托珠單抗治療難治性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎療效及安全性

陳建鋒，李慶華，彭建軍

(江漢大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院，湖北武漢 430300)

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA)是兒童時(shí)期常見的炎癥性疾病之一，臨床多表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大等[1]。相關(guān)資料顯示[2]，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)中10%～20%為SoJIA，20%～50%的SoJIA患兒可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、壞死，SoJIA的致死率占JIA的66%左右，是導(dǎo)致JIA患兒致殘、致死的最嚴(yán)重的類型，需引起高度重視。SoJIA的常規(guī)治療多為非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合治療，部分難治性SoJIA患兒治療效果不佳，病情難以控制，且長時(shí)間大劑量使用激素會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。近年來，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6(IL-6)在難治性SoJIA的發(fā)病中起到重要作用，托珠單抗是抗IL-6受體的重要人源化單克隆抗體，可有效阻斷機(jī)體IL-6介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，具有較好抗炎效果[3]。雖然已有部分報(bào)道托珠單抗在JIA的治療中取得不錯(cuò)療效[4-5]，但是關(guān)于托珠單抗治療難治性SoJIA的療效及安全性仍需進(jìn)一步探究。鑒于此，本研究嘗試將托珠單抗應(yīng)用于難治性SoJIA患兒中，探討其療效和優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年7月我院收治的41例難治性SoJIA患兒為研究對(duì)象，均符合以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。其中男23例，女18例，年齡3～11(6.27±1.11)歲，病程為8～40(19.86±3.37)個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為難治性SoJIA，伴有關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、皮疹等全身性癥狀，病程≥6個(gè)月，非甾體抗炎藥、兩種或以上免疫抑制劑、激素治療>3個(gè)月效果不佳或激素依賴[6-7]；(2)無嚴(yán)重心肺疾病者；(3)肝腎等重要臟器功能正常；(4)首次采用托珠單抗治療；(5)患兒家屬均自愿簽署本研究知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有肝炎病毒、潛在結(jié)核感染；(2)轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院；(3)伴有血液系統(tǒng)疾病者；(4)伴有細(xì)菌、支原體、真菌等活動(dòng)性感染；(5)伴有免疫缺陷；(6)對(duì)治療藥物過敏；(7)依從性差；(8)治療中途放棄治療、失訪。

1.2 方法

所有難治性SoJIA患兒在原來激素(潑尼松)與免疫抑制劑(甲氨蝶呤、沙利度胺、環(huán)孢素、他克莫司)治療的基礎(chǔ)上加用托珠單抗(瑞士羅氏制藥，規(guī)格80 mg/4 mL)，體質(zhì)量<30 kg患兒劑量為12 mg/kg，在無菌條件下采用0.9%生理鹽水稀釋至100 mL，體質(zhì)量≥30 kg患兒劑量為8 mg/kg，在無菌條件下采用0.9%生理鹽水稀釋至 50 mL，均靜脈滴注，1次/2周，12周后若疾病維持非活動(dòng)狀態(tài)[8]則調(diào)整為靜脈滴注1次/4周。治療期間若丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高>正常上限的3倍，則停用托珠單抗。所有患兒均持續(xù)治療12個(gè)月，并對(duì)患兒進(jìn)行12個(gè)月隨訪?；純喊l(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀消退，無并發(fā)癥發(fā)生，同時(shí)紅細(xì)胞沉降速率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，可減停激素和免疫抑制劑。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床表現(xiàn) 統(tǒng)計(jì)所有患兒治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月、治療后12個(gè)月發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎情況。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)所有患兒治療前、治療后 1個(gè)月、治療后3個(gè)月、治療后12個(gè)月白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、ESR、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)的變化情況。

1.3.3 關(guān)節(jié)功能 采用美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)兒科(pediatrics，Ped)關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)[9]對(duì)所有患兒治療后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月的ACR Ped 30、50、70達(dá)標(biāo)率進(jìn)行比較。

1.3.4 療效 采用幼年關(guān)節(jié)炎活動(dòng)性系統(tǒng)評(píng)分(juvenile arthritis disease activity score with 27 joints，JADAS 27)[10]評(píng)價(jià)治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月、治療后12個(gè)月的療效。JADAS 27評(píng)分系統(tǒng)包括醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)、父母-患兒對(duì)疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)、活動(dòng)性關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)及ESR 4個(gè)方面，分?jǐn)?shù)越高表示效果越差。

1.3.5 安全性 統(tǒng)計(jì)患兒治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，包括轉(zhuǎn)氨酶升高(>參考值上限2倍)[11]、中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L)出血、皮膚異常等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床表現(xiàn)

治療后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎比例均低于治療前(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后臨床表現(xiàn)結(jié)果 例(%)

2.2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

治療后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月的WBC、PLT、ESR、hsCRP水平均低于治療前(P<0.05)，Hb水平均高于治療前(P<0.05)，其中治療后3個(gè)月、12個(gè)月的WBC、ESR水平均低于治療后1個(gè)月(P<0.05)，Hb水平均高于治療后1個(gè)月(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果

2.3 患兒治療前后關(guān)節(jié)功能變化

治療后3個(gè)月、12個(gè)月ACR Ped 30、50、70達(dá)標(biāo)率均高于治療后1個(gè)月(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后關(guān)節(jié)功能變化結(jié)果 例(%)

2.4 治療前后JADAS 27評(píng)分比較

治療后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月的JADAS 27評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，治療后3個(gè)月、12個(gè)月的JADAS 27評(píng)分均低于治療后1個(gè)月(P<0.05)，治療后12個(gè)月的JADAS 27評(píng)分均低于治療后3個(gè)月(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后JADAS 27評(píng)分結(jié)果

