基于PET影像組學(xué)對(duì)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤預(yù)后影響因素的分析

蔣韓，林莉莉，季仲友，李昂

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，福建 福州 350001)

0 引言

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦，脊柱，腦脊液(CSF)和眼睛。PCNSL可以在免疫抑制的患者(HIV/AIDS，器官移植，免疫抑制劑)或具有免疫能力的患者中發(fā)生。具有免疫功能的患者中的PCNSL很少見(jiàn)，占所有顱內(nèi)腫瘤的4%和所有結(jié)外淋巴瘤的4%至6%。但是，近年來(lái)，尤其是在60歲以上的患者中，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，每年每10萬(wàn)人中有0.5例[1,2]。與其他腦腫瘤不同，它通常對(duì)化學(xué)療法和放射療法都具有良好的反應(yīng)，但是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的淋巴瘤相比，其存活率通常較差。PET/CT可以反應(yīng)腫瘤的代謝情況，可以作為淋巴瘤化療療效評(píng)價(jià)以及預(yù)后判斷的重要方法。影像組學(xué)是近年來(lái)比較熱門(mén)的研究方法，它通過(guò)提取影像圖像中高通量的圖像特征參數(shù)進(jìn)行分析?？梢苑从掣喾肿訉用娴男畔ⅰＴ谀[瘤的診斷、分期、療效預(yù)測(cè)、預(yù)后分析等方面展現(xiàn)出了巨大潛力[3-5]。本研究通過(guò)提取PCNSL中的PET紋理特征構(gòu)建預(yù)后模型，探討其對(duì)PCNSL的預(yù)后意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年至2020年在本院行18F-FDG PET/CT顯像并經(jīng)病理確診為PCNSL的56例患者，年齡20～76歲，平均年齡(59±18.2)歲。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書(shū)，本研究獲得了單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者PET/CT 檢查前未進(jìn)行抗腫瘤治療； (2)經(jīng)開(kāi)顱活檢病理確診為原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，病理類(lèi)型DLBCL；(3)隨訪2年以上(4)均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)PCNSL化療方案；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有惡性腫瘤病史或同時(shí)存在其他原發(fā)性腫瘤；(2)缺乏完整隨訪信息;(3)病理診斷不明或類(lèi)型為其他病理類(lèi)型；(4)采用非化療方案治療或合并放療或手術(shù)治療。

1.3 方法

PET/CT顯像采用GE公司生產(chǎn)Discovery LS PET/CT，18F-FDG購(gòu)自南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司福州分公司。患者檢查前禁食6h以上，控制血糖范圍在 3.9～7.5mmol/L。經(jīng)靜脈注射185～370 MBq 18F-FDG 后，安靜休息約45～60min，排尿后仰臥位上機(jī)掃描。范圍自顱頂部至大腿根部，CT 掃描采集條件分別為120kV，150mA，矩陣 512×512，層厚4.25 mm。PET以2.5min/床位的速度采集。應(yīng)用CT 數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正。

圖像分割每例患者均由兩名有5年工作經(jīng)驗(yàn)的PET/CT醫(yī)師共同確認(rèn)及勾畫(huà)靶病灶。在3D Slicer 4.11.2軟件上對(duì)治療前PET/CT圖像以扣除本底42%作為閾值手動(dòng)勾畫(huà)靶病灶PET的ROI，對(duì)每個(gè)ROI均提取影像組學(xué)特征，包括一階特征、形狀特征、紋理特征以及小波濾波后的特征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R4.0.3軟件，用Shapiro-Wilks檢驗(yàn)確定參數(shù)正態(tài)性。用低方差濾波法以及LASSO法剔除冗余特征，以均數(shù)為剩余影像組學(xué)特征的分界點(diǎn)，對(duì)剩余特征進(jìn)行分組，用COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型評(píng)估各個(gè)影像組學(xué)特征對(duì)預(yù)后的影響，繪制列線(xiàn)圖及風(fēng)險(xiǎn)比例圖。K-M函數(shù)繪制PFS生存率曲線(xiàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病例56例，PCNSL確診時(shí)的平均年齡為67(20-78)歲，男女比例3∶1，患者均接受標(biāo)準(zhǔn)治療，其中共有15例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或死亡。

LASSO篩選的特征篩選及參數(shù)見(jiàn)圖1。

圖1 LASSO特征選擇

單因素Cox回歸顯示，Maximum 3D diameter(HR=2.153，95%CI為 0.7163～6.471，P=0.172)；Voxel Volume(HR=1.0556，95%CI為0.8824～9.359，P=0.0797)；Dependence Non-Uniformity Normalized(HR=0.6388，95%CI為 0.2111～1.933，P=0.428)；Dependence Variance(HR=0.3242，95%CI為 0.1083～0.9706，P=0.0441)；Zone Percentage(HR=2.153，95%CI為 0.7163～6.471，P=0.172)。

