗪預(yù)防和治療給藥對IA圍手術(shù)期腦血管痙攣患者的效果，顯示川芎嗪降低顱動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者介入圍手術(shù)期的腦血管痙攣發(fā)生率。但國梅等[77]觀察了通絡(luò)活血飲和丹參注射液對動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩者均能增加缺血區(qū)的腦部血流量，減輕血管痙攣的癥狀，對血管內(nèi)皮功能有良好的改善效應(yīng)。

4.3 基于調(diào)控VSMCs表型轉(zhuǎn)化的中藥干預(yù)IA的展望

VSMCs增殖和表型轉(zhuǎn)化是IA發(fā)展和破裂，動脈粥樣硬化和高血壓血管重塑等許多心血管疾病的病理特征；上述疾病多屬于中醫(yī)“血瘀證”的范疇，在治療中選擇益氣活血、化瘀的藥物為主。許多的中藥復(fù)方、單位藥和中藥成分具有抑制VSMCs表型轉(zhuǎn)化的作用。林萍等[78-79]發(fā)現(xiàn)益氣活血湯對機械血管損傷家兔VSMCs表型變化以及血小板衍生生長因子-B表達有影響，益氣活血湯可抑制VSMCs表型從收縮型變?yōu)楹铣尚?，因此，提示益氣活血湯可能對IA發(fā)生和發(fā)展具有延緩效應(yīng)。張慶剛等[80]研究麝香保心丸對大鼠VSMCs表型影響，顯示具有α-SMA和肌球蛋白重鏈（Smooth muscle Myosin heavy chain，SM-MHC）標(biāo)記的收縮型平滑肌細胞數(shù)量增加，同時抑制大鼠VSMCs的細胞周期，提示麝香保心丸可通過抑制VSMCs表型轉(zhuǎn)化、抑制其增殖的方式預(yù)防和延緩IA的發(fā)生和發(fā)展。

李琦等[81]觀察了當(dāng)歸和黃芪提取物對VSMCs增殖和分化型基因作用的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸和黃芪會促進SMα-actin的表達，下調(diào)平滑肌胚胎型肌球蛋白重鏈和骨橋蛋白的表達，即這2種藥物能抑制成纖維細胞生長因子誘導(dǎo)的VSMCs表型轉(zhuǎn)化，同時也抑制VSMCs的DNA合成，提示當(dāng)歸和黃芪提取物可通過VSMCs表型的轉(zhuǎn)化和復(fù)制延緩IA的發(fā)生和發(fā)展。段文卓等[82]探究了紅花和郁金提取物對高糖誘導(dǎo)的大鼠VSMCs表型變化和增殖情況的影響，結(jié)果顯示藥物作用下的表型以收縮型為主，中藥作用下的細胞DNA合成速率低于高糖誘導(dǎo)的細胞，這說明紅花和郁金提取物能有效抑制大鼠VSMCs表型的轉(zhuǎn)變同時抑制細胞的增殖，對IA的發(fā)生、發(fā)展有潛在的延緩作用。

中藥單體對VSMCs表型的調(diào)控作用也有報道，粉防己堿（tetrandrine，TET）是祛風(fēng)止痛中藥防己的主要活性成分之一，目前臨床主要用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、風(fēng)濕病和腫瘤等疾病的治療。劉明華等[83]研究顯示，TET能抑制VSMCs細胞中的PDGF，減輕VSMCs的表型變化，同時可降低PDGF介導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制、等腫瘤基因的表達，進而抑制VSMC增殖的作用。張新明等[84]研究發(fā)現(xiàn)TET可通過下調(diào)p38-MAKP信號通路減輕內(nèi)膜損傷引起的VSMCs增殖和表型轉(zhuǎn)化。以上結(jié)果提示，TET可通過抑制細胞中PDGF的表達、p38-MAKP信號通路從而抑制VSMCs的增殖和表型轉(zhuǎn)化，從而減緩IA的發(fā)展。朱麗華等[85]在體外觀察了平肝熄風(fēng)藥物天麻主要活性成分天麻素對血小板衍生生長因子-BB（plateletderived growth factor-BB，PDGF-BB）誘導(dǎo)平滑肌細胞遷移的影響，結(jié)果顯示天麻素能抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的JNK磷酸化從而抑制VSMCs的遷移，以上研究提示相關(guān)祛風(fēng)類藥物的活性成分均有干預(yù)VSMCs功能的作用，對IA的發(fā)生、發(fā)展有潛在的干預(yù)作用。童國新等[86]發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿通過減少SM1、calponin1和SMα-actin蛋白表達抑制人臍靜脈VSMCs的增殖，由此認為甲基蓮心堿對IA和動脈粥樣硬化等血管病有潛在的防治作用?？偨Y(jié)中藥對VSMC細胞周期和表型轉(zhuǎn)化機制見圖3。

