金天格膠囊聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療男性骨質(zhì)疏松患者的臨床療效

陸琳松，孫治國(guó)，地力木拉提·艾克熱木，徐闊，王浩

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院脊柱二科，新疆 烏魯木齊 830001)

0 引言

男性骨質(zhì)疏松癥(Male Osteoporosis，MOP)是一種靜悄悄的疾病，往往被認(rèn)為是激素和老齡化的相互作用，很容易被患者自身及社會(huì)忽視。男性患者常常具有自我感覺(jué)良好，發(fā)生骨折后才重視骨質(zhì)疏松疾病的特點(diǎn)，所以對(duì)此人群更應(yīng)該給予足夠的重視。我國(guó)有研究表明，50歲以上男性人群MOP的患病率可能接近總體人數(shù)的四分之一，其中一生中并發(fā)骨折幾率高達(dá)10%以上，甚至高于前列腺癌，并且有逐年增加的態(tài)勢(shì)[1,2]。

唑來(lái)膦酸是雙磷酸鹽類(lèi)藥物第三代中的代表，剛進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)后被批準(zhǔn)用在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療及Paget's病，由于對(duì)唑來(lái)膦酸不斷進(jìn)一步研究及臨床使用觀察，唑來(lái)膦酸的適應(yīng)證也逐步擴(kuò)大推廣，在2019年3月13日我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心(CDE)正式批準(zhǔn)密固達(dá)(美國(guó)輝瑞)免于臨床實(shí)驗(yàn)用于MOP的治療，為MOP患者提供了更多治療選擇；祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松的治療，可謂源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，諸多藥物都能有效的治療骨質(zhì)疏松，如虎骨、牛膝、鹿角膠、龜甲膠等，這也使中西醫(yī)聯(lián)合治療成為了可能，本研究探討人工虎骨粉(金天格膠囊)配合雙磷酸鹽藥物唑來(lái)膦酸治療MOP的效果。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2019年3月至2019年9月期間新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院脊柱二科住院確診的男性骨質(zhì)疏松患者，年齡在58-75歲之間。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)男性，T值<-2.5 SD，符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南》；(2)否認(rèn)新鮮骨折；(3)肝腎功能、血清離子指標(biāo)正常；(4)沒(méi)有含鈣制劑、維生素D過(guò)敏史；(5)自愿參加本實(shí)驗(yàn)并知情簽同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往使用過(guò)抗骨松藥物；(2)診斷為繼發(fā)性骨松；(3)有過(guò)服用可能影響骨松的制劑；(4)合并其他骨代謝紊亂的疾?。?5)肌酐清除率<35mL/分；(6)既往腰部、髖部行過(guò)手術(shù)，無(wú)法正常測(cè)量骨密度；(7)有房顫病史；(8)對(duì)密固達(dá)或金天格過(guò)敏。

本實(shí)驗(yàn)共符合入選標(biāo)準(zhǔn)44例，通過(guò)拋硬幣的隨機(jī)方法對(duì)納入的44例進(jìn)行分組，正面朝上為治療組，反面即為對(duì)照組，根據(jù)此方法，治療組23人，平均年齡為63.3歲；對(duì)照組21例，男性平均年齡為64.5歲。

兩組患者均有部分基礎(chǔ)病，治療組共有冠心病5例，高血壓3例，2型糖尿病2例，隨訪12個(gè)月期間有2例失訪；對(duì)照組冠心病4例，高血壓5例，2型糖尿病3例；入組42例病人在給予抗骨松治療前一般資料(年齡分布、體重指數(shù)、骨折狀況等)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組人員治療前的一般情況

1.2 治療方法

治療組：入院完善檢查，心電圖無(wú)異常，血清離子無(wú)低鈣血癥，血清肌酐清除率>35mL/分，給予500mL 0.9%氯化鈉溶液水化，靜脈注射密固達(dá)(美國(guó)輝瑞)100mL，輸注時(shí)長(zhǎng)大于30min；注射全過(guò)程觀察和記錄不良反應(yīng)，治療全程囑患者喝5L以上的溫開(kāi)水，加速藥物代謝。密固達(dá)用藥后均給予金天格膠囊(西安金花)＋鈣爾奇D(美國(guó)惠氏)＋羅蓋全(上海羅氏)的綜合抗骨松的治療方案。

