精神?？漆t(yī)院齊拉西酮速效針劑的超說明書用藥調(diào)查

楊欣湖，鄭偉，張帆，周燕玲，王懷坤，段煉，藍(lán)曉嫦，黃雄，范妮，寧玉萍

齊拉西酮速效針劑(注射用甲磺酸齊拉西酮)是美國FDA批準(zhǔn)上市的首個第二代抗精神病藥速效針劑，也是目前國內(nèi)唯一的第二代抗精神病藥速效針劑，在控制急性激越癥狀方面發(fā)揮著重要作用，被廣泛應(yīng)用于精神科[1]。在精神科臨床實踐中，超說明用藥現(xiàn)象較為普遍[2]；齊拉西酮速效針劑亦不例外。目前，國內(nèi)外尚缺乏專門的相關(guān)用藥調(diào)查研究，齊拉西酮速效針劑超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)亦較少。為此，本研究回顧性調(diào)查2019年本院使用齊拉西酮速效針劑的患者的臨床用藥等信息，并進(jìn)行統(tǒng)計分析，了解齊拉西酮速效針劑超說明書用藥現(xiàn)狀，為促進(jìn)臨床合理用藥，建立健全齊拉西酮速效針劑使用規(guī)范以及相關(guān)專家共識提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

為2019年1月1日至12月31日于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(廣州市惠愛醫(yī)院)出院的所有患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①使用過齊拉西酮速效針劑；②診斷符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究為橫斷面研究和回顧性研究，通過電子信息系統(tǒng)篩選研究時間窗內(nèi)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例，采用自制藥物使用情況調(diào)查表，包括患者姓名、性別、年齡、出院診斷、用藥名稱、藥物劑量、使用時間等，分析患者的臨床特征。

1.2.2 統(tǒng)計指標(biāo) 以國家藥品食品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的最新版藥品說明書(甲磺酸齊拉西酮注射液說明書)為標(biāo)準(zhǔn)，依次判定每例患者在適應(yīng)證、劑量、療程、適應(yīng)人群等方面是否存在超說明書用藥，統(tǒng)計分析各種超說明書用藥類型的比例。如果患者在上述任一方面被判定為超說明書用藥，則患者為超說明書用藥者。如果同一個患者同時存在≥2個超說明書用藥類型，則同時進(jìn)行判定和記錄。本研究中，藥品說明書提及“安全性和療效尚未評估”等情況均不判為超說明書用藥。

2 結(jié)果

2.1 使用齊拉西酮速效針劑患者的臨床特征

共426例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中男91例(21.40%)，女335例(78.60%)；年齡12～75歲，平均(30.90±12.24)歲；住院時間1～340 d,平均(36.77±31.52)d。合并使用無抽搐電休克治療(MECT)治療104例。使用齊拉西酮速效針劑的患者診斷最多為心境/情感障礙(70.43%，其中雙相障礙53.76%、躁狂發(fā)作16.67%)，其次為精神分裂癥(14.79%)，而使用精神活性物質(zhì)所致的精神和行為障礙為7.75%。見表1。

表1 使用齊拉西酮速效針劑患者的臨床特征(n=426)

2.2 超說明書用藥類型統(tǒng)計分析

共370例患者存在超說明書用藥，在使用齊拉西酮速效針劑的患者中，超說明書用藥發(fā)生率為86.85%(370/426)。而超說明書用藥存在不同的類型，其中超適應(yīng)證構(gòu)成比最高，為90.00%(333/370)，而超給藥途徑、超適應(yīng)人群、超禁忌證發(fā)生率均為0。此外，8.38%(31/379)同時存在兩種類型超說明書用藥。見表2。

