性激素對青春期抑郁癥的影響研究進(jìn)展

王薇，劉忠純

抑郁癥是一種常見的精神疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球抑郁癥患者達(dá)3.22億人口，中國抑郁癥患者約548萬，在15～29歲的人群中，自殺成為了第二大死亡原因[1]。青春期抑郁癥在個人和社交功能方面會導(dǎo)致重要的后果和嚴(yán)重的損害，例如，學(xué)業(yè)成績差、與家庭成員和同伴的關(guān)系問題等，并且自殺行為和自殺觀念的風(fēng)險顯著增加。抑郁癥不僅嚴(yán)重影響一個人的生活質(zhì)量，而且會對其家庭、社會和工作環(huán)境產(chǎn)生重大影響。研究發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥發(fā)病率是男性的2～3倍，這種性別差異是從青春期開始的[2]，主要是由青春期體內(nèi)性激素水平變化引起的。本文將從病因?qū)W角度出發(fā)，圍繞性激素水平變化來討論青春期抑郁癥出現(xiàn)性別差異的原因。

1 抑郁癥的性別差異始于青春期

青春期是機(jī)體的第2個發(fā)育高峰期，是個體從兒童逐漸過渡為成人的時期。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的規(guī)定，青春期是指13～29歲的青少年。由于個體發(fā)育存在特異性，因此每個個體的青春期應(yīng)根據(jù)自身機(jī)體生長發(fā)育程度來界定，通常女性由月經(jīng)初潮開始，男性從首次遺精開始，至第二性征發(fā)育成熟結(jié)束。在青春期，機(jī)體的生長發(fā)育不僅表現(xiàn)在生理方面，也表現(xiàn)在心理方面，青少年的認(rèn)知行為模式、記憶、學(xué)習(xí)模式等逐漸脫離兒童的特點而向成人模式轉(zhuǎn)變。在此期間，抑郁癥的發(fā)病率增加了近5倍[3]?？v向來看，抑郁癥的性別差異在青春期中期逐漸顯現(xiàn)[4]。

青春期抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒低落、快感缺失、自殺意念、睡眠障礙、疲勞、食欲障礙、注意力集中障礙、精神運動改變以及負(fù)面自我認(rèn)知，且同樣表現(xiàn)出性別差異，青春期女性患者比男性表現(xiàn)出更嚴(yán)重的癥狀，且藥物治療效果不佳，存在更高的自殺風(fēng)險。在臨床，青春期抑郁癥常由于未明確的體征和癥狀以及非典型表現(xiàn)被漏診。青少年出現(xiàn)的煩躁等情緒反應(yīng)的急劇增加可能被誤認(rèn)為是青春期的正常表現(xiàn)。實際上，當(dāng)癥狀持續(xù)兩周或以上，且癥狀嚴(yán)重，出現(xiàn)典型的行為表現(xiàn)時，應(yīng)當(dāng)考慮診斷為抑郁癥。青春期抑郁癥的金標(biāo)準(zhǔn)診斷性訪談《情感障礙和精神分裂癥的兒童時間表》目前仍基于美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)[5]。

抑郁癥在兒童和青少年中很常見，由于抑郁癥會不同程度地影響個體社會功能及日常生活，且具有高患病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點，在青春期罹患抑郁癥可能會對患者的一生造成不良影響，因此青春期抑郁癥應(yīng)引起重視。

2 性激素與青春期抑郁癥性別差異的產(chǎn)生有關(guān)

抑郁癥無論是在發(fā)病率方面還是在癥狀方面均表現(xiàn)出了性別差異，且這種性別差異都是在青春期開始出現(xiàn)，而青春期為青少年第二性征發(fā)育的關(guān)鍵階段，因此推測青少年情緒障礙發(fā)生多與下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，女性的抑郁分?jǐn)?shù)從13～15歲開始出現(xiàn)激增可能與HPGA的活動相關(guān)[6]。因此，進(jìn)一步推測青春期抑郁癥性別差異的產(chǎn)生與性激素水平在青春期的變化有關(guān)。另有研究表明，女性在性激素水平相對穩(wěn)定的兒童期、成年期及絕經(jīng)期后，抑郁癥發(fā)病率相對較低[7]，性激素水平的劇烈波動很可能是青春期女性抑郁癥發(fā)病率急劇上升的原因。因此，可以從性激素方面入手，探討青春期抑郁癥在流行病學(xué)及癥狀學(xué)方面出現(xiàn)性別差異的機(jī)制。

