急性腦梗死患者同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性分析

許鵬杰，羅成宏，陸偉恒，楊 媚，付倫姣，鐘智波，林志堅(jiān)，廖成鉅（通訊作者）

（1 東莞市松山湖中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣東 東莞 523326）

（2 東莞市松山湖中心醫(yī)院超聲科 廣東 東莞 523326）

（3 東莞市松山湖中心醫(yī)院檢驗(yàn)科 廣東 東莞 523326）

急性腦梗死是一類有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率以及高致死率特點(diǎn)的疾病[1]。眾多危險(xiǎn)因素對(duì)急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[2]。頸動(dòng)脈超聲檢查可了解頸動(dòng)脈增厚程度及斑塊形成的情況。現(xiàn)已明確高同型半胱氨酸血癥（hyperhomo-cysteinemia, Hhcy）是腦卒中的危險(xiǎn)因素之一[3]。雖然急診取栓及早期積極康復(fù)極大地改善急性腦梗死患者預(yù)后，但也存在機(jī)械取栓后出血等介入并發(fā)癥及神經(jīng)功能恢復(fù)欠佳等情況[4,5]。如何更好地避免急性腦梗死發(fā)生，防患于未然。為此，我們?cè)诒締挝粋惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)下進(jìn)行探討同型半胱氨酸（homo cysteine, Hcy）與急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性研究，以期為腦梗死早期干預(yù)及二級(jí)預(yù)防提供更多的證據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年2 月—2016 年12 月在東莞市松山湖中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②彌散加權(quán)成像證實(shí)存在急性腦梗死；③發(fā)病至入院時(shí)間＜1 周；④入院前3 個(gè)月未使用影響維生素B12及葉酸代謝藥物；⑤1 個(gè)月內(nèi)未使用口服避孕藥、抗癲癇藥、多巴胺類、維生素B6及維生素B12、葉酸等藥物；⑥無(wú)維生素B12、葉酸缺乏性疾病，無(wú)慢性腹瀉及胃潰瘍等疾病；⑦無(wú)胃腸手術(shù)史，2 周內(nèi)無(wú)腹瀉、嘔吐及其他脫水性疾病史；⑧患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦血管病史（如短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血）；②嚴(yán)重心肝腎功能不全者；③惡性腫瘤或惡病質(zhì)者；④?chē)?yán)重的內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、甲狀腺、血液系統(tǒng)、結(jié)締組織疾病者；⑤結(jié)核或其他嚴(yán)重感染者；⑥妊娠或哺乳期婦女。所有患者均得到符合臨床實(shí)踐指南[6]的急性腦梗死診治。

1.2 臨床資料收集

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、纖維蛋白原（2.0 ～4.0 g/L）、總膽固醇（2.33 ～5.69 mmol/L）、甘油三酯（0.56 ～1.69 mmol/L）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（1.20 ～1.68 mmol/L）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（0.00～2.59 mmol/L）、尿酸（208～428 μmol/L）、總蛋白（66.0 ～87.0 g/L）、白蛋白（35.0 ～55.0 g/L）、球蛋白（20 ～40 g/L）、脂蛋白（a）（＜300 mg/L）、脂蛋白磷脂酶A2（0 ～200 ng/mL）等。

1.3 血清Hcy 水平檢測(cè)

患者入院3 d 內(nèi)于清晨空腹靜脈抽血，采用日本日立7600-020 全自動(dòng)生化分析儀使用北京華宇億康生物工程技術(shù)有限公司提供的同型半胱氨酸測(cè)定試劑盒行酶循環(huán)法檢測(cè)，參照本院血清Hcy 水平的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，正常值為0.0 ～10.0 μmol/L。＞10.0 μmol/L 為HHcy。

1.4 頸動(dòng)脈顱外段的頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)

患者入院5 d 內(nèi)進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，應(yīng)用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀，由高年資B 超醫(yī)生專人操作。檢測(cè)范圍從頸總動(dòng)脈起始處開(kāi)始，至頸內(nèi)動(dòng)脈入顱顯示不清結(jié)束。參照《實(shí)用頸動(dòng)脈與顱腦血管超聲診斷學(xué)》及結(jié)合我院B 超檢查結(jié)果，以頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）為判斷標(biāo)準(zhǔn)，IMT ≤0.9 mm 判斷為頸動(dòng)脈正常；IMT 在1.0 ～1.4 mm 判斷為頸動(dòng)脈硬化；IMT ≥1.5 mm判斷為頸動(dòng)脈斑塊形成，根據(jù)斑塊對(duì)聲波吸收和反射所表現(xiàn)出的聲學(xué)特征判斷斑塊性質(zhì)；低回聲斑塊屬于軟斑、混合回聲斑塊屬于混合斑，強(qiáng)回聲斑塊為硬斑。因此，將頸動(dòng)脈超聲結(jié)果分為：頸動(dòng)脈正常；頸動(dòng)脈硬化；頸動(dòng)脈硬斑；頸動(dòng)脈混合斑；頸動(dòng)脈軟斑。當(dāng)雙側(cè)頸動(dòng)脈判斷結(jié)果不一致時(shí)，以結(jié)果最嚴(yán)重側(cè)為準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，采用Spearman 秩相關(guān)分析確定Hcy 與頸動(dòng)脈斑塊之間的相關(guān)性。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 5 組患者一般臨床資料比較