圖3 中藥對VSMC細胞周期和表型轉(zhuǎn)化干預(yù)作用示意圖

4.4 基于調(diào)控VSMCs自噬的中藥干預(yù)IA的展望

劉紅權(quán)等[87]發(fā)現(xiàn)犀角地黃湯對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腦中動脈栓塞大鼠模型有干預(yù)作用，該方能顯著抑制自噬相關(guān)基因、的mRNA表達發(fā)揮腦保護作用。郝國強等[88]研究發(fā)現(xiàn)丹參酸IIA能抑制過氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞的效應(yīng)蛋白Beclin-1表達，有保護受損血管內(nèi)皮細胞的作用。

綜上所示，以清熱解毒、涼血散瘀為功效的犀角地黃湯和活血化瘀藥物丹參的活性成分具有抑制細胞中自噬相關(guān)基因的表達，這提示以上藥物具有減輕IA患處細胞自噬作用的潛力，減緩IA的發(fā)展。

4.5 基于調(diào)控炎癥通路的中藥干預(yù)IA的展望

姬夢姣[89]研究證實補陽還五湯對AS小鼠炎癥因子水平有降低作用和促進抗炎因子水平增高作用，其機制與調(diào)控M1/M2巨噬細胞極化樞紐PKM2/HIF-1α關(guān)系密切，該方使巨噬細胞向M2表型分化，起到減輕血管炎癥的作用。賈麗超等[90]研究了當(dāng)歸芍藥散對代謝性炎癥反應(yīng)小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散可降低模型小鼠血脂和IL-6、MCP-1的表達，并通過調(diào)控NF-κB和活化和過氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ），通抑制小鼠體內(nèi)代謝性炎性反應(yīng)，從而有減緩動脈瘤的發(fā)展的作用。TNF-α可誘導(dǎo)VSMCs中ICAM-1的表達，在病變早期，促使單核細胞向內(nèi)皮細胞粘附、遷移，在進展期病變。曹晉[91]觀察了失笑散含藥血清對大鼠VSMCs的影響，實驗發(fā)現(xiàn)TNF-α可誘導(dǎo)平滑肌細胞 ICAM-1表達增強（＜0.01），失笑散可降低TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1mRNA水平及蛋白表達，且呈劑量依賴性（＜0.01），可延緩動脈粥樣硬化的病程。萬磊等[92]探究了丹參對動脈粥樣硬化家兔血管的作用，研究發(fā)現(xiàn)丹參可上調(diào)Bcl-2的表達，下調(diào)Bax的表達；丹參中的單體成分丹參酮IIA和丹酚酸B均可以調(diào)控VSMCs中NF-κB通路，抑制細胞間黏附分子-1、單核細胞趨化蛋白1的表達，具有延緩IA的發(fā)生發(fā)展的潛在作用。

綜上，當(dāng)歸芍藥散、補陽還五湯、丹參中的丹參酮IIA和丹酚酸B均通過調(diào)控NF-κB通路、影響巨噬細胞極化，減輕血管內(nèi)炎癥，未來在預(yù)防和延緩腦動脈瘤的發(fā)生發(fā)展中形成新的治療策略。中藥對IA的潛在調(diào)控機制，見圖3。

5 結(jié)語與討論

IA破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血具有高致殘率和死亡率。目前，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，IA檢出率日漸增高，除了手術(shù)夾閉和血管介入治療以外，尋找藥物對IA的發(fā)生和發(fā)展進行干預(yù)治療勢在必行。