表2 超說明書用藥不同類型構(gòu)成比

3 討論

本研究結(jié)果顯示，我院2019年使用過齊拉西酮速效針劑的患者中，超說明書用藥的發(fā)生率為86.85%，提示在我院臨床實際中，齊拉西酮速效針劑的超說明書用藥的現(xiàn)象相當(dāng)普遍。雖然目前國內(nèi)外尚缺乏專門針對齊拉西酮速效針劑超說明書用藥發(fā)生率的調(diào)查研究，但許多國內(nèi)的精神科患者的用藥現(xiàn)況調(diào)查均提示精神科藥物超說明書用藥現(xiàn)象非常普遍[3]，而作為常用的第二代抗精神病藥物之一的齊拉西酮亦不例外。然而，目前關(guān)于齊拉西酮速效針劑缺乏明確的指南或共識指導(dǎo)臨床用藥，導(dǎo)致臨床應(yīng)用缺乏統(tǒng)一性與規(guī)范性，這可能會給醫(yī)療機(jī)構(gòu)帶來潛在的醫(yī)療和法律風(fēng)險。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，超適應(yīng)證為超說明書用藥最主要的類型，其構(gòu)成比(90.00%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他類型，這與既往關(guān)于超說明書用藥類型的研究一致。2015年國內(nèi)一項大型的、來自24家綜合醫(yī)院、涉及更多學(xué)科和藥物的超說明書用藥調(diào)查結(jié)果同樣顯示，超說明書用藥現(xiàn)象在臨床中相當(dāng)常見，而各類超說明書用藥類型中最主要的類型為超適應(yīng)證，構(gòu)成比達(dá)90.40%[4]。本研究提示齊拉西酮速效針劑的超說明書用藥情況主要集中在超適應(yīng)證，可能與其適應(yīng)證信息難以滿足精神科臨床需求有關(guān)。齊拉西酮速效針劑的適應(yīng)證為“治療精神分裂癥患者急性激越癥狀”，而本研究使用齊拉西酮針劑的患者均為治療“急性激越癥狀”，適應(yīng)證為精神分裂癥的患者僅占14.79%。究其原因，一方面，臨床上興奮激越是一個跨疾病分類學(xué)診斷的臨床癥狀群，是常見的精神科緊急情況，其背后可能包含著不同的精神障礙診斷。除了精神分裂癥之外，還可能是雙相障礙躁狂發(fā)作、童年與青少年期的行為與情緒障礙、物質(zhì)濫用或成癮、各類器質(zhì)性精神障礙等。另一方面，如中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會發(fā)表的《激越患者精神科處置專家共識》中提及，肌注齊拉西酮速效針劑有助于快速緩解激越相關(guān)癥狀，降低伴有攻擊暴力行為或傾向患者的風(fēng)險[5]。故在精神科臨床實際中，作為目前國內(nèi)唯一的第二代抗精神病藥速效針劑，齊拉西酮針劑在控制不同疾病診斷的激越癥狀方面其實能發(fā)揮一定作用，不僅僅局限于單一診斷。

進(jìn)一步分析患者臨床診斷特征，本研究結(jié)果顯示，齊拉西酮速效針劑超適應(yīng)證用藥中最多的診斷是雙相障礙，占53.76%，其比例甚至高于精神分裂癥患者。2018年加拿大的CANMA&ISBD雙相障礙管理指南中推薦，對于雙相障礙躁狂發(fā)作的治療，齊拉西酮針劑可作為二線治療[6]。Balda?ara等[7]比較多種速效針劑對雙相障礙患者興奮激越癥狀的臨床療效，其中包含齊拉西酮、奧氮平、氟哌啶醇、氟哌啶醇聯(lián)合異丙嗪、氟哌啶醇聯(lián)合咪達(dá)唑侖等速效針劑方案，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管所有速效針劑都有一定效果，但在控制攻擊行為方面，齊拉西酮針劑的效果最佳，且具有較好的穩(wěn)定性。國內(nèi)李亞辰等[8]以氟哌啶醇注射液為對照，評價齊拉西酮速效針劑治療雙相I型躁狂發(fā)作急性期激越患者的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)齊拉西酮速效針劑療效與氟哌啶醇相當(dāng)，但安全性更高，與國外研究相近。上述研究均提示齊拉西酮速效針劑在雙相障礙方面超適應(yīng)證用藥存在一定的合理性和必要性。

本研究顯示，超適應(yīng)證用藥中使用精神活性物質(zhì)所致的精神和行為障礙占一定比例(7.75%)。研究發(fā)現(xiàn)肌注齊拉西酮(20 mg)能夠有效快速控制酒或其他物質(zhì)濫用所導(dǎo)致的激越癥狀，甚至能縮短此類患者的約束時間及急救時間[9]。使用齊拉西酮速效針劑治療酒依賴患者急性激越癥狀具有一定療效，相比氟哌啶醇針劑，不良反應(yīng)更少，安全性更高[10]。也有研究指出，齊拉西酮速效針劑能明顯縮短使用酒所致的震顫譫妄的持續(xù)時間、減少地西泮的使用劑量、減少并發(fā)癥的發(fā)生[11]。這進(jìn)一步提示齊拉西酮速效針劑在使用精神活性物質(zhì)所致的精神和行為障礙方面具有一定的效果。其實臨床上物質(zhì)濫用或依賴的患者出現(xiàn)興奮激越的情況十分常見，但往往沒有專門的適應(yīng)證藥物。面對這類情況，基于某些循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，遵循安全、有效的用藥原則下，臨床醫(yī)生很可能選擇超適應(yīng)證使用齊拉西酮針劑去幫助控制病情。

