前列腺增生患者應(yīng)用非那雄胺治療前后前列腺移行帶體積變化的臨床意義

段劉劍，錢蘇波

(上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院泌尿外科，上海 200092)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是一種慢性、進(jìn)行性疾病，主要發(fā)生在60歲以上的男性[1]。前列腺由周圍區(qū)、中央?yún)^(qū)和移行區(qū)3個(gè)腺體區(qū)域組成，評(píng)估前列腺腺體區(qū)域大小在BPH的治療中起到重要作用，然而臨床上BPH患者的前列腺體積(prostate volume，PV)和臨床癥狀不對(duì)等，表明PV與下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)的關(guān)系不密切[2]。因此，研究人員尋找其他前列腺解剖參數(shù)，如移行區(qū)容積(transitional zone volume，TZV)、移行區(qū)指數(shù)(transitional zone index，TZI)、假定環(huán)面積比、膀胱內(nèi)前列腺突出和前列腺尿道成角等[3-8]，其中研究較多的是TZI和TZV，但是依然有爭議。

非那雄胺是一種II型5α還原酶抑制劑(5α reductase inhibitors，5ARI)，通過延緩疾病進(jìn)展治療中重度LUTS的BPH患者[9]。有研究表明5ARI治療2年以上可顯著降低PV、TZV和周圍區(qū)容積[10]，但是長期服用非那雄胺對(duì)BPH患者的影響仍不清楚。本研究旨在探討長期非那雄胺治療對(duì)BPH患者前列腺形態(tài)和LUTS的影響，尋找一種實(shí)用、易于測量并且與LUTS顯著相關(guān)的前列腺形態(tài)參數(shù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究是一項(xiàng)對(duì)上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院確診為LUTS/BPH的男性患者進(jìn)行的回顧性研究，這些患者在非那雄胺治療前接受了基線經(jīng)直腸超聲檢查(transrectal ultrasound，TRUS)，在隨訪過程中同樣進(jìn)行了TRUS檢查。排除無法控制的糖尿病、膀胱或前列腺惡性腫瘤、尿路感染、前列腺炎、下尿路手術(shù)史或其他可能影響患者排尿功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等共病患者。同時(shí)服用其他伴隨藥物(如α-阻滯劑、植物治療劑等會(huì)影響LUTS嚴(yán)重程度的藥物)的患者也被排除在外。長期非那雄胺單一療法(5 mg，1次/d，口服，≥1年)的患者入組。從2010年8月到2016年11月，共對(duì)77例中國患者進(jìn)行了分析。記錄了患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)、臨床上最常用的前列腺解剖參數(shù)(PV、TZV、TZI)和在非那雄胺治療前后的國際前列腺癥狀評(píng)分(international prostate syndrome score，IPSS)，以及非那雄安治療前的聯(lián)合藥物等。本研究中進(jìn)行的所有操作均符合我院倫理委員會(huì)的倫理標(biāo)準(zhǔn)和1964年《赫爾辛基宣言》及其后來的修正案。

1.2 前列腺解剖參數(shù)的評(píng)價(jià)PV(mL)和TZV(mL)的測量是采用西門子sequoia512型超聲診斷儀(EV8C4-S，頻率3～8 mHz)。將患者置于左側(cè)臥位通過TRUS評(píng)估PV，從橫軸面和中矢狀面測量整個(gè)前列腺的寬度(cm)、長度(cm)和高度(cm)以及TZ的寬度(cm)，通過前列腺橢球體公式(高度×寬度×長度×π/6)計(jì)算PV和TZV的測量值。TZI的計(jì)算方法是將TZV除以PV[10]。所有TRUS均由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師完成。

1.3 LUTS嚴(yán)重性評(píng)估患者在門診首次使用非那雄胺治療前和服用非那雄胺至少1年后，通過IPSS問卷評(píng)估LUTS的嚴(yán)重程度。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本資料77例BPH患者接受非那雄胺治療前的一般信息：平均年齡(65.2±7.9)歲，平均BMI 25.55±3.01，平均IPSS 13.1±5.0，平均PV(64.20±34.71)mL，平均TZV(39.47±31.40)mL，平均TZI 0.56±0.15，平均PSA(6.68±9.40)ng/mL。非那雄安治療前聯(lián)合治療的患者68例(88.31%),聯(lián)合α受體阻滯劑65例(84.42%)，聯(lián)合抗膽堿藥10例(12.99%)，平均隨訪(24.2±13.9)(12～65)個(gè)月。

