阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者左室?guī)缀螛?gòu)型與血漿同型半胱氨酸的相關(guān)性

馮曉麗 水 雯 張 勇 田 云 康彩虹 崔 桐 王 健

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是由于上呼吸道完全或不完全阻塞，導(dǎo)致睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣的臨床綜合征［1］。該病與多系統(tǒng)并發(fā)癥尤其是心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，左室?guī)缀螛?gòu)型異常是較常見(jiàn)的心臟改變［2］。異常左室?guī)缀螛?gòu)型嚴(yán)重影響心肌的收縮及舒張功能，是心血管疾病發(fā)生和預(yù)后的獨(dú)立影響因素［3］。研究［4］表明OSAS患者血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）表達(dá)水平較高，且隨著病情的加重而升高，認(rèn)為血漿Hcy的升高可能是發(fā)生OSAS相關(guān)性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一?；诖?，本研究探討了OSAS患者血漿Hcy與左室?guī)缀螛?gòu)型的相關(guān)性，旨在為臨床干預(yù)和治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2019年7月至2020年1月于我院呼吸內(nèi)科就診的192例OSAS患者，其中男145例，女47例，年齡20～69歲，平均（46.96±12.57）歲。OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2011年修訂的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》［5］，即每晚7 h睡眠期間呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作次數(shù)≥30次，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h，伴有打鼾、睡眠呼吸暫停、白天嗜睡等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病及其他肺源性心臟病、心力衰竭、心肌病、心律失常、糖尿病、瓣膜疾病或心電圖表現(xiàn)可能與心肌缺血有關(guān)的疾??；②曾接受相關(guān)治療；③從事夜班工作者及常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查提示左心收縮功能異常［左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%］。另選性別、年齡與之匹配，血糖、血脂、胸片、心電圖和多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)等檢查均正常的健康成人30例作為對(duì)照組，其中男23例，女7例，年齡26～66歲，平均（48.60±10.52）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均知情同意。

二、儀器與方法

1.常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查及分組：使用Philips EPIQ 7C彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1探頭，頻率1～5 MHz。受試者平靜呼吸，取左側(cè)臥位或平臥位，同步連接心電圖。參照美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)［6］，M型超聲于胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面二尖瓣腱索水平測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、舒張期室間隔厚度（IVSd）和左室后壁厚度（LVPWd），并計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）和相對(duì)室壁厚度（RWT）。組織多普勒于心尖四腔心切面將取樣點(diǎn)置于房室交界處，測(cè)量二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诤褪鎻埻砥诜逯盗魉伲‥m、Am），計(jì)算二者比值（Em/Am）；于心尖四腔心及兩腔心切面采用Simpson法計(jì)算LVEF。以上參數(shù)均測(cè)量3個(gè)以上心動(dòng)周期，取其平均值。參考盛媛媛等［7］研究中男性LVMI臨界值為108 g/m2，RWT臨界值為0.51；女性LVMI臨界值為99 g/m2，RWT臨界值為0.49，根據(jù)左室?guī)缀螛?gòu)型將192例OSAS患者分為4組：①正常構(gòu)型（NG）組82例，LVMI和RWT均在正常范圍；②向心性重構(gòu)（CR）組47例，LVMI在正常范圍，RWT>臨界值；③向心性肥厚（CH）組34例，LVMI和RWT>臨界值；④離心性肥厚（EH）組29例，LVMI>臨界值，RWT在正常范圍。

2.臨床資料采集：測(cè)量并記錄受試者的身高、體質(zhì)量、血壓、心率、頸圍、腹圍、臀圍，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

3.多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)：使用德國(guó)施曼諾V系列多導(dǎo)睡眠分析儀，對(duì)所有受試者行7 h以上多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，同時(shí)記錄AHI、夜間最低血氧飽和度（L-SaO2）、平均血氧飽和度（M-SaO2）、血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比（T90）。根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)成人睡眠呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］將OSAS患者分為正常和輕度、中度、重度OSAS。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查：受試者均于行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)的次日晨起空腹靜脈采血檢測(cè)血糖、血脂及血漿Hcy水平。所有標(biāo)本均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，檢測(cè)2次取平均值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料均行Kolmogorov Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布者以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示，行χ2檢驗(yàn)。血漿Hcy與臨床變量的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析法；多變量的相關(guān)性分析采用多元線性回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、各組臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及多導(dǎo)睡眠呼吸檢測(cè)參數(shù)比較

各組性別、年齡、心率、頸圍、臀圍、舒張壓、膽固醇、血糖比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BMI、腹圍、收縮壓、甘油三酯、血漿Hcy比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。與對(duì)照組比較，CR組、CH組、EH組BMI、腹圍、收縮壓、甘油三酯、血漿Hcy均增加，NG組甘油三酯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。OSAS各組間BMI、腹圍、收縮壓、甘油三酯、AHI、T90、M-SaO2、L-SaO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 各組臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)參數(shù)比較