VSMCs的表型變化與自噬、凋亡之間的協(xié)同作用使其從增殖向過度凋亡過程進行轉(zhuǎn)變，通過調(diào)控VSMCs功能促進IA的發(fā)生和發(fā)展；炎癥反應(yīng)在IA形成后加重細胞損傷其中多種免疫細胞通過多條信號通路參與調(diào)節(jié)。報道顯示，臨床最常用的治療策略是介入治療和夾閉手術(shù)，抗炎藥物有望在IA的不同發(fā)展階段，通過抑制炎癥反應(yīng)阻斷IA發(fā)生發(fā)展過程的中下游環(huán)節(jié)和調(diào)控VSMCs自噬和干預(yù)其表型變化，對IA進行預(yù)防和治療。

中醫(yī)對IA病因病機的認識，主要與風(fēng)、火熱有關(guān)，臨床以痰瘀證、血瘀證、氣虛證、陰虛陽亢證為多見，治療運用平熄內(nèi)風(fēng)、活血化瘀、清熱、化痰等治法，術(shù)后采用益氣、養(yǎng)血等扶正治法調(diào)護。結(jié)合目前中醫(yī)藥對IA治療的研究進展和中藥及其有效物質(zhì)對心腦血管內(nèi)炎癥的調(diào)控作用，以及藥物對VSMCs的增殖、表型轉(zhuǎn)化和自噬等機制的干預(yù)作用，提出中藥干預(yù)IA發(fā)生、發(fā)展和破裂的潛在防治策略。以活血化瘀、益氣活血、祛風(fēng)止痛為功效的方劑、藥物以及中藥提取物可分別通過降低血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，調(diào)控VSMCs功能和表型的變化最終實現(xiàn)對IA潛在的預(yù)防和治療作用。

中醫(yī)藥對疾病的辨證論治，多靶點作用的協(xié)調(diào)配合共同實現(xiàn)對機體功能的調(diào)節(jié)，活血化瘀藥和方劑對IA中的炎癥病理狀態(tài)具有調(diào)控潛力，如丹參活性成分丹參酮IIA和丹酚酸B均具有抗炎活性，補陽還五湯等益氣活血方劑也可通過減輕血管內(nèi)炎癥，具有延緩腦動脈瘤的發(fā)生發(fā)展的潛在調(diào)控能力。目前對活血化瘀藥物的生物學(xué)解讀是圍繞藥物改善血液流變學(xué)、改善微循環(huán)、抗血栓以及擴張血管和增加器官血流量，然而對血流動力學(xué)改變引起的IA病理學(xué)變化機制并不確定，活血化瘀藥物能否通過改善局部血液流變學(xué)進而改善IA也還待進一步的研究；另一方面，相關(guān)活血化瘀藥物對血管內(nèi)炎癥疾病的作用確切，其抗炎機制是否是活血、止痛、益氣等功效的科學(xué)內(nèi)涵之一，還尚待深度研究與解讀。平滑肌細胞功能的變化是IA發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵基礎(chǔ)，本文中涉及祛風(fēng)類藥物的活性成分粉防己堿和天麻素均有干預(yù)VSMCs功能的作用，對IA的發(fā)生、發(fā)展有潛在的干預(yù)作用，結(jié)合目前對平熄內(nèi)風(fēng)藥物的認識，其主要藥理作用與抗炎、鎮(zhèn)靜、止痛等，平熄內(nèi)風(fēng)的科學(xué)內(nèi)涵與平滑肌細胞功能的調(diào)控是否存在聯(lián)系，還尚需進一步的研究。

IA形成、發(fā)展及破裂是患者遺傳因素，生活習(xí)慣及動脈瘤自身特點和多種致病因素共同作用的結(jié)果，因此，通過多角度、多方面尋找治療IA的有效靶點和有效策略有重要臨床意義。本文從中藥及其活性成分抗血管炎癥、抗VSMCs自噬和表型變化等方面的作用與IA的部分發(fā)病機制相對應(yīng)，為中藥成為IA新的潛在有效治療策略提供文獻依據(jù)，其治療效應(yīng)特點及機制將會進一步深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 胡小輝, 張世明. 顱內(nèi)動脈瘤形成機制的研究進展 [J]. 中國臨床神經(jīng)科學(xué), 2016, 24(4): 453-456.

[2] 鄧漢順, 王清華. 顱內(nèi)動脈瘤的形成原因及破裂因素研究進展 [J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2018, 24(15): 3018-3022.

