基于“肝胃同治”應(yīng)用左金丸聯(lián)合四聯(lián)療法提高幽門螺桿菌根除率療效評價

李忠意，田耀洲

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028)

0 引言

肝胃同治[1]首提自清代醫(yī)家葉天士，如《臨證指南醫(yī)案》中所云“治胃必佐泄肝, 泄肝必兼安胃, 治肝不應(yīng)當(dāng)取陽明”。早在《素問·六節(jié)藏象論》中，已詳述各臟腑之間相生傳克等關(guān)系，后至《金匱要略》中則進(jìn)一步明確“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，脾與胃相表里，乃后天之本。肝與胃生理上關(guān)系密切，病理上亦相互影響。肝氣條達(dá)，胃氣以降為順，肝氣滯可困脾胃之氣，肝郁化火可犯逆脾胃，肝陽生風(fēng)可忤逆胃氣。左金丸主要由黃連和吳茱萸組成，此方重用黃連，取其清肝火之效，少佐吳茱萸，取其和胃降逆之效，兩藥合用，可稱之為“肝胃同治”代表藥，目前臨床上多用于“噯氣”“反酸”“胃脘灼痛”“脅肋脹痛”諸癥，歸屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)幽門螺桿菌感染相關(guān)性胃炎、胃食管反流病、消化不良等范疇，臨證之時，又可辨證論治，加減用藥。

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)是一種革蘭氏陰性微需氧桿菌，定植于胃黏膜組織，它是慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍、胃Malt淋巴瘤等疾病的重要致病因素之一，通常在家庭成員中交叉感染，其與諸多上消化道疾病有著密切的聯(lián)系，如胃癌、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等，根除幽門螺桿菌可有效預(yù)防和治療幽門螺桿菌相關(guān)的消化不良癥狀、消化性潰瘍，從而在較大程度上預(yù)防胃癌的發(fā)生[2]。目前，我國的HP耐藥形式嚴(yán)峻，臨床常用的以克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星為代表的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，報(bào)道的根除成功率呈下降趨勢[3]。近來，國內(nèi)學(xué)者研究報(bào)道中藥配伍聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法可提高HP根除率[4]。肝胃同治法理論在臨床上被廣泛應(yīng)用于偏頭痛、乳痛、胃食管反流病等疾病的診治[1]，但應(yīng)用于提高幽門螺桿菌根除率的報(bào)道并不多。本研究采用左金丸聯(lián)合四聯(lián)療法治療肝火犯胃證型HP感染患者，探討其治療效果。

1 方法與資料

1.1 一般資料

收集來自2019年12月至2020年12月期間就診于我院消化科門診，共60例符合肝火犯胃證型的HP感染患者。采用隨機(jī)對照方法，將收集的病例分為治療組和對照組。治療組30例，分別為男13例、女17例，平均年齡(47.62±6.81)歲，平均病程(6.21±2.88)個月。對照組為30例，分別為男14例、女16例，平均年齡(48.91±4.88)歲，平均病程(5.97±2.81)個月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

內(nèi)鏡及組織學(xué)參照《2017年中國慢性胃炎共識意見》[5]制定，所有入組患者均以電子胃鏡活檢組織行快速尿素酶試驗(yàn)，或病理組織學(xué)，或碳十三呼氣試驗(yàn)確診HP感染。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-癥”共識》[6]相關(guān)內(nèi)容制定肝火犯胃證型證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：(1)胃脘灼痛；(2)胃脘脹滿；(3)兩脅脹痛；(4)嘈雜。次癥：(1)心煩易怒；(2)噯氣；(3)反酸；(4)口干口苦；(5)大便干燥。舌脈：(1)舌質(zhì)紅，苔黃；(2)脈弦或弦數(shù)。證候診斷：具備上述主癥和次癥各2項(xiàng)或以上，同時具備舌脈中1項(xiàng)，診斷為肝火犯胃證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡 20-50歲，男女不限；(2)診斷符合上述HP感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)證型符合肝火犯胃證；(3)初次根除HP治療；(4)自愿作為此次臨床觀察實(shí)驗(yàn)對象，在知情同意書中簽字