2.1 性激素水平變化引起軀體形態(tài)變化 青春期是機(jī)體生長發(fā)育的第二個高峰時期，體內(nèi)性腺類固醇水平的變化使青少年在此階段發(fā)生重大的軀體形態(tài)變化。當(dāng)青春期女性意識到自己軀體形態(tài)的變化時會感覺到自己與他人的不同，尤其是當(dāng)女性感到自己的體質(zhì)量增長快于同齡人且軀體形態(tài)變化不那么理想時，常常會出現(xiàn)自卑的心理，最終可能會導(dǎo)致飲食失調(diào)、受到嘲笑與欺凌、性騷擾等，甚至?xí)霈F(xiàn)自傷自殺等消極行為[8-9]。這使進(jìn)入青春期的女性更容易患上抑郁癥，對于早熟的女性來說這種情況尤其常見，而青春期男性不存在這種情況[10-11]。

2.2 性激素水平變化引起認(rèn)知功能及情緒改變 青春期抑郁癥常在青少年出現(xiàn)學(xué)習(xí)成績下降后得到重視，而學(xué)習(xí)成績與神經(jīng)認(rèn)知功能有著緊密的聯(lián)系。因此，推測青春期抑郁癥患者的神經(jīng)認(rèn)知功能狀態(tài)與性腺類固醇水平有關(guān)聯(lián)[12]。 Baumgartner等[13]研究發(fā)現(xiàn)，通過暴露于雌二醇以增強(qiáng)記憶力與海馬雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)密切相關(guān)， 并且認(rèn)知功能下降的風(fēng)險與轉(zhuǎn)錄ERα的基因多態(tài)性有關(guān)。Nicholas等[14]的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，男性青春期抑郁癥患者做出決策任務(wù)的質(zhì)量高于女性患者，這進(jìn)一步提示青春期抑郁癥患者在認(rèn)知功能中的執(zhí)行方面癥狀存在性別差異。

除影響認(rèn)知功能外，雌激素還影響情緒和行為。研究表明，海馬雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)參與情緒及行為的調(diào)節(jié)，主要分布在杏仁內(nèi)側(cè)核(medial amygdaloid nucleus,MeA)、終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)及中視前區(qū)(medial preoptic area,mPOA)等腦區(qū)[15]。何鳳琴等[16]通過基于卵巢切除大鼠血清雌二醇(estradiol,E2)治療，發(fā)現(xiàn)大鼠抑郁樣行為明顯減少，證實了E2可以和上述腦區(qū)的ERβ直接結(jié)合，從而調(diào)整抑郁樣行為。對產(chǎn)后抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，性激素的波動會通過影響cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (CREB) 的活性、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體蛋白 trkA、GSK-3 β的活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和運動來影響情緒[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕酮是γ-氨基丁酸(GABA) 受體的正相變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并且使用抗抑郁藥治療后孕酮水平升高，而度洛西汀可能對類固醇的合成產(chǎn)生內(nèi)分泌干擾作用[18]。此外，雌激素可以降低單胺氧化酶的濃度，孕酮可以增高單胺氧化酶濃度，均會影響神經(jīng)遞質(zhì)在突出間隙的降解。盡管大量研究已經(jīng)證實性腺類固醇水平對神經(jīng)遞質(zhì)有影響，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)認(rèn)知功能及情緒，但它們之間的相互作用非常復(fù)雜且難以研究。