[3] 蔡明辰, 呂仁杰, 韓松林, 等. 顱內(nèi)動脈瘤形成及破裂因素的研究進展 [J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘, 2019, 19(61): 118.

[4] 壽濤濤, 孫曉陽, 丁漣沭. 顱內(nèi)動脈瘤形成的相關(guān)因素研究 [J]. 臨床神經(jīng)外科雜志, 2019, 16(4): 362-366.

[5] 蔣定堯, 錢聰. 顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)介入治療進展 [J]. 浙江醫(yī)學(xué), 2019, 41(19): 2033-2036.

[6] Jiang Z, Chen Y, Zeng C,. Neurosurgical clipping versus endovascular coiling for patients with intracranial aneurysms: A systematic review and meta-analysis [J]., 2020, 138: e191-e222.

[7] Fisher C L, Demel S L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A potential pharmacological treatment for intracranial aneurysm [J]., 2019, 9(1): 31-45.

[8] Gruszka W, Zbroszczyk M, Komenda J,. The role of inflammation and potential pharmacological therapy in intracranial aneurysms [J]., 2018, 52(6): 662-669.

[9] 李秀云. 用他汀類藥物治療未破裂顱內(nèi)動脈瘤的臨床研究 [J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢, 2019, 17(22): 123-124.

[10] 翟曉東, 于嘉興, 馬永杰, 等. 他汀類藥物治療未破裂顱內(nèi)動脈瘤的研究進展 [J]. 中國腦血管病雜志, 2018, 15(5): 256-258.

[11] Li H, Xu H, Li Y,. Alterations of gut microbiota contribute to the progression of unruptured intracranial aneurysms [J]., 2020, 11(1): 3218.

[12] Chamley-Campbell J, Campbell G R, Ross R. The smooth muscle cell in culture [J]., 1979, 59(1): 1-61.

[13] Davis-Dusenbery B N, Wu C, Hata A. Micromanaging vascular smooth muscle cell differentiation and phenotypic modulation [J]., 2011, 31(11): 2370-2377.

[14] Owens G K, Kumar M S, Wamhoff B R. Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease [J]., 2004, 84(3): 767-801.

[15] Wan W F, Ding Y, Xie Z Y,. PDGFR-β modulates vascular smooth muscle cell phenotype via IRF-9/SIRT-1/NF-κB pathway in subarachnoid hemorrhage rats [J]., 2019, 39(7): 1369-1380.

[16] Ledard N, Liboz A, Blondeau B,. Slug, a cancer- related transcription factor, is involved in vascular smooth muscle cell transdifferentiation induced by platelet-derived growth factor-BB during atherosclerosis [J]., 2020, 9(2): e014276.

[17] 高蕊, 董麗華, 謝肖立, 等. PDGF-BB對血管平滑肌細胞表型標(biāo)志物表達的影響 [J]. 中國病理生理雜志, 2010, 26(12): 2301-2305.

[18] Davis B N, Hilyard A C, Nguyen P H,. Induction of microRNA-221 by platelet-derived growth factor signaling is critical for modulation of vascular smooth muscle phenotype [J]., 2009, 284(6): 3728-3738.

[19] Quintavalle M, Elia L, Condorelli G,. MicroRNA control of podosome formation in vascular smooth muscle cellsand[J]., 2010, 189(1): 13-22.

[20] Shi Y, Li S, Song Y,. Nrf-2 signaling inhibits intracranial aneurysm formation and progression by modulating vascular smooth muscle cell phenotype and function [J]., 2019, 16(1): 185.

[21] Jamous M A, Nagahiro S, Kitazato K T,. Endothelial injury and inflammatory response induced by hemodynamic changes preceding intracranial aneurysm formation: Experimental study in rats [J]., 2007, 107(2): 405-411.

[22] Sun L Q, Zhao M M, Zhang J B,. MiR-29b downregulation induces phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells: Implication for intracranial aneurysm formation and progression to rupture [J]., 2017, 41(2): 510-518.

[23] 袁廣勝, 吳海東, 陳勝利, 等. 細胞自噬調(diào)控顱內(nèi)動脈瘤血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化的體外研究 [J]. 中國免疫學(xué)雜志, 2019, 35(11): 1337-1340.