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)就診2周內(nèi)使用過抗生素、鉍劑、PPI等藥物患者；(2)胃鏡檢查疑有惡性病變或病理明確有惡性腫瘤病史患者；(3)合并有其他嚴(yán)重臟器疾病患者，如心力衰竭、嚴(yán)重的肝功能異常、腎功能不全、呼吸衰竭、神經(jīng)精神疾病等；(4)對本研究中涉及藥物存在過敏的患者；(5)處于妊娠或哺乳期的婦女。

1.5 治療方法

對照組予以含阿莫西林+克拉霉素的四聯(lián)療法根除HP方案，具體藥物如下：阿莫西林膠囊(生產(chǎn)廠家：聯(lián)邦制藥；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20003263；規(guī)格：0.5g/粒)，1g bid，早晚餐后半小時服+克拉霉素緩釋片(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031041；規(guī)格：0.5g/片)，0.5g bid，早晚餐后半小時服+雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(生產(chǎn)廠家：濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061220；規(guī)格：20mg/粒)，20mg bid，早晚餐前半小時服+膠體果膠鉍膠囊(生產(chǎn)廠家：山西安特生物制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10920072；規(guī)格：50mg/粒)，200mg bid，早晚餐前半小時服。治療組在此基礎(chǔ)上加服用左金丸方顆粒劑(黃連6g 吳茱萸3g)，水沖服，每日1劑，早、晚餐后半小時口服。治療組于對照組療程均為14天。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)癥候積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)內(nèi)容制定證候積分，包括主癥：(1)胃脘脹滿；(2)胃院灼痛；(3)嘈雜；(4)兩脅脹痛；次證：(1)口干口苦；(2)心煩易怒；(3)噯氣吞酸；(4)大便干燥，按照無、輕、中、重度分為4級，在主證中：“無”記0分，“輕”記2分，“中”記4分，“重”記6分；在次證：分別記為0、1、2、3分，并于治療前后各記錄1次，比較前后治療積分變化情況。

1.6.2 HP根除率

參照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告》[8]制定：在完成所有治療的4周以后，對患者進(jìn)行復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，如結(jié)果為陰性，視為徹底治愈。

1.6.3 臨床療效

參照《2017年慢性胃炎中醫(yī)診療共識意見》[5]的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容對患者評定如下：(1)治愈：主要癥狀、體征基本消失或消失，療效指數(shù)≥95%；(2)顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)<95%；(3)有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)<70%；(4)無效：主要癥狀、體征無明顯改善或加重，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。總有效率=(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.4 安全性指標(biāo)

所有患者治療前后檢查記錄1次完善血細(xì)胞分析、肝腎功能、心電圖等檢查結(jié)果，并在治療過程中，詢問患者是否出現(xiàn)口苦、皮疹、惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，記錄在案。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均值和標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，符合正態(tài)分布的用t檢驗(yàn)，不符合的用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比[n(%)]表示，HP根除率為無序分類計(jì)數(shù)資料，組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)，中醫(yī)證候療效為有序分類計(jì)數(shù)資料，組間差異比較采用秩和檢驗(yàn)，分析結(jié)果為P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥候總結(jié)分比較

治療組與對照組在規(guī)范療程后，對比兩組中醫(yī)癥候總積分，二者積分總數(shù)均比進(jìn)行治療前顯著降低，且治療組總積分下降較對照組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體結(jié)果如表1所示。

表1 不同組別患者接受治療前后在中醫(yī)證候方面的積分比較[(±s，分)]

表1 不同組別患者接受治療前后在中醫(yī)證候方面的積分比較[(±s，分)]

注：*代表與該組治療前結(jié)果對比，*P<0.05；?代表與對照組相比，?P<0.05。

組別 例數(shù)(n) 治療前 治療后治療組 30 15.53±2.97 5.87±3.43*?對照組 30 15.13±4.30 8.13±4.51*

2.2 中醫(yī)癥候單項(xiàng)積分比較

統(tǒng)計(jì)對照組與治療組在規(guī)范療程后的癥候積分，結(jié)果表明：各治療后組單項(xiàng)癥狀積分總數(shù)均比治療前顯著降低，此差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面有意義(P<0.05)。不同組別間的對比結(jié)果表明：治療組內(nèi)，患者在脘腹脹滿、兩脅脹痛、嘈雜、心煩易怒、噯氣吞酸、大便干燥這6項(xiàng)癥狀積分，較對照組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而患者在胃院灼痛、口干口苦這2項(xiàng)癥狀積分，治療后癥狀改善明顯，但與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。如表2所示。

