吉非替尼聯(lián)合康萊特注射液治療老年晚期肺癌的臨床研究

蔡抒穎

（本溪市金山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 本溪 117000）

現(xiàn)階段，肺癌已發(fā)展成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的重要疾病之一，肺癌起源于上皮組織，具有細(xì)胞增殖異常、生長不受控制等特點(diǎn)，發(fā)病過程復(fù)雜，有致癌、促癌、演進(jìn)三個(gè)階段。早期一般無明顯癥狀或不易被察覺，晚期有特異性癥狀，常見癥狀有咳嗽、呼吸困難、消瘦等，晚期會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，部分患者伴有呼吸道并發(fā)癥、病理性骨折及惡性胸腔積液（MPE）等并發(fā)癥，其中惡性胸腔積液最為常見，給患者生命安全造成了很大威脅。多數(shù)肺癌患者早期癥狀不典型，易被忽視或誤診、漏診，導(dǎo)致入院確診時(shí)大多處于晚期，喪失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[1]。早期惡性腫瘤可通過手術(shù)治療，但此種治療方法復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，所以對中晚期患者通常采用藥物進(jìn)行治療，而經(jīng)藥物化療是延長患者生存時(shí)間的主要方法，其中含鉑類化療藥物較常見，但也具有耐藥風(fēng)險(xiǎn)高、不良反應(yīng)多等問題[2]。吉非替尼屬于選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖分化，在肺癌治療中效果確切[3]。康萊特注射液是提取薏苡仁有效成分薏苡仁酯制作成的注射液，可阻滯腫瘤細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[4]。但目前臨床就老年晚期肺癌患者中吉非替尼與康萊特注射液聯(lián)用效果研究較少。本研究為探尋老年晚期肺癌新型有效治療方法，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)抽樣法選取2017年6月至2019年6月本院78例老年晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南》[5]中晚期肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)等檢查確診。②卡氏功能狀態(tài)量表（KPS）[6]評分≥50分。③腫瘤TNM分期Ⅲ～Ⅳ期。④預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月。⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。②妊娠、哺乳期婦女。③合并嚴(yán)重心、肝、腎臟器疾病。④存在嚴(yán)重精神疾病。⑤伴其他惡性腫瘤。抽簽法分組：對照組（39例腺癌）男24例，女15例；年齡61～72歲，平均年齡（60.84±3.69）歲；TNM分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期17例。研究組（39例腺癌）男23例，女16例；年齡60～73歲，平均年齡（60.03±3.77）歲；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期18例。兩組基線資料保持同質(zhì)性（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組均行化療治療：1000 mg/m2吉西他濱（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183460）靜脈滴注，第1、8天；50 mg/m2順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358）靜脈滴注，總量第1～3天分3 d靜脈滴注；輔以止吐、利尿、抑酸、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)處理。