[24] Sun L, Zhao M, Liu A,. Shear stress induces phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells via AMPK/mTOR/ULK1-mediated autophagy [J]., 2018, 38(2): 541-548.

[25] Li T, Tan X, Zhu S,. SPARC induces phenotypic modulation of human brain vascular smooth muscle cells via AMPK/mTOR-mediated autophagy [J]., 2019, 712: 134485.

[26] 郭付有, 宋來君, 孫紅衛(wèi), 等. 破裂顱內(nèi)動脈瘤組織中Caspase-3 mRNA的表達與血管平滑肌細胞的凋亡測定 [J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2007, 42(5): 877-878.

[27] 馮政哲, 張海峰, 于瀛, 等. 線粒體途徑介導(dǎo)的細胞凋亡在兔顱內(nèi)動脈瘤生成中的作用 [J]. 中國腦血管病雜志, 2015, 12(1): 32-36.

[28] Nakajima N, Nagahiro S, Sano T,. Phenotypic modulation of smooth muscle cells in human cerebral aneurysmal walls [J]., 2000, 100(5): 475-480.

[29] 劉東陽, 唐萬忠, 隋愛華, 等. 血清Caspase-3水平與顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)性研究 [J]. 中國臨床神經(jīng)外科雜志, 2014, 19(8): 477-479.

[30] Zhao W, Zhang H, Su J Y. MicroRNA?29a contributes to intracranial aneurysm by regulating the mitochondrial apoptotic pathway [J]., 2018, 18(3): 2945-2954.

[31] Wang Y, Wang C, Yang Q,. ANXA3 silencing ameliorates intracranial aneurysm via inhibition of the JNK signaling pathway [J]., 2019, 17: 540-550.

[32] 孫軍, 溫昌明, 張保朝. 顱內(nèi)動脈瘤患者腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的表達及其作用機制 [J]. 中國老年學(xué)雜志, 2017, 37(4): 927-928.

[33] 趙曙虹, 王亞明, 馬文群, 等. 腫瘤壞死因子α和白細胞介素6在顱內(nèi)動脈瘤中的表達及相關(guān)分析 [J]. 中國腦血管病雜志, 2015, 12(1): 22-26.

[34] 張國忠, 馮文峰, 黃理金, 等. 漢族人白細胞介素-6- 174G/C基因多態(tài)性與顱內(nèi)動脈瘤的關(guān)聯(lián)性研究[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2009, 35(4): 254-256.

[35] Kao H W, Lee K W, Kuo C L,. Interleukin-6 as a prognostic biomarker in ruptured intracranial aneurysms [J]., 2015, 10(7): e0132115.

[36] Ni W, Gu Y X, Song D L,. The relationship between IL-6 in CSF and occurrence of vasospasm after subarachnoid hemorrhage [J]., 2011, 110(pt 1): 203-208.

[37] Hosaka K, Rojas K, Fazal H Z,. Monocyte chemotactic protein-1-interleukin-6-osteopontin pathway of intra-aneurysmal tissue healing [J]., 2017, 48(4): 1052-1060.

[38] Aoki T, Kataoka H, Ishibashi R,. Reduced collagen biosynthesis is the hallmark of cerebral aneurysm [J]., 2009, 29(7): 1080-1086.

[39] Moriwaki T, Takagi Y, Sadamasa N,. Impaired progression of cerebral aneurysms in interleukin-1 beta- deficient mice [J]., 2006, 37(3): 900-905.

[40] Wang X, Feuerstein G Z, Gu J L,. Interleukin-1 beta induces expression of adhesion molecules in human vascular smooth muscle cells and enhances adhesion of leukocytes to smooth muscle cells [J]., 1995, 115(1): 89-98.

[41] 張秋建, 王大巍, 束漢生. 觸珠蛋白(Hp2-2)和腫瘤壞死因子(TNF-α)在顱內(nèi)動脈瘤破裂伴蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床價值研究 [J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2019, 40(19): 2384-2386.

[42] Jayaraman T, Berenstein V, Li X,. Tumor necrosis factor alpha is a key modulator of inflammation in cerebral aneurysms [J]., 2005, 57(3): 558-564.

[43] Ali M S, Starke R M, Jabbour P M,. TNF-α induces phenotypic modulation in cerebral vascular smooth muscle cells: Implications for cerebral aneurysm pathology [J]., 2013, 33(10): 1564-1573.