最終94 例患者完成頸動(dòng)脈超聲及其他檢查，依據(jù)頸動(dòng)脈超聲結(jié)果共分為5 組患者，其中頸動(dòng)脈正常組11 例，占11.7%；頸動(dòng)脈硬化組33 例，占35.1%；頸動(dòng)脈硬斑組33 例，占35.1%；頸動(dòng)脈混合斑組10 例，占10.6%，頸動(dòng)脈軟斑組7 例，占7.4%。5 組患者在年齡、纖維蛋白原、總膽固醇、LDL-C、Hcy 的組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而在男性、甘油三酯、HDL-C、尿酸、總蛋白、白蛋白、球蛋白、脂蛋白（a）、脂蛋白磷脂酶A2 的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 5 組患者一般臨床資料比較（ ± s）

表1 5 組患者一般臨床資料比較（ ± s）

頸動(dòng)脈硬斑組（33 例）年齡/歲 42.73±7.03 58.88±12.64 64.82±12.13男性[n（%）] 8（72.7） 18（54.5） 26（78.8）纖維蛋白原/（g?L-1） 3.29±0.52 4.05±1.05 4.88±1.68總膽固醇/（mmol?L-1） 5.09±1.27 4.62±1.08 5.41±1.34甘油三酯/（mmol?L-1） 2.09±0.81 1.91±0.96 1.85±0.81 HDL-C/（mmol?L-1） 1.15±0.14 1.12±0.20 1.17±0.35 LDL-C/（mmol?L-1） 2.96±1.07 2.56±0.77 3.09±1.00 Hcy/（μmol?L-1） 16.66±4.86 14.07±3.29 17.29±7.07尿酸/（μmol?L-1）399.79±111.11 352.06±103.22 387.14±121.99總蛋白/（g?L-1） 70.59±6.50 68.14±7.23 65.80±6.04白蛋白/（g?L-1） 41.13±5.31 36.65±6.38 35.84±5.95球蛋白/（g?L-1） 29.46±4.67 31.48±6.42 29.12±7.49脂蛋白（a）/（mg?L-1） 202.62±128.00 197.79±117.97 259.15±168.94脂蛋白磷脂酶A2/（ng?mL-1） 291.09±81.27 287.33±76.64 316.76±70.09項(xiàng)目 頸動(dòng)脈正常組（11 例）頸動(dòng)脈硬化組（33 例）

表1（續(xù)）

2.2 5 組患者Hcy 與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)性分析

5 組患者Hcy 與頸動(dòng)脈斑塊經(jīng)Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示：Hcy 與頸動(dòng)脈斑塊的程度有相關(guān)關(guān)系（rs= 0.224,P= 0.030）。說(shuō)明頸動(dòng)脈斑塊嚴(yán)重程度的等級(jí)隨著Hcy 的增加而增高。

3.討論

本研究發(fā)現(xiàn)年齡、纖維蛋白原、總膽固醇、LDL-C及Hcy 在不同頸動(dòng)脈斑塊組之間的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步行Spearman 等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示：Hcy 與頸動(dòng)脈斑塊的程度有相關(guān)關(guān)系（rs= 0.224,P= 0.030），說(shuō)明頸動(dòng)脈斑塊嚴(yán)重程度的等級(jí)隨著Hcy的增加而增高。頸動(dòng)脈斑塊是頸動(dòng)脈粥樣硬化的重要表現(xiàn)之一，是環(huán)境因素和基因調(diào)控異常的結(jié)果。1969 年McCully 首次發(fā)表文章描述了同型半胱氨酸尿癥的患者血管病變，并提出了Hcy 與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的觀點(diǎn)。HHcy 引起頸動(dòng)脈硬化，造成頸動(dòng)脈斑塊的機(jī)制可能是：（1）Hcy 通過(guò)產(chǎn)生氧化刺激，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，隨著Hcy 濃度的增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species, ROS）顯著增加，而一氧化氮（nitric oxide, NO）釋放顯著減少，從而由NO 介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張功能障礙明顯受限；與此同時(shí)，血管氧化應(yīng)激可顯著增加樹(shù)突狀細(xì)胞的黏附和遷移，使Hcy 能誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程及免疫反應(yīng)。（2）HHcy 通過(guò)下調(diào)谷氨酸-半胱氨酸連接酶能力干擾谷胱甘肽合成，谷胱甘肽水平降低，減低了對(duì)ROS 的解毒作用。由于谷胱甘肽影響ROS 和促進(jìn)NO 生成，谷胱甘肽水平降低直接或間接導(dǎo)致了血管表面的高凝狀態(tài)。（3）Hcy 可直接刺激血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）增殖，促使VSMC 膠原產(chǎn)生和聚集，并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)；Hcy 可促進(jìn)VSMC DNA 的合成，刺激VSMC 過(guò)度生長(zhǎng)、老化、組織纖維化及變硬，加速動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程。（4）Hcy 可抑制THP-1 源性泡沫細(xì)胞肝臟X 受體a（liver X receptor, LXRα）及三磷酸腺苷結(jié)合盒運(yùn)轉(zhuǎn)體G1（ATP binding cassette transporter G1,ABCG1）、三磷酸腺苷結(jié)合盒運(yùn)轉(zhuǎn)體A1（ATP binding cassette transporter A1,ABCA1）的表達(dá)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，后者是粥樣斑塊的組成成分，久而久之使血管內(nèi)壁增厚導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[6]。

綜上所述，Hcy 與急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊程度關(guān)系密切。加強(qiáng)對(duì)Hcy 的認(rèn)識(shí)及研究，重視Hcy 檢測(cè)，早期采取積極干預(yù)措施降低Hcy 水平，或許有助于頸動(dòng)脈斑塊程度的控制。受客觀條件的限制，本研究為本單位中心小樣本觀察性研究。本次分組太多，多數(shù)組例數(shù)太少，影響結(jié)論的可靠性。在今后的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量并設(shè)立干預(yù)組和對(duì)照組及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證本文結(jié)果。