慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者維生素D與肺功能及炎癥因子的相關性

田圖磊，瞿香坤

(亳州市人民醫(yī)院， 安徽 亳州，236800)

慢性氣道炎癥是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease,COPD)的主要病變及發(fā)病的主要原因，其氣道炎癥涉及多種炎癥細胞、炎癥因子的共同作用，IL-17和Galectin-3等炎癥因子均參與了COPD的氣道炎癥，在COPD的形成過程中起重要作用[1-2]。維生素D是人體必需的維生素之一，其不僅可以調(diào)節(jié)鈣磷水平，還具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、誘導抗菌肽及改善氣道重塑等作用[3]。本研究通過檢測COPD及急性加重期患者血清維生素D及相關炎癥因子(IL-17及Galectin-3)水平，進一步探討維生素D與肺功能、炎癥因子的相關性，旨在研究維生素D及炎癥因子在COPD發(fā)病中的作用與意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2019年6月在亳州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的COPD急性加重期的患者70例(急性加重組)，穩(wěn)定期COPD患者65例(穩(wěn)定期組)和健康體檢者50例(對照組)。納入標準：納入急性加重期組和穩(wěn)定期組的COPD患者診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》標準[4]。排除標準：(1)合并哮喘、支氣管擴張、肺癌、肺結核等肺部疾病者；(2)排除甲狀腺及甲狀旁腺疾病、慢性腎臟疾病及自身免疫性疾病等；(3)排除近3個月內(nèi)服用維生素D制劑及影響維生素D代謝藥物者(如鈣劑及抗癲癇藥物)。該研究經(jīng)亳州市人民醫(yī)院倫理委員會批準， 患者同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集及肺功能檢測

收集所有入組者年齡、身高、體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2、COPD病程及肺功能嚴重程度等一般資料。采用耶格MS-PFT肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)及第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC%)等指標。

1.2.2 外周血25-(OH)D濃度及血清炎癥因子的檢測

采集所有受試者晨起空腹靜脈血，采用ELISA(雙抗體夾心法)法測定外周血25-(OH)D濃度，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-17 和Galectin-3的水平。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 一般資料比較

急性加重組、穩(wěn)定組和對照組一般資料比較見表1。3組在性別構成、年齡、COPD病程、BMI及肺功能嚴重程度方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 3組患者一般資料對比

2.2 血清維生素D及炎癥指標的比較

急性加重組和穩(wěn)定組維生素D水平明顯低于對照組，且急性加重組較穩(wěn)定組明顯減低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；炎癥指標IL-17及Galectin-3水平均顯著高于對照組，急性加重組IL-17及Galectin-3較穩(wěn)定組均增高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清 25(OH)D，IL-17及 Galectin-3水平比較

2.3 肺功能比較

急性加重組及穩(wěn)定組肺功能指標 FEV1/FVC和 FEV1% pred 均低于對照組(均P<0.05)，急性加重組肺功能指標較穩(wěn)定組均明顯減低(均P<0.05)。見表3。

表3 3組肺功能比較

2.4 Pearson相關性分析

急性加重組及穩(wěn)定組25(OH)D與肺功能指標FEV1/FVC和 FEV1% pred均呈正相關(r=0.156，0.692；r=0.485，0.624，P<0.01)，與IL-17及Galectin-3均呈負相關(-0.618，-0.512，P<0.05及r=-0.453，-0.395，P<0.05)。見表4。

表4 血清25(OH)D和COPD患者肺功能及炎性指標相關性比較

3 討論

COPD是一種常見的慢性氣道炎癥疾病，多種炎癥介質(zhì)、炎癥細胞和細胞因子參與其中，對COPD的病程發(fā)展及氣道重塑起重要的作用[5]。當有害顆?；驓怏w長期持續(xù)刺激中性粒細胞、巨噬細胞及T細胞介導的淋巴細胞時，這些細胞會釋放各種細胞因子、炎癥介質(zhì)，通過復雜的信號轉導通路及炎癥反應逐級放大，最終造成氣道重塑和肺氣腫，導致氣流進行性、不可逆性受限[6-7]。因此，控制和減輕慢性氣道炎癥是治療COPD和緩解病情的關鍵。維生素D是一種具有多種生物活性的固醇衍生物，除參與機體鈣磷代謝外，還具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、誘導抗菌肽及改善氣道重塑等作用，與COPD的發(fā)病密切相關[3,8]。因此，選取COPD患者部分炎癥因子(IL-17和Galectin-3)作為研究對象，通過研究維生素D在COPD中的作用及與炎癥因子的關系，來初步探討維生素D在COPD發(fā)病機制中的意義。