表2 不同組別治療前、后癥候積分比較[(±s，分)]

表2 不同組別治療前、后癥候積分比較[(±s，分)]

注：*代表與該組治療前結(jié)果對比，*P<0.05；?代表與對照組相比，?P<0.05。

組別 例數(shù)(n) 狀態(tài) 脘腹脹滿 胃院灼痛 嘈雜 兩脅脹痛 口干口苦 心煩易怒 噯氣吞酸 大便干燥對照組 30 治療前 2.69±1.23 3.20±1.19 1.60±1.33 2.07±1.35 2.31±0.94 2.67±0.91 2.61±0.87 2.43±1.40治療后 2.50±1.40* 2.41±0.94* 1.13±1.06* 1.94±1.83* 1.47±0.81* 1.34±0.93* 1.22±0.89* 1.37±0.94*治療組 30 治療前 2.20±2.12 3.13±1.55 1.67±1.75 2.13±1.39 2.47±1.01 2.32±1.97 2.72±1.40 2.30±0.84治療后 1.36±1.71*? 1.02±0.97* 0.74±0.93*? 1.08±0.96*? 1.31±0.54* 0.88±0.70*? 0.97±0.60*? 0.84±0.63*?

2.3 HP根除率比較

治療組HP根除率為96.67%，遠(yuǎn)高于對照組76.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體數(shù)值如表3所示。

表3 兩組患者HP根除率差異比較(n，%)

2.4 臨床療效比較

結(jié)果表明，治療組在臨床治愈、顯效、有效例數(shù)上均高于對照組，總有效率為90.0%，明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，如表4所示。

表4 不同組別患者接受治療后效果對比(n，%)

2.5 不良反應(yīng)比較

本次試驗(yàn)中，共計(jì)發(fā)生不良反應(yīng)事件5例。其中治療組發(fā)生2例，分別為口苦1例，食欲下降1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為(2/30)6.67%。對照組發(fā)生3例不良事件，分別為食欲下降2例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為(3/30)10.00%。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

隨著國人健康意識的提升，主動要求體檢HP的人群需求逐年增加，以幽門螺桿菌感染為首診目的的患者呈上升趨勢。在對該人群的診治需求上，除了電子胃鏡、標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的運(yùn)用，中醫(yī)中藥的聯(lián)合使用正逐步被更多患者所接受。大量研究認(rèn)為腸型胃癌的發(fā)生時HP感染、環(huán)境因素及遺傳因素共同作用的結(jié)局，HP感染是預(yù)防胃癌最重要的可控因素，根除HP為胃癌的一級預(yù)防措施[9]。同時，研究表明根除HP可能逆轉(zhuǎn)胃黏膜腸上皮化生[10]。首次成果根除HP尤為重要，如首次根除不成功，由于抗生素耐藥等原因，再次根除的成功率大大降低[11]。所以，根除HP的治療目標(biāo)就是盡可能確保首次根除成功率，選擇最有效的根除方案。并且，對于根除藥物的選擇、根除療程的控制、患者依從性等，均是醫(yī)師在根除HP治療所要考慮的因素。