[44] 范鳳飛, 王瑞娟, 張慶國. 烏司他丁對顱內(nèi)動脈瘤栓塞手術(shù)患者血清腫瘤壞死因子α和白細胞介素-6的影響 [J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31(13): 2078-2080.

[45] 潘英, 孫衛(wèi)文, 李明昌, 等. 廣東漢族人顱內(nèi)動脈瘤與腫瘤壞死因子TNFα-1031基因多態(tài)性的相關(guān)性研究 [J]. 解剖學(xué)研究, 2011, 33(4): 278-280.

[46] Hu J T, Luo J, Wang H,. Association of TNF-α-3959T/C gene polymorphisms in the Chinese population with intracranial aneurysms [J]., 2017, 63(3/4): 349-354.

[47] 楊馮睿, 易漢, 彭良玉, 等. 杏仁核MCP-1/CCR2通路在大鼠神經(jīng)病理性痛中的作用 [J]. 中華麻醉學(xué)雜志, 2018, 38(07): 850-854.

[48] 曹勇, 趙繼宗, 王碩, 等. 單核細胞趨化蛋白1和巨噬細胞炎性蛋白-1α在顱內(nèi)動脈瘤壁內(nèi)的表達 [J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2002, 23(3): 211-214.

[49] 黃孝宇. 單核細胞趨化蛋白-1細胞間黏附分子-1及核轉(zhuǎn)錄因子-kappa在人顱內(nèi)動脈瘤中的表達及臨床意義 [J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志, 2019, 22(10): 1074-1080.

[50] 賈文清, 何曉光, 趙繼宗, 等. 單核細胞趨化蛋白-1在顱內(nèi)動脈瘤壁的表達 [J]. 中國卒中雜志, 2009, 4(11): 869-872.

[51] 趙曙虹, 李利敏, 馬文群, 等. 基質(zhì)金屬蛋白酶類在顱內(nèi)動脈瘤中的表達 [J]. 中國腦血管病雜志, 2013, 10(1): 18-21.

[52] 趙業(yè)禹. MMP-2、MMP-9及TIMP-1在腦動脈瘤患者血漿中的表達及意義 [D]. 南昌: 南昌大學(xué), 2012.

[53] 魯曉花, 王洪生. 血清MMP-9水平與顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)性研究 [J]. 河北醫(yī)學(xué), 2015, 21(7): 1161-1162.

[54] 馬良, 付強, 關(guān)俊宏. 實驗性大鼠腦動脈瘤形成過程中MMP-2、MMP-9表達的動態(tài)變化 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2013, 12(3): 197-200.

[55] 柏星鋮, 張光緒, 馬駿, 等. 顱內(nèi)動脈瘤與炎癥的關(guān)系及其潛在治療藥物 [J]. 臨床神經(jīng)外科雜志, 2020, 17(2): 232-235.

[56] 古龍, 周牮, 彭建華, 等. 顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)信號通路基因集富集及免疫浸潤分析 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2020, 26(7): 178-185.

[57] Ishibashi R, Aoki T, Nishimura M,. Contribution of mast cells to cerebral aneurysm formation [J]., 2010, 7(2): 113-124.

[58] 王雅琪, 金靜華. 巨噬細胞在顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展 [J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2019, 48(2): 204-213.

[59] Cho A, Czech T, Wang W T,. Peri-interventional behavior of the neutrophil to lymphocyte ratio in patients with intracranial aneurysms [J]., 2020, 141: e223-e230.

[60] 杜君, 王永紅, 李永強. 顱內(nèi)動脈瘤患者中性粒細胞與淋巴細胞比值和Hunt-Hess分級的相關(guān)性分析 [J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2016, 41(1): 61-64.

[61] 王麗, 牟英峰, 陳曦, 等. PHASES評分聯(lián)合中性粒細胞/淋巴細胞比值監(jiān)測漢族人群顱內(nèi)動脈瘤破裂 [J]. 新醫(yī)學(xué), 2020, 51(5): 365-369.

[62] 楊宇宏, 張志珺. 外周血中性粒細胞/淋巴細胞值與腦血管病相關(guān)性研究進展 [J]. 東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2017, 36(2): 301-305.

