有機(jī)可見光催化氯代物的選擇性脫氯氘化

氘代化合物在有機(jī)合成、分析化學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域有著十分廣泛的應(yīng)用[1].近年來，隨著氘代藥物的興起，發(fā)展經(jīng)濟(jì)高效、生命友好的氘代反應(yīng)和技術(shù)備受合成化學(xué)家們的關(guān)注.藥物代謝過程中，碳?xì)滏I斷裂是重要步驟之一，因碳氘鍵比碳?xì)滏I穩(wěn)定數(shù)倍，故在藥物分子代謝位點(diǎn)引入碳氘鍵后可改變代謝速率，在一定程度上降低毒性、增強(qiáng)藥性[2].傳統(tǒng)氘化反應(yīng)往往涉及過渡金屬催化、苛刻反應(yīng)條件或昂貴氘源等，官能團(tuán)兼容性和底物普適性較差，氘代位點(diǎn)及數(shù)量難以控制，不利于氘代新藥的研發(fā)[3].此外，有機(jī)氯化物是最常見的合成原料之一，在天然產(chǎn)物、生物活性分子等中碳氯鍵也極為豐富.對(duì)分子中碳氯鍵進(jìn)行脫氯氘化能在特定位置引入氘原子，但因碳氯鍵還原電勢(shì)高、副反應(yīng)多、缺乏有效的氘轉(zhuǎn)移方法等問題而難以實(shí)現(xiàn)[4].

2021年5月17日，廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院龔磊教授課題組于NatureCommunications期刊發(fā)表研究論文[5]，報(bào)道了一種有機(jī)可見光催化芳基、烷基氯代物脫氯氘化的新方法.文中針對(duì)上述瓶頸問題，開發(fā)了一種有機(jī)共軛芳香胺/二硫醚共催化體系，在可見光照射、室溫、空氣等溫和反應(yīng)條件下，以氘水為氘源，實(shí)現(xiàn)了80余種芳基、烷基氯代物的選擇性脫氯氘化反應(yīng)，產(chǎn)物氘代率高達(dá)99%(圖1).通過兩種催化劑的調(diào)控，能有效識(shí)別二氯、多氯代物中性質(zhì)相近的碳氯鍵，實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性的脫氯氘化.反應(yīng)機(jī)理研究表明：芳香胺一方面作為光氧化還原催化劑，受光激發(fā)后可還原氯化物引發(fā)自由基過程；另一方面作為能量傳遞催化劑，活化二硫醚促進(jìn)硫硫鍵均裂產(chǎn)生硫自由基，進(jìn)而與添加劑甲酸鈉和氘水作用，實(shí)現(xiàn)氘原子的高效轉(zhuǎn)移.與硫醇相比，使用二硫醚避免了質(zhì)子型氘轉(zhuǎn)移試劑中氫質(zhì)子對(duì)氘代率的影響.同時(shí)，二硫醚與共軛芳香胺催化劑的高度匹配，使反應(yīng)能精密識(shí)別性質(zhì)相近的碳氯鍵，可以對(duì)二氯、多氯代物實(shí)現(xiàn)選擇性脫氯氘化.

圖1 可見光誘導(dǎo)芳香胺/二硫醚共催化有機(jī)氯代物的脫氯氘化反應(yīng)

該方法反應(yīng)官能團(tuán)兼容性好，對(duì)一些在還原條件下較敏感的官能團(tuán)，如酯、磷酸酯、酰胺、縮醛和含氮雜環(huán)等，均有很好的適用性，并可用于乙酸阿比特龍酯、依托貝特、尼可剎米、吡丙醚、煙酸丁氧基乙酯等十幾種藥物氘代物的合成.此外，在部分藥物及類似物的直接氫/氘交換中也展現(xiàn)了良好甚至優(yōu)秀的效率和選擇性.與傳統(tǒng)的氘代反應(yīng)相比，這一方法具有經(jīng)濟(jì)、綠色、溫和、易操作等特點(diǎn)，是一種無過渡金屬催化、位點(diǎn)可控、底物適用性廣的反應(yīng)，有望為氘代生物活性分子庫的快速構(gòu)建提供新方案.