對照組化療同時(shí)采用吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，國藥準(zhǔn)字J20100014）口服，0.25克/次，1次/日。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用康萊特注射液（浙江康萊特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10970091）靜脈滴注，200 mL/次，1次/日。兩組1個(gè)療程均為21 d，治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①采用實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[7]評估兩組近期療效：療程結(jié)束后腫瘤病灶消失，持續(xù)時(shí)間≥4周，為完全緩解；病灶體積縮小≥50%，但未消失，持續(xù)時(shí)間≥4周，為部分緩解；病灶體積縮小＜50%，或增加＜25%，持續(xù)時(shí)間≥4周，為穩(wěn)定；腫瘤體積增加≥25%，為進(jìn)展。以完全緩解與部分緩解例數(shù)所占比為有效率，以完全緩解、部分緩解與穩(wěn)定例數(shù)所占比為臨床控制率。②比較兩組治療前后免疫功能，主要檢測T細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+。③采用治療前后KPS評分評估兩組生存質(zhì)量變化，分值范圍為0～100分，得分越高則生存質(zhì)量越好。④統(tǒng)計(jì)兩組藥物不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等。⑤心理狀態(tài)：分別于護(hù)理前、護(hù)理1個(gè)月后，采用焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）對心理狀態(tài)進(jìn)行評估，對比兩組焦慮、抑郁程度。焦慮自評量表（SAS）：包括20個(gè)項(xiàng)目，總分100分，25～50分正常；51～60分輕度焦慮；61～70分中度焦慮；71～100分重度焦慮，得分越高，焦慮越嚴(yán)重。抑郁自評量表（SDS）：有20個(gè)項(xiàng)目測定，總分100分，最低分25分，將通過20個(gè)項(xiàng)目測得的分?jǐn)?shù)與1.25相乘，記錄最后得分，25～49分為正常反應(yīng)，50～59分為輕度抑郁，60～69分中度抑郁，70～100分為重度抑郁，得分越高，抑郁越嚴(yán)重。⑥血清水平：包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP-1），檢測方法：空腹抽取靜脈血5 mL，進(jìn)行離心處理，采用酶聯(lián)免疫法測定。⑦生活質(zhì)量：分別于護(hù)理前、護(hù)理后1個(gè)月后，采用健康狀況調(diào)查簡表（SF-36）進(jìn)行評價(jià)，總分均為100分，分值越高，健康狀況越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 以SPSS20.0軟件分析。計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)對比。計(jì)量資料以t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療后，研究組完全緩解1例（2.56%），部分緩解18例（46.15%），穩(wěn)定11例（28.21%），進(jìn)展9例（23.08%），有效率為48.72%，臨床控制率為76.92%。對照組完全緩解1例（2.56%），部分緩解8例（20.51%），穩(wěn)定9例（23.08%），進(jìn)展21例（53.85%），有效率為23.08%，臨床控制率為46.15%。研究組有效率、臨床控制率分別為48.72%、76.92%，高于對照組的23.08%、46.15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.571、7.800，P=0.018、0.005）。

2.2 免疫功能 治療前，研究組C D3+、C D4+分別為（57.21±7.62）%、（34.69±5.48）%，對照組則為（56.98±7.55）%、（35.03±5.38）%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.134、0.276，P=0.447、0.391）。治療后，研究組CD3+、CD4+分別為（62.14±8.31）%、（37.52±6.58）%，對照組則為（52.47±7.35）%、（29.67±4.61）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.443、6.102，P=0.000、0.000）。

2.3 生存質(zhì)量 治療前，研究組KPS評分為（60.35±5.16）分，對照組為（60.08±5.02）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.234，P=0.408）。治療后，研究組KPS評分為（77.25±4.96）分，對照組為（68.04±4.58）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.520，P=0.000）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)對比[n（%）]

2.5 心理狀態(tài) 治療前，兩組心理狀態(tài)評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組心理狀態(tài)評分較低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心理狀態(tài)比較（分，）

表2 兩組心理狀態(tài)比較（分，）

2.6 血清水平 治療前，兩組血清VEGF、MMP-9、TIMP-1水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，研究組血清水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清水平比較（）

表3 兩組血清水平比較（）

2.7 生活質(zhì)量 治療前，兩組生活質(zhì)量評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組上述評分高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較（分，）

表4 兩組生活質(zhì)量比較（分，）

3 討 論

肺癌為臨床常見呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病原因復(fù)雜，與大氣污染、飲食等因素有關(guān)，誘病因素有長期情緒低落、年齡增長、免疫力下降等，疾病晚期會(huì)出現(xiàn)病灶部位轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，累及腦、肝、骨等器官。多數(shù)患者入院確診時(shí)已處于晚期，失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)?；煘橥砥诜伟┏Ｓ弥委煼椒?，當(dāng)前多采用含鉑類藥物化療，如順鉑等，可殺滅腫瘤細(xì)胞，但順鉑耐藥問題的存在使療效不盡如人意。且化療藥物雖可對腫瘤細(xì)胞生長進(jìn)行抑制，但也損傷機(jī)體免疫力，影響患者療效、生存質(zhì)量[8]。此外，傳統(tǒng)化療藥物還具有一定細(xì)胞毒性，可誘發(fā)較多不良反應(yīng)，影響患者生存質(zhì)量，嚴(yán)重甚至加速死亡。因此，在晚期肺癌患者化療同時(shí)，選擇恰當(dāng)藥物增強(qiáng)化療作用，改善腫瘤細(xì)胞殺滅效果，并保護(hù)免疫功能，對改善生存質(zhì)量具有重要意義。