此外，本研究結(jié)果提示齊拉西酮速效針劑在急性而短暫的精神性障礙、人格障礙等方面也有一定的應(yīng)用。國內(nèi)外也有相關(guān)研究顯示齊拉西酮速效針劑在上述疾病診斷具有一定療效[12-13]，提示齊拉西酮速效針劑在這類非適應(yīng)證應(yīng)用方面有一定合理性。但總體上國內(nèi)外類似相關(guān)研究較少，尚需要開展更多的臨床研究。

本研究結(jié)果顯示，使用齊拉西酮速效針劑的患者中，兒童和青少年患者占一定比例(11.00%)，盡管該藥品說明書兒童用藥方面指出“安全性和療效尚未評估”。國外一項納入13項研究進(jìn)行分析的綜述提到，雖然安全性數(shù)據(jù)有限，但對于伴攻擊行為的兒童和青少年住院患者(診斷包括具有精神病癥狀的雙相障礙、抑郁障礙、精神活性物質(zhì)所致精神障礙、多動癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥等)，肌注齊拉西酮速效針劑是快速起效、積極有效的方法[14]。類似于兒童和青少年患者群體，本研究顯示老年患者亦占一定比例(0.70%)。對于老年患者群體，說明書中提到“應(yīng)降低起始劑量、緩慢調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測患者”，并非齊拉西酮的禁忌證。國外一項開放、標(biāo)簽研究，納入14例急性精神病或激越老年住院患者，涉及精神分裂癥、雙相障礙或分裂情感性障礙等不同診斷，發(fā)現(xiàn)使用齊拉西酮速效針劑治療前后患者QT間期無明顯變化，但激越和精神病性癥狀評分有顯著改善[15]，提示齊拉西酮可能是一種安全有效的手段，可短期治療老年患者激越或精神病性癥狀。

本研究亦顯示，有患者(8.22%)連續(xù)肌內(nèi)注射3 d以上的齊拉西酮速效針劑。藥品說明書中提到，尚未研究3 d以上的療效和安全性，如需長期治療，應(yīng)盡快改口服齊拉西酮膠囊。目前國內(nèi)有不少相關(guān)的研究，同樣針對精神分裂癥急性期患者，李四冬等[16]研究(共75例)連續(xù)用藥5 d；張疆莉等[17]研究(共120例)連續(xù)用藥7 d后，得出的結(jié)論相似：齊拉西酮組療效與氟哌啶醇組相當(dāng)，且不良反應(yīng)明顯低于氟哌啶醇組。而實際臨床上關(guān)于齊拉西酮針劑是否能夠使用超過3 d，并不是很明確，亟需相應(yīng)、統(tǒng)一的指引規(guī)范，進(jìn)一步規(guī)范臨床用藥行為，降低用藥風(fēng)險。

同時，本研究中發(fā)現(xiàn)有個別使用不合理的現(xiàn)象，比如超劑量用藥現(xiàn)象。值得注意的是，超說明書用藥應(yīng)遵循一定的條件，正如《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》中提及：在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品；用藥目的不是試驗研究；有合理的醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)；經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會及倫理委員會批準(zhǔn)；保護(hù)患者的知情權(quán)等5個條件[18]。這提示醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說明書用藥應(yīng)該按正規(guī)流程規(guī)范管理，嚴(yán)格區(qū)分超說明書用藥及不合理用藥，以減少不合理用藥現(xiàn)象。

本研究具有一定局限性。本研究為橫斷面回顧性研究，僅僅對齊拉西酮針劑進(jìn)行了現(xiàn)況調(diào)查，未能進(jìn)行追蹤隨訪，故未能對患者的處方模式進(jìn)行系統(tǒng)評價。本研究為單中心研究，尚需要開展更多地區(qū)的協(xié)作研究，以全面了解目前用藥現(xiàn)狀，為臨床應(yīng)用專家共識規(guī)范的制定提供依據(jù)。

綜上所述，我院2019年使用齊拉西酮速效針劑的患者超說明書用藥情況較為普遍，提示有較大的臨床需求。而超說明書用藥并不完全等同于不合理用藥、試驗性用藥，在一定程度上發(fā)揮著重要作用。一方面建議藥物企業(yè)進(jìn)一步完善說明書信息，進(jìn)一步深入對適應(yīng)證等方面研究，另一方面盼望行業(yè)內(nèi)出臺統(tǒng)一的用藥規(guī)范、專家共識，幫助國內(nèi)精神科醫(yī)生制定有效和合理的齊拉西酮速效針劑治療決策。