二、各組左室結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)比較

各組IVSd、LVPWd、LVEDd、LVMI、RWT及Em/Am比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。CR組、CH組、EH組IVSd、LVPWd均較對(duì)照組、NG組增高；NG組、CR組、CH組、EH組Em/Am均較對(duì)照組減低，CR組、CH組、EH組LVEDd、RWT均較NG組增加；CH組、EH組LVMI均較對(duì)照組、NG組、CR組增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)表2和圖1～4。

圖1 NG組患者測(cè)量左室結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)聲像圖

表2 各組左室結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)比較（±s）

表2 各組左室結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)比較（±s）

與對(duì)照組比較，a P<0.05；與NG組比較，b P<0.05；與CR組比較，c P<0.05；與EH組比較，d P<0.05。IVSd：室間隔厚度；LVPWd：左室后壁厚度；LVEDd：左室舒張末期內(nèi)徑；LVMI：左室質(zhì)量指數(shù)；RWT：相對(duì)室壁厚度；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；Em/Am：二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谂c舒張晚期峰值流速比值

LVMI（g/m2）90.20±9.02 91.70±11.11 91.42±10.84 113.95±7.55abc 113.67±8.86abc 120.907<0.01 Em/Am 1.22±0.18 1.07±0.41a 0.95±0.27a 0.76±0.29abc 0.80±0.38ab 48.031<0.01組別對(duì)照組NG組CR組CH組EH組F值P值IVSd（cm）0.99±0.05 1.00±0.08 1.12±0.07ab 1.23±0.07abcd 1.06±0.06abc 128.126<0.01 LVPWd（cm）0.99±0.06 1.00±0.08 1.13±0.07ab 1.23±0.07abcd 1.07±0.06abc 125.923<0.01 LVEDd（cm）4.79±0.20 4.79±0.28 4.35±0.21ab 4.68±0.23bcd 5.33±0.35abc 117.193<0.01 RWT 0.41±0.02 0.42±0.04 0.52±0.01ab 0.53±0.03abcd 0.40±0.03b 146.889<0.01 LVEF（%）65.47±3.28 65.75±4.48 65.92±3.89 66.83±5.79 62.94±7.65bcd 6.918 0.14

圖2 CR組患者測(cè)量左室結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)聲像圖

圖3 CH組患者測(cè)量左室結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)聲像圖

三、各組血漿Hcy比較

圖4 EH組患者測(cè)量左室結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)聲像圖

各組血漿Hcy比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。CH組、EH組血漿Hcy均高于對(duì)照組、NG組、CR組，CR組、CH組、EH組血漿Hcy均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；CH組血漿Hcy高于EH組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、單因素相關(guān)性分析

單因素相關(guān)性分析表明：血漿Hcy與BMI、收縮壓、腹圍、AHI、血糖、LVMI、左室?guī)缀螛?gòu)型、OSAS嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（r=0.277、0.253、0.249、0.233、0.184、0.418、0.461、0.163，均P<0.05），與Em/Am、LVEF均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.248、-0.138，均P<0.05），與性別、年齡、舒張壓、頸圍、臀圍、T90、M-SaO2、L-SaO2、RWT均無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表3 血漿Hcy與各參數(shù)的單因素相關(guān)性分析

五、多元線性回歸分析

以血漿Hcy為因變量，BMI、腹圍、收縮壓、AHI、空腹血糖、LVMI、LVEF、Em/Am、左室?guī)缀螛?gòu)型、OSAS嚴(yán)重程度為自變量，多元線性回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了BMI、收縮壓、腹圍、空腹血糖、Em/Am、LVEF等混雜因素后，血漿Hcy與AHI、LVMI、左室?guī)缀螛?gòu)型CH、OSAS嚴(yán)重程度均獨(dú)立相關(guān)（t=3.327、2.780、2.268、2.299，P=0.003、0.007、0.045、0.023）。見(jiàn)表4。

