華法林治療川崎病合并巨大冠狀動脈瘤安全性及有效性分析

向金星，肖政輝，王丹，肖云彬，楊舟，左超，王祥，陳智

(湖南省兒童醫(yī)院，湖南長沙 410007)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是兒童常見的急性多系統(tǒng)性血管炎，小于5歲兒童多發(fā)[1-2]。KD病理改變以全身中、小動脈炎性改變?yōu)橹鳎切韩@得性心臟病的誘因[3]。在未采取干預(yù)措施的川崎病患兒中，即使應(yīng)用沖擊丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合阿司匹林方案治療，冠狀動脈損傷的發(fā)生率仍可達(dá)到25%[4]，5%～6%發(fā)生冠狀動脈擴(kuò)張[5]。川崎病患兒中有1%最終發(fā)展為巨大冠狀動脈瘤(giant coronary artery aneurysm，GA)，GA患兒血小板異常激活、血流動力學(xué)異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常及纖維蛋白溶解等，最終導(dǎo)致冠狀動脈血管內(nèi)血栓逐漸形成，從而致使患兒因急性心肌梗死和/或缺血性心肌病死亡[6]。防治川崎病合并巨大冠狀動脈瘤發(fā)生血栓性事件的主要治療方案為華法林聯(lián)合阿司匹林[7]。華法林可拮抗維生素K，削弱凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，從而抑制血管內(nèi)血栓形成。由于華法林治療量與中毒量相近，且個體差異大、前瞻性研究風(fēng)險高、小嬰兒依從性較差，抗凝功能易受眾多因素的影響[8]，目前缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析，故其有效性及安全性缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。本研究擬回顧性分析我院川崎病合并巨大冠狀動脈瘤患兒使用華法林的有效性和安全性，為該類患兒應(yīng)用華法林治療和監(jiān)測提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

通過我院建立的兒童華法林治療質(zhì)量監(jiān)控體系，選取湖南省兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科2010年1月至2019年4月住院及門診隨訪患兒，發(fā)病時通過超聲心動圖診斷川崎病合并巨大冠狀動脈瘤患兒42例。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合心臟病協(xié)會川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)冠狀動脈內(nèi)徑絕對值≥8 mm；(3)藥物依從好，可以長期隨訪，隨訪數(shù)據(jù)完整；(4)通過我院倫理委員會核準(zhǔn)及患兒法定監(jiān)護(hù)人簽定雙向知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血栓形成史；(2)無冠狀動脈瘤(CAA)；(3)有文獻(xiàn)報道，阿司匹林可誘發(fā)氣道痙攣，故未納入哮喘患兒[9]。

A

B

川崎病合并巨大冠狀動脈瘤患兒42例，年齡2.56(0.82，5.93)歲；男33例，女9例，華法林的應(yīng)用時間為6個月～4年5個月，服藥時間為2.42(0.95，4.12)d。聯(lián)合組的隨訪時間為3.12(0.89，6.12)年，阿司匹林組隨訪時間1.89(0.92，5.13)年，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法

兩組患兒在發(fā)病階段均靜脈注射免疫球蛋白2 g/kg和大劑量阿司匹林30～50 mg/(kg·d)雙重治療，隨后接受華法林聯(lián)合阿司匹林治療(聯(lián)合組)或阿司匹林治療(單藥組)，部分患兒聯(lián)合應(yīng)用雙嘧達(dá)莫治療。聯(lián)合組序貫給予華法林、低分子肝素鈣皮下給藥，在3～5 d內(nèi)，當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為1.5～2.5，單服華法林。藥物劑量均以體質(zhì)量計算，阿司匹林5 mg/kg，1次/日，口服；華法林鈉(上海信誼九福藥業(yè)有限公司，每片2.5 mg)，起始劑量0.05 mg/kg，逐漸遞增至0.12 mg/kg，1次/日，口服；低分子肝素鈣85 U/kg，12 h每次，皮下給藥。

在用藥過程中，記錄凝血功能、血栓事件及出血事件發(fā)生情況、心臟彩超及心電圖情況，比較兩組患兒不同時期凝血功能，心功能、心電圖、血栓事件及出血事件等情況。

1.3 療效判定

INR達(dá)到設(shè)定區(qū)間，即在門診建檔管理，此后每 2～3周測定INR，當(dāng)INR穩(wěn)定，未出現(xiàn)過度抗凝(INR>4)，可適當(dāng)延長隨訪時間，除監(jiān)測INR外，每月隨訪時完成體格檢查、心電圖及心臟彩超檢查，以無大出血事件、冠狀動脈血栓固定或縮小、消退為有效。隨訪過程中，經(jīng)法定監(jiān)護(hù)人同意，部分行冠狀動脈CT增強(qiáng)掃描和/或冠狀動脈造影術(shù)[10]。截至2019年4月，最長隨訪記錄超過8年。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組冠狀動脈瘤形成及轉(zhuǎn)歸比較