吉非替尼可經(jīng)由與三磷酸腺苷競爭表皮生長因子受體的特異結(jié)合位點(diǎn)，對細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性進(jìn)行抑制，阻滯細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)，達(dá)到控制腫瘤生長目的[9]。而且吉非替尼屬于非細(xì)胞毒性藥物，毒性反應(yīng)多表現(xiàn)為食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等，但大多為輕度，患者耐受性良好，且不會(huì)出現(xiàn)藥物累積性。康萊特注射液是一種新型植物來源乳劑，可直接靜脈輸注[10-11]?？等R特注射液可對G2/M期細(xì)胞產(chǎn)生作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，控制腫瘤進(jìn)展。而且，康萊特注射液靜脈給藥，可激活機(jī)體T淋巴細(xì)胞活性，改善免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者化療期間應(yīng)用康萊特注射液，可改善患者免疫功能，提升生存質(zhì)量。但是值得注意的是，康萊特注射液短期應(yīng)用改善疾病預(yù)后效果不顯著，故臨床多推薦聯(lián)合用藥。本研究在研究組晚期肺癌患者中聯(lián)用吉非替尼、康萊特注射液，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，研究組治療后有效率、臨床控制率高于對照組，差異顯著（P＜0.05），這說明晚期肺癌患者治療期間應(yīng)用吉非替尼、康萊特注射液，可改善疾病控制效果，提高患者有效率及臨床控制率。而且治療后，研究組CD3+、CD4+高于對照組，差異顯著（P＜0.05）；研究組KPS評分改善效果優(yōu)于對照組，差異顯著（P＜0.05），說明晚期肺癌患者治療期間應(yīng)用吉非替尼、康萊特注射液可保護(hù)機(jī)體免疫功能，改善生存質(zhì)量[12-13]。分析其原因是因?yàn)?，晚期肺癌患者化療期間聯(lián)用吉非替尼、康萊特注射液，自不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，一方面可經(jīng)吉非替尼增強(qiáng)化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞作用，另一方面還可經(jīng)康萊特注射液，激活體內(nèi)T淋巴細(xì)胞活性，保護(hù)免疫系統(tǒng)，提升機(jī)體免疫功能，改善化療效果及生存質(zhì)量。在不良反應(yīng)上，兩組不良反應(yīng)程度均較輕，且發(fā)生率差異不顯著，說明吉非替尼、康萊特注射液聯(lián)用具有一定安全性[14-15]。另外MMP-9可通過降解Ⅳ型膠原蛋白，來降低細(xì)胞抵御病毒的能力，加重患者病情。VEGF可增加血管通透性、細(xì)胞外基質(zhì)變性及血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移等，加快細(xì)胞裂解與繁殖。TIMP-1能以共價(jià)鍵的形式與其他受體相結(jié)合，破壞機(jī)體內(nèi)細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，加快腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移，且VEGF升高，TIMP-1也會(huì)隨之升高。表3中研究組VEGF、MMP-9等血清指標(biāo)水平低于對照組（P＜0.05），與吉非替尼、康萊特注射液聯(lián)合治療，使酪氨酸激酶活化受阻，改善細(xì)胞信號傳導(dǎo)能力，使血清水平整體得到改善有關(guān)。研究組患者心理狀態(tài)評分優(yōu)于對照組（P＜0.05），可能與吉非替尼、康萊特注射液聯(lián)合治療，能夠提高整體治療效果，使患者早日擺脫疾病的折磨，恢復(fù)正常生活，減輕心理壓力有關(guān)，提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，晚期肺癌患者中應(yīng)用吉非替尼、康萊特注射液聯(lián)合治療，可提升療效，保護(hù)機(jī)體免疫功能，改善生存質(zhì)量。