COPD患者普遍存在維生素D缺乏,且急性加重期患者維生素D缺乏更為明顯，究其原因可能與患者疾病反復發(fā)作、飲食攝入減少、胃腸道吸收差、陽光的低度曝光、反復使用激素導致鈣質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松等多種因素相關[9-10]。研究結果與上述結論一致，說明維生素D缺乏與COPD存在較強的關聯(lián)。肺功能是目前臨床上評價呼吸系統(tǒng)疾病病情嚴重程度及氣流受限的一項重要指標，MONADI等[11]發(fā)現(xiàn)，肺功能FEV1隨著血清維生素D的降低而減低。吳春婷等[8]研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與FEVl占預計值百分比呈正相關。由此可以看出，COPD患者的肺功能與血清 25-(OH)D水平密切相關，推測其機制可能與維生素D具有抑制炎癥、減少COPD急性發(fā)作次數(shù)、調(diào)節(jié)炎性反應，誘導抗菌肽及改善營養(yǎng)狀況有關。另外，相關性研究也證實COPD患者體內(nèi)維生素D水平與肺功能呈正相關，維生素D越低，肺功能相應也越差，同時也說明維生素D水平在一定程度上可以反映肺功能受損的程度，推測補充維生素 D 可能會改善COPD患者肺功能及病情，從而為進一步研究維生素D與COPD的關系奠定了理論依據(jù)。

COPD與炎癥反應密切相關,炎癥因子影響 COPD 的發(fā)生與發(fā)展。IL-17是由Th17細胞產(chǎn)生的前炎癥細胞因子，具有強大的致炎性，它能通過復雜的炎癥網(wǎng)絡產(chǎn)生細胞因子及促炎因子，在COPD的病情進展中發(fā)揮重要作用[12]。ZHANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17 在 COPD 患者小氣道及肺泡中的含量均升高,說明 IL-17 可能參與了氣道和肺部的慢性炎癥反應。半乳糖凝集素3(Galectin-3)是一種主要表達于上皮細胞和免疫細胞中含有多種識別功能的結構域。研究表明，Galectin-3能夠刺激巨噬細胞及中性粒細胞活化，促進TNF-α和CRP等炎癥因子的表達及感染部位的炎癥反應，從而引起免疫病理損傷。另外，Galectin-3能夠調(diào)節(jié)免疫細胞的活性和炎癥因子的分泌，同時還有促纖維化作用，參與COPD的慢性氣道炎癥和氣道重塑[2,14]。在COPD中Galectin-3的表達明顯升高，并且與COPD患者的嚴重程度密切相關[15]，據(jù)此表明，Galectin-3不僅參與了COPD的氣道炎癥反應過程，而且在COPD的發(fā)生發(fā)展及預后中發(fā)揮重要作用。本研究結果顯示，IL-17及Galectin-3水平無論是在COPD穩(wěn)定組還是急性加重組均升高，且兩者在急性加重期升高更明顯。研究說明，IL-17及Galectin-3在COPD的氣道炎癥中發(fā)揮比較重要的作用。

目前，國內(nèi)外關于維生素D對COPD患者炎癥因子的相關機制的報道甚少。維生素D具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善氣道重塑等作用。研究發(fā)現(xiàn)，1,25-二羥基維生素D3通過巨噬細胞及氣道上皮細胞內(nèi)多種信號轉導通路調(diào)節(jié)炎癥反應，減輕肺組織損傷，減緩COPD的病程發(fā)展[16-17]。 張平等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在COPD穩(wěn)定期及急性加重期，患者血清維生素D水平與IL-17均呈負相關。另外，維生素D還可直接作用于Th17細胞，抑制T淋巴細胞分泌IL-17和IL-6 等促炎因子,進而抑制 Th17 細胞免疫應答，控制疾病的炎癥反應[19-20]。研究結果顯示，在COPD患者中，維生素D與患者血清IL-17，Galectin-3水平均呈負相關，且對于急性加重期患者而言，二者的相關性更為明顯，提示25-(OH)D影響COPD氣道炎癥因子水平,補充維生素D可能會抑制COPD患者的慢性氣道炎癥反應，改善COPD患者的肺功能及病情。

總之，COPD患者普遍缺乏維生素D，其機制可能與維生素D的抗炎、調(diào)節(jié)免疫反應及改善氣道重塑等作用有關。因此，臨床上應加強對COPD患者血清維生素D水平的檢測，及早進行干預和治療，可能會改善患者的生活質(zhì)量，延緩疾病進展及合并癥的出現(xiàn)。