[63] 唐海雙. Wnt1/β-catenin信號通路調(diào)控平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化在顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生中的作用機制研究 [D]. 上海: 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué), 2019.

[64] 閆亞洲, 唐海雙, 黃清海. SDF-1α/CXCR4信號通路在顱內(nèi)動脈瘤中的研究進展 [J]. 中國臨床醫(yī)學(xué), 2019, 26(01): 122-125.

[65] 賈祿, 吉宏明, 任少華, 等. Toll樣受體4/核因子-кB信號通路在人顱內(nèi)動脈瘤形成和破裂過程中的激活 [J]. 中國藥物與臨床, 2016, 16(9): 1274-1277.

[66] 賈祿, 游潮. TLR4/NF-κB信號通路在顱內(nèi)動脈瘤形成和破裂中的作用機制[A].// 中華醫(yī)學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會. 2011中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C]. 中華醫(yī)學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會: 中華醫(yī)學(xué)會, 2011: 1

[67] 王俊凱. Toll樣受體4和核因子-κB在顱內(nèi)動脈瘤組織中的表達及作用機制 [J]. 中國老年學(xué)雜志, 2017, 37(14): 3427-3429.

[68] Aoki T, Kataoka H, Shimamura M,. NF-kappaB is a key mediator of cerebral aneurysm formation [J]. Circulation, 2007, 116(24): 2830-2840.

[69] 遲海本, 翟寶進, 焦德讓. 顱內(nèi)動脈瘤與MAPK信號傳導(dǎo)通路 [J]. 國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志, 2010, 37(02): 168-171.

[70] 胡明哲, 陳香巖, 陳發(fā)軍. 中醫(yī)藥治療蛛網(wǎng)膜下腔出血研究進展 [J]. 新中醫(yī), 2020, 52(20): 18-20.

[71] 劉昌亞, 胡學(xué)斌, 丁硯兵. 顱內(nèi)動脈瘤破裂蛛網(wǎng)膜下腔出血介入治療前后中醫(yī)證候變化臨床研究 [J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2018, 14(09): 157-158.

[72] 朱敏, 詹增土, 王梅平. 缺血性中風(fēng)中醫(yī)證型分布與血脂?頸動脈超聲征象及Hcy的相關(guān)性研究[J]. 世界中醫(yī)藥, 2019, 14(4): 1046-1050.

[73] 中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行) [J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 1994(03): 64-66.

[74] 陳俊臣, 任曉樂, 李倩, 等. 解痙湯治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣臨床研究 [J]. 陜西中醫(yī), 2020, 41(8): 1055-1058.

[75] 李文濤. 血腫消顆粒防治動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血栓塞術(shù)后血管痙攣的臨床觀察 [D]. 鄭州: 河南中醫(yī)學(xué)院, 2014.

[76] 何婉玲, 袁惠萍, 羅鵬. 川芎嗪在顱內(nèi)動脈瘤介入圍手術(shù)期腦血管痙攣預(yù)防的臨床效果觀察 [J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2017, 12(04): 524-526.

[77] 但國梅, 惠曉婕, 韓曉霞, 等. 通絡(luò)活血飲合丹參注射液治療顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣療效及對血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的影響 [J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2020, 29(22): 2477-2480.

[78] 林萍. 益氣活血方對實驗兔機械損傷后血管平滑肌細胞增殖和凋亡的研究 [D]. 沈陽: 遼寧中醫(yī)藥大學(xué), 2006.

[79] 林萍, 楊關(guān)林, 周鑫. 益氣活血湯抑制實驗兔PDGF表達和血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)變的研究 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2009, 11(7): 200-202.

[80] 張慶剛, 高瑞蘭, Chong B H, 等. 麝香保心丸對血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化和增殖的影響 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2014, 32(4): 906-909.

[81] 李琦, 溫進坤, 韓梅. 黃芪和當(dāng)歸對血管平滑肌細胞表型標(biāo)志基因表達和細胞增殖的影響 [J]. 中國動脈硬化雜志, 2004(02): 147-150.

[82] 段文卓, 宮海民. 紅花、郁金對血管平滑肌細胞表型及增殖變化的影響 [J]. 中國病理生理雜志, 2000(10): 116-117.