表4 血漿Hcy的多元線性回歸分析

討 論

OSAS的病理生理過(guò)程較復(fù)雜，患者睡眠期間反復(fù)發(fā)生低氧-復(fù)氧，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)遭受破壞，從而啟動(dòng)氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而使交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，脂質(zhì)代謝紊亂，與全身多系統(tǒng)、多臟器并發(fā)癥尤其是心血管疾病密切相關(guān)［9］。其中左室?guī)缀螛?gòu)型的改變是心臟應(yīng)對(duì)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的改變、內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活、體液激素的分泌等病理狀態(tài)的適應(yīng)。異常左室?guī)缀螛?gòu)型嚴(yán)重影響心臟的收縮及舒張功能，并隨著病情的發(fā)展失代償為心力衰竭，是導(dǎo)致OSAS患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率和致死率升高的主要危險(xiǎn)因素。Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)蛋氨酸代謝出現(xiàn)異常，血漿Hcy生成和代謝失衡，從而導(dǎo)致高Hcy血癥［10］。血漿Hcy升高會(huì)加重機(jī)體氧化應(yīng)激，降低機(jī)體抗氧化能力，介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，從而增加機(jī)體患病風(fēng)險(xiǎn)［11］。OSAS患者血漿Hcy持續(xù)升高會(huì)加重由OSAS引起的間歇性低氧所致的氧化應(yīng)激損傷程度，增加了心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和患者死亡率［12］。本研究旨在探討OSAS患者血漿Hcy與異常左室?guī)缀螛?gòu)型的關(guān)系，以期為臨床干預(yù)和治療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，異常左室?guī)缀螛?gòu)型（CR組、CH組、EH組）患者血漿Hcy均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；單因素及多因素相關(guān)性分析也表明血漿Hcy與AHI、OSAS嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，提示OSAS患者的血漿Hcy水平明顯升高，且與OSAS嚴(yán)重程度成正比。一項(xiàng)Meta分析［13］表明，OSAS患者血漿Hcy水平明顯高于對(duì)照組，在中重度OSAS患者中尤為明顯；Chan等［14］研究表明OSAS患者血漿Hcy與AHI呈正相關(guān)，可能與夜間低氧和高碳酸血癥對(duì)Hcy代謝過(guò)程中某些酶產(chǎn)生的影響有關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究一致，提示臨床應(yīng)密切關(guān)注OSAS患者的血漿Hcy水平。

本研究將OSAS組患者按照左室?guī)缀螛?gòu)型分為NG、CR、CH、EH 4組，其中CH組、EH組血漿Hcy較對(duì)照組、NG組、CR組均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；CH組較EH組升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著左室?guī)缀螛?gòu)型改變的進(jìn)展，血漿Hcy明顯升高，提示OSAS患者血漿Hcy升高加速左室?guī)缀螛?gòu)型改變進(jìn)程。魯軒浩等［15］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明高血壓病伴高Hcy組大鼠激活心肌的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其IVSd和LVPWd較單純高血壓組均明顯增厚，且依葉片治療組血漿Hcy明顯降低，減輕心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，則其心肌肥厚也有所緩解。高Hcy可以激活心肌細(xì)胞線粒體中的基質(zhì)金屬蛋白酶，提高心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激性，使得OSAS患者引發(fā)左室肥厚，同時(shí)導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能異常。但目前血漿Hcy導(dǎo)致左室?guī)缀螛?gòu)型改變階段性的確切機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)行深入的分子機(jī)制的研究。

本研究單因素相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血漿Hcy與BMI、腹圍、AHI、血糖、LVMI、收縮壓、左室?guī)缀螛?gòu)型均呈正相關(guān)，與LVEF、Em/Am均呈負(fù)相關(guān)。在調(diào)整了BMI、腹圍、血糖、收縮壓、LVEF、Em/Am后，多元線性回歸分析顯示OSAS患者血漿Hcy仍與LVMI、異常左室?guī)缀螛?gòu)型（CH）獨(dú)立相關(guān)。提示血漿Hcy是OSAS患者左室?guī)缀螛?gòu)型改變的主要影響因素之一。在OSAS的基礎(chǔ)上，血漿Hcy參與了左室?guī)缀螛?gòu)型改變的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。聶亞紅等［16］發(fā)現(xiàn)血漿Hcy與LVMI呈獨(dú)立正相關(guān)，與E/A呈負(fù)相關(guān)，提示血漿Hcy對(duì)高血壓合并左室肥厚有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。李秀昌等［17］研究結(jié)果表明血漿Hcy與IVSd、LVM、LVMI均呈正相關(guān)，且這種相關(guān)性在剔除了年齡、收縮壓、舒張壓等因素后仍然存在，提示OSAS患者血漿Hcy升高可能是導(dǎo)致左室?guī)缀螛?gòu)型異常的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子。

本研究的局限性：①作為單中心研究，樣本量有限，研究結(jié)果有待多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證；②未能使用左室?guī)缀螛?gòu)型最新分組，未來(lái)還需要以6種構(gòu)型的大樣本OSAS研究進(jìn)一步探討血漿Hcy對(duì)左室?guī)缀螛?gòu)型改變的影響和作用；③作為橫向研究，未來(lái)需要更大的患者群體進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，來(lái)進(jìn)行縱向研究。

綜上所述，血漿Hcy與OSAS患者異常左室?guī)缀螛?gòu)型存在相關(guān)性，是OSAS患者左室?guī)缀螛?gòu)型改變的主要影響因素之一。對(duì)于Hcy增高的OSAS患者，應(yīng)采取預(yù)防性干預(yù)措施，并可作為減少或延緩OSAS患者心血管并發(fā)癥的潛在治療途徑，改善OSAS患者預(yù)后。