2.2 非那雄胺長期治療的療效觀察服用非那雄胺前77例患者的平均PV、TZV和TZI分別為(64.20±34.71)(22.00～211.93)mL、(39.47±31.40)(7.37～160.32)mL和0.56±0.15(0.27～0.97)。服用非那雄胺超過1年后，所有這些參數(shù)均顯著降低[(-2.56±20.14)%、(-8.24±27.04)%、(-5.54±21.41)%，P=0.026 1、P=0.000 6、P=0.001 4，表1)。同時(shí)觀察到長期服用非那雄胺可使血清PSA顯著降低[(-37.51±39.64)%，P=0.000 3]，IPSS改善(-2.40±3.80，P=0.000 1，表1)。治療過程中未觀察到嚴(yán)重的相關(guān)副反應(yīng)。

表1 長期服用非那雄胺前后IPSS和前列腺解剖參數(shù)的變化

2.3 非那雄胺長期治療后IPSS變化的相關(guān)因素分析采用Pearson相關(guān)分析分析前列腺解剖因素與IPSS變量間的關(guān)系，尋找一個(gè)簡便實(shí)用的參數(shù)，預(yù)測非那雄胺治療后IPSS的改善。納入分析的前列腺形態(tài)參數(shù)包括非那雄胺治療前的PV、TZV、TZI，以及治療前后PV的變量(ΔPV)，TZV的變量(ΔTZV)，TZI的變量(ΔTZI)。以及長期服用非那雄胺前后ΔPV率(ΔPV/基線PV)，ΔTZV率(ΔTZV/基線TZV)和ΔTZI率(ΔTZI/基線TZI)。結(jié)果顯示：在接受非那雄胺治療前PV和TZV較大、TZI較高的患者，長期服用非那雄胺后，IPSS改善更為明顯(圖1)，但相關(guān)系數(shù)低，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是前列腺解剖因素的變量(ΔPV、ΔTZV、ΔTZI、ΔPV率、ΔTZV率和ΔTZI率)表現(xiàn)出較好的相關(guān)性，尤其是對(duì)于ΔTZV(Pearsonr=0.743 0，r2=0.552 1，P<0.000 1)(圖1)，這表明在非那雄胺治療后TZV縮小越多，LUTS改善越明顯。

A～I(xiàn):分別代表ΔIPSS和基線PV、基線TZV、基線TZI、ΔPV、ΔTZV、ΔTZI、ΔPV率，ΔTZV率以及TZI率的相關(guān)性；***P<0.001。(PV：前列腺體積；TZI：移行區(qū)指數(shù)；TZV：移行區(qū)體積；ΔIPSS：國際前列腺癥狀評(píng)分變化；ΔPV：前列腺體積變化；ΔTZI：移行帶指數(shù)變化；ΔTZV：移行帶體積變化)。圖1 ΔIPSS與前列腺解剖因素之間的Pearson相關(guān)分析

2.4 利用ΔTZV預(yù)測長期非那雄胺治療后IPSS的改善采用ROC曲線分析評(píng)價(jià)ΔTZV預(yù)測長期服用非那雄胺后IPSS改善臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果顯示曲線下面積(area under curve,AUC)為0.960，標(biāo)準(zhǔn)誤差：0.019；95%CI:0.922～0.998，臨界值(cut-off value)：-1.10 mL，呈現(xiàn)良好的線性相關(guān)(P<0.001)。ΔTZV對(duì)IPSS的改善具有顯著性的預(yù)測價(jià)值。并且通過計(jì)算cut-off value，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者TZV在非那雄胺治療后減少1.10 mL時(shí)，IPSS顯示出了令人滿意的改善(圖2)。

圖2 利用ΔTZV預(yù)測長期非那雄胺治療后患者IPSS的改善情況

3 討 論

男性前列腺隨著年齡的增長而逐漸增大，增生主要發(fā)生在前列腺的TZ，但以移行帶長度、移行帶寬度，TZV和TZI的增長最為顯著，TZ增生是前列腺增大的主要因素[11-12]。因此一些研究聚焦于TZ相關(guān)參數(shù)，嘗試分析TZ是否與癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)，既往已有一些小規(guī)模的研究表明TZV或TZI可能與LUTS關(guān)系更密切，對(duì)治療效果的反應(yīng)比PV更強(qiáng)，但仍存在爭議[12-15]。例如有研究表明經(jīng)過2年多的5ARI治療可以顯著降低前列腺的形態(tài)參數(shù)(包括PV、TZV和PZV)[10]，但是這些發(fā)現(xiàn)幾乎都是來自白種人樣本的研究。亞洲人的前列腺比白種人含有更多的腺腔、更少的平滑肌和結(jié)締組織[16]，并且呈現(xiàn)出更高的TZI[17]。前列腺組織在亞洲人和白種人中的這種差異在前列腺增生中發(fā)揮不同的作用，可能會(huì)影響5ARI的治療效果。因此，長期服用非那雄胺對(duì)中國BPH患者前列腺形態(tài)和LUTS嚴(yán)重程度的影響，以及長期服用非那雄胺后LUTS的變化與前列腺解剖因素之間的關(guān)系都尚不明確，進(jìn)行相關(guān)研究具有重要的臨床意義。