多因素Cox回歸分析顯示，Maximum3DDiameter是影響無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=5.551，95%CI為1.27774～24.1153，P<0.05)，Maximum3DDiameter較 大者，PFS更低。Dependence Non-Uniformity Normalized是影響PFS的保護(hù)因素(HR=0.2835，95%CI為0.08256～0.9737，P<0.05)，Dependence Non-Uniformity Normalized較 大者，PFS更 高。Dependence Variance是 影 響PFS的 保 護(hù)因 素(HR=0.2121，95%CI為0.06554～0.6867，P<0.01)，Dependence Variance較 大 者，PFS更 高。Radiomics Score=1.714*Maximum 3D diameter-1.2604*Dependence Non-Uniformity Normalized -1.5505*Dependence Variance(表1，圖2)。

圖2 多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型圖

表1 LASSO篩選的影像組學(xué)特征參數(shù)

生存分析顯示，直至隨訪結(jié)束，共有15例發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡，患者的1年的PFS在75%-95%，而3年中位PFS約65%(圖3、4)。

圖3 K-M生存曲線(xiàn)

3 討論

PCNSL占所有腦腫瘤的4%和結(jié)外淋巴瘤的4%-6%。PCNSL是一種罕見(jiàn)的高度侵襲性淋巴瘤，局限于大腦，眼睛、脊髓和軟腦膜，無(wú)全身受累。免疫功能正?；颊咧?0%以上的PCNSL是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，其余5%包括T細(xì)胞、Burkitt、淋巴母細(xì)胞和邊緣區(qū)淋巴瘤。根據(jù)一項(xiàng)研究，大多數(shù)PCNSL病例(79/82)被歸類(lèi)為非終末中心B細(xì)胞免疫表型[6]。

在過(guò)去二十年中，PCNSL在免疫功能正常的患者中發(fā)病率呈逐步增高趨勢(shì)，尤其好發(fā)于老年患者。PCNSL發(fā)病年齡多在50-70歲之間，平均年齡為66歲[7]。美國(guó)的PCNSL發(fā)病率在7例/100萬(wàn)人[7,8]。并且PCNSL的預(yù)后很差，報(bào)告中顯示中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存權(quán)為240和36.9個(gè)月，這與患者的免疫功能和年齡密切相關(guān)。及時(shí)治療對(duì)PCNSL的臨床療效至關(guān)重要。在美國(guó)，PCNSL免疫功能正?；颊叩?年生存率從1992-1994年的19.1%上升到1994年的30.1%[8]。目前的治療方法包括化療，全腦放療(WBRT)、靶向治療和自體干細(xì)胞移植?；诖髣┝考装钡?MTX)的方案早期的結(jié)果很有希望，但到目前為止很少有長(zhǎng)期幸存者。此外，在一項(xiàng)研究中顯示，約36.3%(93/256)的PCNSL患者發(fā)生復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)后很少有合適的二線(xiàn)治療方法可用[9]。

隨著人工智能及計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)的到了廣泛的應(yīng)用，它是一種從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療影像中高通量地挖掘定量圖像特征的技術(shù)，它能夠在臨床決策支持系統(tǒng)中提取和應(yīng)用數(shù)據(jù)，以提高診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，在癌癥研究中正變得越來(lái)越重要。影像組學(xué)利用先進(jìn)的圖像分析工具和醫(yī)學(xué)成像數(shù)據(jù)的快速開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證，利用基于圖像的特征進(jìn)行精確診斷和治療，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提供了強(qiáng)大的工具[10]。而應(yīng)用影像組學(xué)的研究大多集中在CT和MRI中，包括腫瘤的診斷及鑒別診斷、病理分型的預(yù)測(cè)、基因表達(dá)的預(yù)測(cè)、轉(zhuǎn)移灶的預(yù)測(cè)、腫瘤的療效評(píng)估及預(yù)后等等[11-13]。PET/CT以其能反應(yīng)分子功能層面的特點(diǎn)，在腫瘤的療效評(píng)估以及疾病預(yù)后的研究中得到了越來(lái)越多的應(yīng)用。早年P(guān)ET的研究多是采用SUVmax等基本參數(shù)，它反應(yīng)的是某個(gè)像素點(diǎn)的最大攝取值，這有其局限性。而近年來(lái)PET影像組學(xué)的應(yīng)用也逐年增多[14-16]。而基于PET影像組學(xué)對(duì)于PCNSL的預(yù)后研究較少，本研究通過(guò)提取PET影像組學(xué)特征，來(lái)尋找其他影響PCNSL預(yù)后的因素。

我們?cè)谔崛〉谋姸嗉y理特種中，通過(guò)地方差濾波法和LASSO法，將影像組學(xué)特征降低到5個(gè)(表1)。將5個(gè)特征納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的 特 征3個(gè)，Maximum 3D diameter、Dependence Non-Uniformity Normalized、Dependence Variance。其 中 危 險(xiǎn) 因素為Maximum 3D diameter，保護(hù)因素為Dependence Non-Uniformity Normalized、Dependence Variance。這 些 影 像 組學(xué)特征可以反映疾病影像中的異質(zhì)性，與PCNSL的預(yù)后的相關(guān)。

本研究的局限性：(1)樣本量相對(duì)較少；(2)隨訪時(shí)間只有5年，有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪；(3)只討論的影像組學(xué)特征，對(duì)于已經(jīng)有眾多研究的臨床特征如年齡、分期、評(píng)分等未納入cox回歸分析；(4)因腦脊液的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)缺乏，未能納入Cox回歸進(jìn)行分析。