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

41例患兒中有3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，2例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，1例出現(xiàn)皮膚異常，癥狀輕微，經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)，無停藥情況，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

難治性SoJIA的發(fā)病原因主要為自身免疫系統(tǒng)調(diào)控紊亂所致，IL-6是機(jī)體調(diào)控免疫反應(yīng)中炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，IL-6水平與SoJIA患兒病情緊密相關(guān)，IL-6可與其受體形成復(fù)合物進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，刺激機(jī)體B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，刺激T淋巴細(xì)胞增殖分化并參與機(jī)體全身炎性反應(yīng)，使用IL-6拮抗劑可有效阻斷SoJIA患兒的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，抑制IL-6活性，有助于改善患兒臨床癥狀[12]。因此，通過控制機(jī)體IL-6的表達(dá)已成為治療難治性SoJIA的重要方法。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月的發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率均低于治療前，說明對(duì)難治性SoJIA患兒實(shí)施托珠單抗治療可有效改善其臨床癥狀；治療后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月的WBC、PLT、ESR、hsCRP水平均低于治療前，Hb水平均高于治療前，其中治療后3個(gè)月、12個(gè)月的WBC、ESR水平均低于治療后1個(gè)月，Hb水平均高于治療后1個(gè)月，表明對(duì)難治性SoJIA患兒實(shí)施托珠單抗治療可有效改善其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，減輕貧血癥狀。托珠單抗在SoJIA中的治療效果已在臨床中得到證實(shí)，本研究中該藥不僅可以有效改善難治性SoJIA患兒的臨床癥狀，促使疾病轉(zhuǎn)化為非活動(dòng)期，同時(shí)還可以明顯減少糖皮質(zhì)激素的劑量，根據(jù)難治性SoJIA患兒的病情，所有難治性SoJIA患兒糖皮質(zhì)激素逐步減少，足量糖皮質(zhì)激素治療僅在治療的第1個(gè)月，根據(jù)病情活動(dòng)性評(píng)估結(jié)果逐漸減少糖皮質(zhì)激素至最低可接受劑量(每天<0.5 mg/kg)，其中有2例患兒持續(xù)治療9個(gè)月后去糖皮質(zhì)激素治療，3例患兒持續(xù)治療10個(gè)月后去糖皮質(zhì)激素治療，2例患兒持續(xù)治療12個(gè)月后去糖皮質(zhì)激素治療。相關(guān)研究[13]表明，改善機(jī)體缺血狀況有利于減輕全身炎癥性反應(yīng)。IL-6可刺激機(jī)體生成鐵調(diào)素，鐵調(diào)素可通過人體消化系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞的活性影響機(jī)體內(nèi)鐵的含量，托珠單抗可通過阻斷難治性SoJIA患兒IL-6受體信號(hào)傳導(dǎo)，抑制IL-6活性，促進(jìn)Hb生成，同時(shí)IL-6還可刺激巨核細(xì)胞的增殖、成熟，從而促進(jìn)PLT增殖，PLT水平升高是機(jī)體發(fā)生全身炎性反應(yīng)的重要表現(xiàn)，托珠單抗發(fā)生的免疫阻斷可有效抑制難治性SoJIA患兒的炎性反應(yīng)，促使PLT水平降低[14]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后3個(gè)月、12個(gè)月ACR Ped 30、50、70達(dá)標(biāo)率均高于治療后1個(gè)月，表明對(duì)難治性SoJIA患兒實(shí)施托珠單抗治療可有效改善關(guān)節(jié)功能，效果明顯；治療后1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月的JADAS 27評(píng)分均低于治療前，治療后3個(gè)月、12個(gè)月的JADAS 27評(píng)分均低于治療后1個(gè)月，治療后12個(gè)月的JADAS 27評(píng)分均低于治療后3個(gè)月，說明對(duì)難治性SoJIA患兒實(shí)施托珠單抗治療可取得滿意療效；41例患兒中有3例出現(xiàn)氨酶升高，2例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，1例出現(xiàn)皮膚異常，經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)，表明托珠單抗治療難治性SoJIA患兒安全性良好，不良反應(yīng)輕微，對(duì)癥治療可緩解，與相關(guān)報(bào)道[15]結(jié)果一致。本研究采用的JADAS 27評(píng)分是近期提出的適用于所有類型JIA的復(fù)合評(píng)價(jià)系統(tǒng)，該評(píng)價(jià)系統(tǒng)具有較好計(jì)量特性，并可預(yù)測JIA患兒的預(yù)后，與ACR Ped具有同等的評(píng)價(jià)效應(yīng)，但是與ACR Ped相比JADAS 27評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)難治性SoJIA患兒病情及預(yù)后具有更加客觀的評(píng)價(jià)[16]。本研究中給予SoJIA患兒托珠單抗治療，通過結(jié)合IL-6受體，阻斷IL-6受體信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制IL-6的生物學(xué)活性，達(dá)到改善臨床癥狀、減輕炎性反應(yīng)、改善缺血情況等目的，從而取得滿意中長期療效。相關(guān)研究[17]表明，對(duì)SoJIA患兒實(shí)施托珠單抗治療效果顯著，可有效緩解病情，部分SoJIA患兒停用激素治療后疾病無復(fù)發(fā)，與本研究結(jié)果共同證實(shí)對(duì)難治性SoJIA患兒實(shí)施托珠單抗治療可取得滿意療效。

綜上所述，托珠單抗治療難治性SoJIA可有效改善患兒臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及關(guān)節(jié)功能，取得滿意療效且安全性良好。