2.3 性激素水平與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān) 生活應(yīng)激與抑郁風(fēng)險密切相關(guān)，且這種相關(guān)性在青春期女性中尤為明顯[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，生活應(yīng)激對情緒的這種影響受卵巢激素波動的調(diào)節(jié)，性激素水平波動會影響情緒和神經(jīng)對應(yīng)激的反應(yīng)[7]。而青春期對于青少年來說是一個應(yīng)激期，但應(yīng)激暴露對青春期女性的影響可能比男性大得多。在Hyer等[21]的動物研究中，慢性應(yīng)激是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的危險因素，并且這種現(xiàn)象存在性別差異。這種差異也通過動物研究證明了從青春期開始逐漸顯現(xiàn)，因為不同性別的青少年所經(jīng)歷的心理社會應(yīng)激是不同的，這些應(yīng)激也會因性別不同而改變海馬轉(zhuǎn)錄組、糖皮質(zhì)激素信號蛋白的敏感性、誘導(dǎo)去甲腎上腺素的改變信號并改變前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的形態(tài)。另外，慢性應(yīng)激可以通過改變突觸組成從而改變前額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)的信號模式，進(jìn)而影響情緒。該研究還提示了青春期的應(yīng)激會減緩男性的體質(zhì)量增加但不會減緩女性的體質(zhì)量增加，會提高女性的習(xí)得能力、損害女性的認(rèn)知靈活性，對基因富集有不同的影響[21]。以上都提示青春期女性對應(yīng)激刺激的敏感性比男性更高。

總而言之，應(yīng)激反應(yīng)對男性和女性的影響不同，其主要原因就是性激素對HPA軸的調(diào)節(jié)作用不同，其中受影響最大的是青春期女性，其出現(xiàn)抑郁癥的風(fēng)險最大。

2.4 性激素對機(jī)體炎癥的影響 有研究顯示，性激素可以直接影響神經(jīng)炎癥，進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險，且內(nèi)分泌因素可能進(jìn)一步導(dǎo)致免疫反應(yīng)中的性別差異[22]。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫激活與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[23]。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，產(chǎn)生的細(xì)胞因子可通過血腦屏障，從而激活神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，且促炎因子的釋放可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，進(jìn)而影響與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的大腦區(qū)域，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險。最近的研究也顯示，大部分抑郁癥患者的C反應(yīng)蛋白、促炎細(xì)胞因子白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子水平均增高，且非甾體類抗炎藥及細(xì)胞因子抑制劑可緩解某些抑郁癥癥狀[24-25]。抑郁癥的性別差異也與炎癥反應(yīng)有關(guān)。Moieni等[26]發(fā)現(xiàn)，在女性中，炎癥引起負(fù)性情緒增加比男性更加明顯。在內(nèi)毒素作用下，女性的炎癥活性增加與腹側(cè)紋狀體活性的降低有關(guān)，而與男性中則無類似關(guān)聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)干擾素-α治療后，患抑郁癥的可能性明顯更高，且女性對炎癥有不同的神經(jīng)及行為反應(yīng)[27-28]。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)的基因表達(dá)水平升高可以預(yù)測有童年創(chuàng)傷的女性患抑郁癥的風(fēng)險增加[29]。而Giletta等[30]則發(fā)現(xiàn)社會心理應(yīng)激會導(dǎo)致女性的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致女性抑郁癥發(fā)病風(fēng)險升高，尤其在處于應(yīng)激期的青春期女性中。

3 總結(jié)

抑郁癥是一種很常見的精神疾病，隨著人類社會的發(fā)展，其發(fā)病率也逐漸上升，尤其是在青少年中，其發(fā)病越來越多見，且“女性優(yōu)勢現(xiàn)象”越來越明顯。抑郁癥的發(fā)生會嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致自殺等不良事件的發(fā)生。根據(jù)當(dāng)前研究結(jié)果，大部分研究均支持抑郁癥“女性優(yōu)勢現(xiàn)象”，但國內(nèi)仍有部分研究結(jié)果提示青春期抑郁癥在檢出率上并沒有表現(xiàn)出性別差異，這可能與人種及實驗方法的選擇等因素有關(guān)。根據(jù)對既往研究結(jié)果的歸納總結(jié)，大致將青春期抑郁癥產(chǎn)生性別差異的原因歸為性激素對形體與神經(jīng)認(rèn)知功能及情緒的影響、對應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控及對機(jī)體炎癥反應(yīng)等方面。關(guān)于青春期抑郁癥在發(fā)病率及癥狀學(xué)方面的性別差異可能存在許多機(jī)制，更具體的機(jī)制仍有待深入研究。