對(duì)照組：僅給予鈣爾奇D(美國(guó)惠氏)＋羅蓋全(上海羅氏)的基礎(chǔ)抗松的治療方案。

1.3 儀器

本實(shí)驗(yàn)骨密度(BMD)檢測(cè)均為同一名骨密度技師完成，具有公認(rèn)的骨密度檢測(cè)證書(shū)人員。設(shè)備為L(zhǎng)unar-DPX雙能X線骨密度儀(廠家GE)，每日檢測(cè)前對(duì)其進(jìn)行校正，變異系數(shù)<0.05%，測(cè)量骨密度時(shí)按照統(tǒng)一要求完成，腰椎有骨質(zhì)增生者需要標(biāo)準(zhǔn)化去除增生骨質(zhì)，測(cè)量42人在本實(shí)驗(yàn)中的骨密度，隨訪時(shí)間12個(gè)月。

1.4 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松的診斷參照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的基于骨密度測(cè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)T值大于-1.0SD以上，診斷為骨量正常；當(dāng)T值處于-1.0～2.5SD 之間，診斷為骨量減少；當(dāng)T值小于-2.5SD，診斷為骨質(zhì)疏松癥；當(dāng)T值小于-2.5SD，并伴有脆性骨折，則診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥；當(dāng)T值小于-3.0SD以下，無(wú)骨折的患者也為診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采集數(shù)據(jù)進(jìn)行整理后，采用SPSS 21.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有測(cè)量值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，并經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，如果符合正態(tài)性方差齊性2組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，本實(shí)驗(yàn)采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本次實(shí)驗(yàn)納入44例患者，觀察12個(gè)月后，共42人取得隨訪，有2人失去聯(lián)系，最終收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)42人。

2.2 骨密度比較

兩組人員均觀察12個(gè)月，重復(fù)檢查腰椎2-4、股骨頸、Ward's三角區(qū)BDM數(shù)據(jù)，結(jié)果測(cè)量?jī)山M患者在給予抗骨松治療前骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但抗骨松治療12個(gè)月后再次測(cè)量，兩組骨密度均有不同程度提升，但治療組提升幅度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前及治療后12個(gè)月BMD的比較(±s，g/cm2)

表2 兩組患者治療前及治療后12個(gè)月BMD的比較(±s，g/cm2)

組別 例數(shù) 腰椎(L2-4) 股骨頸 Ward 三角治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 21 0.754±0.069 0.834±0.067 0.729±0.061 0.801±0.069 0.727±0.051 0.796±0.066對(duì)照組 21 0.759±0.070 0.767±0.069 0.739±0.065 0.749±0.066 0.725±0.067 0.729±0.070 t值 0.2331 3.1924 0.5141 2.4957 0.1088 3.1913 P值 0.4084 0.0014 0.3050 0.0084 0.4569 0.0014

2.3 不良反應(yīng)

21例病人靜脈滴注密固達(dá)(美國(guó)輝瑞)后有3人存在頭痛不適、惡心、嘔吐、全身肌肉酸痛、發(fā)熱及感冒癥狀，發(fā)熱最高38.9℃，及時(shí)給予患者物理降溫及囑患者多飲水，配合降溫藥物，均在48h內(nèi)緩解，所有患者沒(méi)有出現(xiàn)心臟事件、腎臟事件、下頜骨壞死等副作用。治療組2例患者服用金天格膠囊后出現(xiàn)輕微口干癥狀，繼續(xù)服用藥物后癥狀消失。

3 討論

中國(guó)步入老年化社會(huì)進(jìn)程后，越來(lái)越多骨松及相關(guān)骨折問(wèn)題被社會(huì)各界所重視，美國(guó)每年用于骨松相關(guān)骨折的經(jīng)費(fèi)高達(dá)200億美元；到2050年中國(guó)骨松患者將達(dá)到2.12億人,同時(shí)因骨松相關(guān)骨折所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)到1.8萬(wàn)億[3,4]，故關(guān)注骨質(zhì)疏松及相關(guān)骨折問(wèn)題刻不容緩。在諸多各類(lèi)骨質(zhì)疏松患者中，男性骨質(zhì)疏松問(wèn)題顯得尤為突出，因?yàn)榇蠖鄶?shù)男性對(duì)自身健康狀況并不重視，男性的社會(huì)壓力較女性大，常常伴有肥胖、吸煙、高血壓、冠心病、2型糖尿病、活動(dòng)量少等骨松高危因素[5]，依從性較女性差，常常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生，致使患者的身體、心理、家庭、社會(huì)遭受巨大創(chuàng)傷和損失。