中醫(yī)對于HP感染歸屬“邪氣”侵犯機(jī)體，所致脾失健運(yùn)，胃失和降，正氣虛損，進(jìn)而外邪傳變，累及臟腑，發(fā)為胃脘痛、痞滿、嘈雜、嘔吐、納差等癥，結(jié)合舌苔脈象，四診合參，臨證辨病多屬“嘈雜”“胃脘痛”“痞滿”“嘔吐”“吞酸”“脅痛”等范疇。左金丸方出自《丹溪心法》，臨床應(yīng)用廣泛，遣方用藥隨證加減，尤其對病機(jī)為肝火橫逆犯胃所致的“脅痛”“口苦”“吞酸”效果顯著。此方中重用苦寒之品黃連，原方記載中用量與吳茱萸比例為6∶1，強(qiáng)調(diào)虛寒證型患者忌用。其方中藥物黃連，歸經(jīng)入心、肝、胃經(jīng)，黃連善治中焦，既能清肝火，使肝火得清自不橫逆犯胃；同時又能瀉胃火，使胃火得清則犯逆之氣自降；且黃連善瀉心火，依據(jù)藏香五行相生之論，有“實(shí)則瀉其子”之用意，從而起到一舉三得之功效，是為君藥。以肝火犯胃為病機(jī)，純用苦寒之品，以清肝火為要，又恐涼遏難解，故臨證用藥，需考慮寒涼太過會傷及胃氣，少佐辛熱之品吳茱萸，以達(dá)開肝郁、降胃逆之用。此方中吳茱萸，性辛、苦,熱，歸經(jīng)入肝、脾、胃經(jīng)，既可助黃連和胃降逆，又能制約黃連的苦寒傷胃之性[12]，使泄火而無寒涼之意，是為佐藥。兩藥合用，肝胃同治，可使諸癥自除。研究認(rèn)為，臨床以幽門螺桿菌感染為首診的患者，四診合參，辨證分型以脾胃濕熱證、脾胃虛弱(含虛寒)證報(bào)道居多。有學(xué)者對近10年病例報(bào)道薈萃分析后提出，幽門螺桿菌感染以胃陰不足證、肝胃氣滯證、肝胃郁熱證等構(gòu)成其主要證型，以“濕熱”作為病機(jī)的人群，胃內(nèi)環(huán)境更適宜HP的感染定植[13]。但對于不同年齡、性別、職業(yè)、飲食習(xí)慣等個體因素的影響，有部分患者在感染HP后無臨床表現(xiàn)，或主訴燒心、胃脘痛、胸骨后灼熱感等各種癥狀，存在諸多的個體化差異，需要臨證鑒別。有學(xué)者對幽門螺桿菌相關(guān)性胃病的中醫(yī)證型研究，提出治療幽門螺桿菌應(yīng)以清熱化濕、益氣和胃健脾、佐以疏肝為基本大法[13]。目前，針對部分抗生素耐藥率高、反復(fù)幽門螺桿菌感染的患者，提倡更有效的治療方法，中西醫(yī)結(jié)合治療根除HP的方案被多數(shù)醫(yī)師所選擇。國內(nèi)學(xué)者在中藥聯(lián)合四聯(lián)療法提高HP根除率的研究中多有報(bào)道，如吳佳栩等[14]對左金丸加味聯(lián)合西藥治療幽門螺桿菌感染的Meta分析中提出，左金丸加味聯(lián)和西藥能有效提高HP根除率和總有效率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及HP感染根除后1年復(fù)發(fā)率。張振山等[15]報(bào)道清胃湯聯(lián)合四聯(lián)療法可有效改善幽門螺桿菌陽性潰瘍患者的中醫(yī)證候，具有促進(jìn)潰瘍愈合，提高HP根除率和內(nèi)鏡療效，降低潰瘍復(fù)發(fā)率，治療HP陽性胃潰瘍效果顯著等優(yōu)勢。陳新怡等[16]在左金丸抗幽門螺桿菌感染分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制的研究中，提出黃連素在體內(nèi)外均有抑殺幽門螺桿菌的作用，其作用機(jī)制可能是抑制幽門螺桿菌轉(zhuǎn)移酶的活性，并破壞HP的定植因子和毒力因子，進(jìn)而使細(xì)菌毒力、繁殖能力下降。本研究以肝胃同治為理論指導(dǎo)，應(yīng)用左金丸方，此方藥組構(gòu)成精簡，組方配比寒熱并用，在改善患者胃脘不適、反酸燒心、脅肋脹痛等癥狀的同時，提高四聯(lián)療法根除HP成功率。

4 小結(jié)

本研究表明，基于肝胃同治法，應(yīng)用左金丸聯(lián)合四聯(lián)療法治療肝火犯胃證型HP患者，提高幽門螺桿菌根除率，是一種安全、有效的方法，值得臨床廣泛應(yīng)用及進(jìn)一步研究。同時，本研究存在樣本量少、缺乏長期隨訪等實(shí)際問題，需要后期深入擴(kuò)大病例數(shù)、突破區(qū)域限制、增加藥理試驗(yàn)等，以期今后為中西醫(yī)結(jié)合治療幽門螺桿菌、提高根除率提供更有力依據(jù)。