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是：①長期服用非那雄胺能顯著降低BPH患者PV、TZV和TZI，改善LUTS。②患者的基線前列腺形態(tài)參數(shù)以及長期非那雄胺治療后PV、TZV和TZI的變化均與IPSS的變化有關(guān)。但在這些因素中，ΔTZV的相關(guān)性最好。這一發(fā)現(xiàn)是新穎的，并且表明長期服用非那雄胺可以降低TZV，從而預(yù)示LUTS的緩解顯著。③ΔTZV對(duì)IPSS變異有非常重要的預(yù)測價(jià)值，在LUTS/BPH患者中，尤其是長期服用非那雄胺的患者中，TZV可作為一種新的、具有潛在價(jià)值的評(píng)估和管理方法。

有報(bào)道表明長期非那雄胺治療可明顯降低前列腺超聲測量值。對(duì)TRUS的研究發(fā)現(xiàn)，5ARI在第一年內(nèi)使PV降低了約17%～46%，TZV降低了7%～25%[15-18]。本研究中，TZV的降低幾乎相同(8.24%)，但是PV的減少不太明顯(2.56%)，SD非常顯著(20.14%)，這主要與本研究中有限的樣本量和病例特征有關(guān)。另一個(gè)重要原因可能是我們的研究包括了很大比例的肥胖患者(54例患者BMI≥24，20例患者BMI≥28)，這在其他文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道。研究顯示肥胖可能減弱5ARI對(duì)前列腺增生的影響，肥胖導(dǎo)致前列腺增生風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制包括炎癥途徑和內(nèi)源性類固醇激素的改變，這些改變可能抵消非那雄胺治療的益處[19-20]。這一現(xiàn)象可能部分解釋了非那雄胺在我們的研究中沒有顯著降低前列腺解剖參數(shù)的原因。

另一個(gè)需要解釋的問題是我們研究中先前聯(lián)合用藥的異質(zhì)性。我們排除了同時(shí)接受其他聯(lián)合用藥的患者。然而，在本研究中，68例(88.31%)患者有BPH/LUTS的既往用藥史，包括α-阻斷劑65例，其他抗膽堿能藥物10例。TERRIS等[21]報(bào)告說，在沒有服用α-阻滯劑的患者中，TZV和IPSS之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)。因此，這種異質(zhì)性被認(rèn)為是本研究的潛在弱點(diǎn)。由于大多數(shù)患者入組之前有聯(lián)合用藥史，我們無法確定α-阻斷劑或其他藥物，是否影響前列腺形態(tài)參數(shù)與ΔIPSS。但至少ΔTZV與ΔIPSS之間的相關(guān)系數(shù)高到足以達(dá)到具有臨床意義，表明ΔTZV是一種與ΔIPSS相關(guān)的、實(shí)用的前列腺形態(tài)參數(shù)。但是需要大樣本的病例對(duì)照研究或縱向研究進(jìn)一步證實(shí)ΔTZV的實(shí)用性，并且既往用藥史的影響同樣有待進(jìn)一步研究。

我們的研究還有一些其他局限性。首先，它是在單一醫(yī)療中心中進(jìn)行的研究，并且TURS是由不同的超聲醫(yī)生進(jìn)行的，這可能會(huì)造成選擇偏倚；其次，這是一項(xiàng)回顧性研究，樣本量非常有限；第三，我們只考慮用IPSS來評(píng)價(jià)長期非那雄胺治療的療效，但還有其他重要的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，可用來評(píng)價(jià)LUTS的嚴(yán)重程度，這些指標(biāo)包括膀胱過度活動(dòng)癥狀評(píng)分、最大尿流率、空洞后殘余尿量等，需綜合考慮這些事項(xiàng)；第四，本研究中利用TRUS檢測前列腺形態(tài)，但是MRI在前列腺成像中更為可靠，特別是在分區(qū)解剖的描繪上，可以更準(zhǔn)確地區(qū)分和分割TZ和PZ，已被推薦廣泛用于代替TRUS。因此多中心大規(guī)模的研究將很有必要。