MOP的治療除含鈣制劑和維生素D是基礎(chǔ)治療外，雙磷酸鹽、鍶鹽、甲狀旁腺素制劑、骨硬化蛋白單克隆抗體、性激素等有證據(jù)支持其用于MOP的治療[6-8]。雙磷酸鹽藥物當(dāng)前治療各種類(lèi)型的骨松已經(jīng)取得廣大認(rèn)可，尤其是第三代代表藥物——唑來(lái)膦酸，其在我國(guó)早期批準(zhǔn)使用在絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥及Paget's病，于2019年3月13日我國(guó)藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)密固達(dá)(美國(guó)輝瑞)免于臨床用以治療成年MOP，為MOP患者帶來(lái)了更多治療選擇。唑來(lái)膦酸靜脈滴注后可以在骨組織內(nèi)部沉積，作用于甲羥戊酸代謝的關(guān)鍵酶[9,10]，破骨細(xì)胞攝取后其破骨活性被大大抑制，并且被誘導(dǎo)自身凋亡減少了破骨細(xì)胞數(shù)量，還通過(guò)抑制骨髓脂肪生成和誘導(dǎo)成骨細(xì)胞生成促進(jìn)骨生成，增加骨骼重建、抑制骨骼吸收，總體產(chǎn)生正向骨平衡，增加骨量，減少骨丟失；由于代謝產(chǎn)物香葉基焦磷酸無(wú)法代謝為法尼基焦磷酸，大量的香葉基焦磷酸在體內(nèi)導(dǎo)致了諸多不良反應(yīng)的發(fā)生，如發(fā)熱、全身肌肉酸痛不適、頭痛、流感樣癥狀、關(guān)節(jié)痛、腎臟毒性、下頜骨壞死、心血管事件及低血鈣等不良反應(yīng)[11]。

中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的傳承和發(fā)展，讓中西藥共同治療MOP成為以后的主導(dǎo)方式，根據(jù)我國(guó)發(fā)布的原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南(2017)，中成藥物人工虎骨粉制劑治療骨質(zhì)疏松已經(jīng)取得大家的共識(shí)[12]。天然虎骨作為抗骨質(zhì)疏松藥物有著長(zhǎng)久的歷史，虎骨含有大量的無(wú)機(jī)物，占干燥骨成分的50%以上，灰化后的無(wú)機(jī)物中含鈣、磷、鎂、碳酸根是總量的近50%，還有少量鉀、鈉、氟和各種微量元素，這些成分都是骨骼生成的必須物質(zhì)。骨質(zhì)疏松根據(jù)中醫(yī)辨證屬于“骨痿、骨痹”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為虎骨具有抗炎、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、促進(jìn)骨折愈合的功效[13]。西安金花藥業(yè)生產(chǎn)的金天格膠囊是人工虎骨粉的替代品，藥物內(nèi)部成分與天然虎骨粉相同，原料均來(lái)源于動(dòng)物骨骼，也包含充足的膠原蛋白及鈣、磷、鎂等骨內(nèi)微量元素，能加強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收，增加骨密度，減少骨丟失。

本實(shí)驗(yàn)采用密固達(dá)治療骨松后，配合金天格膠囊共同治療MOP，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合抗骨松組患者的腰椎2-4、股骨頸、Ward's三角部位的BMD有明顯增加，BMD增幅較對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組2人失訪外，隨訪12個(gè)月無(wú)一人發(fā)生脆性骨折，提示骨松患者使用唑來(lái)膦酸后，聯(lián)合金天格膠囊能夠明顯增加MOP的骨量，降低MOP患者脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。治療組治療中僅有3人發(fā)生流感樣癥狀，主要由于代謝中產(chǎn)物香葉基焦磷酸在體內(nèi)蓄積，誘導(dǎo)全身急性炎性反應(yīng)的發(fā)生[14,15]，而金天格膠囊具有降低炎癥因子水平、消除炎癥、緩解疼痛等作用[16]，兩種藥物聯(lián)合治療能有效的減輕MOP患者不良反應(yīng)的發(fā)生率及程度，加強(qiáng)骨骼重建，兩種藥物共用有取長(zhǎng)補(bǔ)短的效果。

MOP患者需要被更多的重視，加強(qiáng)MOP知識(shí)的社會(huì)普及，讓男性患者從內(nèi)心深處了解骨質(zhì)疏松并產(chǎn)生更好的依從性。唑來(lái)膦酸對(duì)羥基磷灰石的有著很強(qiáng)的親和力，有效藥物濃度可達(dá)1年，一年注射一次，可以有效的提高男性患者的依從性；配合人工虎骨粉更能取長(zhǎng)補(bǔ)短，增加患者骨密度，降低副反應(yīng)的發(fā)生，此二者聯(lián)合使用治療MOP患者安全、有效。