[83] 劉明華, 謝偉蓉, 章卓, 等. 粉防己堿對糖尿病大鼠VSMCs增殖的抑制作用 [J]. 中藥材, 2009, 32(12): 1867-1870.

[84] 張新明, 張新平. 粉防己堿對VSMC表型轉(zhuǎn)化和p38及MKP-1表達的影響 [J]. 實驗室研究與探索, 2008(6): 41-44.

[85] 朱麗華, 關(guān)紅菁, 王朗, 等. 天麻素對血小板衍生生長因子-BB誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細胞遷移的影響 [J]. 國際腦血管病雜志, 2012, 20(3): 189-192.

[86] 童國新, 李曉春, 王寧夫, 等. 甲基蓮心堿對人臍靜脈血管平滑肌細胞增殖及表型調(diào)節(jié)的影響 [J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2011, 28(5): 387-390.

[87] 劉紅權(quán), 王玉, 郭立中, 等. 犀角地黃湯對腦缺血大鼠的自噬相關(guān)蛋白Atg-5、Be-clin-1表達的研究 [J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2014, 30(1): 61-64.

[88] 郝國強, 邢壯杰, 鄭新, 等. 丹參酮IIA對ox-LDL誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞自噬效應(yīng)蛋白Beclin1表達的影響 [J]. 安徽醫(yī)藥, 2015, 19(12): 2393-2396.

[89] 姬夢姣. 補陽還五湯調(diào)節(jié)巨噬細胞極化抗ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的實驗探究 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2020.

[90] 賈麗超, 周明學(xué), 張蕾, 等. 當(dāng)歸芍藥散對代謝性炎性反應(yīng)小鼠血脂和血清炎性反應(yīng)因子IL-6、MCP-1及NF-κB、PPARγmRNA表達的影響 [J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014, 35(6): 813-817.

[91] 曹晉. 失笑散含藥血清對大鼠血管平滑肌細胞細胞間粘附分子-1表達的影響 [D]. 重慶: 第三軍醫(yī)大學(xué), 2011.

[92] 萬磊, 許濤, 李樹生. 丹參預(yù)防家兔動脈粥樣硬化的分子機制 [J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2006(22): 3045-3046.

Advances in study of pathogenesis and potential TCM therapeutic strategies for intracranial aneurysms

WU Kai-yi1, 2, 3,ZHANG Lin3, HUANG Na-na2, LIN Jia-kun1, SUN Rong2, 4

1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. The Second Hospital of Shandong University, Jinan 250033, China 3. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine (TCM), Tianjin 301617, China 4. Advanced Medical Research Institute, Shandong University, Jinan 250012, China

Intracranial aneurysm (IA) is a gradual expansion of intracranial arteries caused by congenital abnormalities or acquired injuries. It’s an abnormal bulge due to the load of hemodynamics and other factors. The aneurysm gradually develops and even ruptures causing subarachnoid hemorrhage, and that can cause severe psychiatric symptoms and even life-threatening. It has complicated pathogenesis. The latest research shows that the occurrence of IA may be closely related to the secondary reaction of cell injury, and the process is getting aggravated affected by inflammation. Article proposes a potential intervention strategy which is blocking the middle and downstream links of inflammatory response to delay the occurrence and development of IA, and to reduce the risk of IA’s rupture; Both autophagy and apoptosis have an effect on the phenotype of vascular smooth muscle cells, this synergistic effect may be a potential mechanism for the treatment of IA. The article prospects the treatment strategy of TCM, by exploring the mechanism of TCM in regulating phenotype transformation and autophagy in smooth muscle cells, and regulating inflammatory pathways for cardiovascular and cerebrovascular diseases were sorted out and summarized respectively.

intracranial aneurysm; inflammation; autophagy; apoptosis; TCM treatment strategies

R285

A

0253 - 2670(2021)21 - 6732 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.032

2021-04-25

國家自然科學(xué)基金面上項目（81773997）；山東省自主創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化項目（2014ZZCX02104）；泰山學(xué)者工程專項經(jīng)費項目（ts201511107）

吳愷懌，男，碩士研究生，研究方向為中藥藥理與毒理。E-mail: 13553168069@163.com

孫 蓉，女，博士，二級教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥藥理與毒理研究。E-mail: sunrong107@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]