聯(lián)合組和阿司匹林組的86條冠狀動脈受損并形成巨大冠狀動脈瘤，見圖1。聯(lián)合組及阿司匹林組冠脈瘤形成及轉(zhuǎn)歸情況比較見表2。

表2 兩組患兒冠狀動脈瘤形成及轉(zhuǎn)歸情況比較

2.2 兩組凝血功能及血栓情況比較

在隨訪期間，聯(lián)合組的凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)和INR明顯高于標(biāo)準(zhǔn)值，較單獨使用阿司匹林組顯著(P<0.05)，聯(lián)合組的血栓風(fēng)險明顯低于阿司匹林組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。在聯(lián)合組，通過調(diào)節(jié)阿司匹林及華法林用藥劑量，當(dāng)INR中位數(shù)為2.25(2.01±0.49)時，有出血風(fēng)險，當(dāng)INR為1.51(1.52±0.23)時，有血栓形成。聯(lián)合組27例無血栓形成，2例有血栓形成，阿司匹林組2例無血栓形成，11例有血栓形成，兩組患兒比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=33.25，P<0.01)。

表3 兩組患兒凝血功能比較

2.3 INR診斷有無出血和血栓事件的受試者工作特征(ROC)曲線

做INR診斷有無出血事件的ROC曲線，其ROC曲線下面積0.79(0.64，0.96)，在INR為2.0時，具有最大約登指數(shù)，診斷發(fā)生出血事件的敏感度為60.0%，特異度為85.0%，見圖2。繪制INR診斷有無血栓事件的ROC曲線，其ROC曲線下面積0.79(0.67，0.91)，在INR為1.4時，具有最大約登指數(shù)，診斷發(fā)生血栓事件的敏感度為83.0%，特異度為70.0%，見圖3。

圖2 INR診斷出血事件的ROC曲線

圖3 INR診斷血栓事件的ROC曲線

3 討論

KD由于炎性因子及免疫功能異常[11]，最主要病理生理改變是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變[12]、異常激活血小板、纖維蛋白異常溶解，使血液處于高凝狀態(tài)，而GA血流的出口及入口均產(chǎn)生對管壁的切應(yīng)力，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管壁完整性遭到破壞，失去了抗凝及抗血小板作用，導(dǎo)致CAA內(nèi)源性凝血過程的啟動，受損的內(nèi)膜在不斷的修復(fù)過程中逐漸增厚，瘤內(nèi)血流速度降低，進(jìn)一步加劇血栓形成[13]。Sengupta D等[14]模擬了CAA及正常冠狀動脈的血流動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)CAA附近存在血液渦流，該處血管中的微粒滯留時間約為正常模型的3.8倍，表明CAA附近血流減慢并產(chǎn)生渦流，增加了血小板和血管內(nèi)皮的黏附概率，由于局部促凝因子的作用，促進(jìn)了血栓形成。緩慢的血液流動也可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的缺氧和壞死，進(jìn)一步促進(jìn)凝血，形成血栓后導(dǎo)致冠狀動脈閉塞，引起心肌缺血或梗塞，甚至死亡。

在GA還未形成血栓前，患兒未出現(xiàn)心肌梗死、心肌病變的臨床癥狀，此時需要更加積極的抗凝治療，然而，對于確診KD合并難治性GA病例中缺乏能有效阻止其血栓形成的藥物，若不能盡早使用抗凝藥物干預(yù)，阻止血管內(nèi)血栓形成，將形成不可逆的冠狀動脈擴(kuò)張改變，最終可能需接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、血管成形、冠狀動脈旁路移植手術(shù)及心臟移植[3]。Sugahara Y等[15]就美國波士頓兒童醫(yī)院兒童心臟抗凝監(jiān)測項目(CAMP)團(tuán)隊管理心臟疾病使用華法林患兒數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項meta分析，提出穩(wěn)定的INR是降低川崎病并發(fā)巨大冠狀動脈瘤發(fā)生心肌梗死的發(fā)生率及病死率的基礎(chǔ)，但并未就川崎病并發(fā)巨大冠狀動脈瘤患兒服用華法林的安全性及有效性進(jìn)行大樣本的數(shù)據(jù)分析。

華法林可拮抗維生素K，并通過抑制肝細(xì)胞合成凝血因子(例如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)并削弱蛋白C和蛋白S的羧化來發(fā)揮作用[16]。由于華法林對血液中已存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ并無作用，通常聯(lián)合使用低分子肝素鈉和華法林3～5 d，直到INR目標(biāo)值出現(xiàn)，即可在門診建檔管理。華法林聯(lián)合阿司匹林治療KD合并GA始于1990年，我國部分學(xué)者認(rèn)為，使用華法林過程中易產(chǎn)生出血等不良反應(yīng)，故不推薦使用。2004年Newburger J W等[17]在美國心臟病協(xié)會的KD診療指南中建議KD合并GA患兒長期抗凝治療采用華法林及小劑量阿司匹林，但其有效性缺乏數(shù)據(jù)支持。目前尚無大樣本的前瞻性研究來證實該治療方案的優(yōu)劣。

本研究中，使用華法林鈉起始劑量為0.05 mg/kg，逐步加量，使INR穩(wěn)定在一定的范圍，聯(lián)合組INR維持在1.69±0.57，阿司匹林組INR為0.92±0.76，聯(lián)合組INR為顯著高于阿司匹林組。聯(lián)合組2例患兒合并形成冠狀動脈血栓，出現(xiàn)心肌缺血表現(xiàn)，伴隨有嚴(yán)重射血分?jǐn)?shù)下降、心臟明顯擴(kuò)大及心電圖ST-T改變，其中1例反復(fù)出現(xiàn)室性心動過速；而阿司匹林組13例患兒中有11例(84.6%)形成冠狀動脈血栓；與未經(jīng)華法林治療的阿司匹林組比較，華法林與阿司匹林聯(lián)合治療可明顯降低冠狀動脈血栓的風(fēng)險(P<0.05)。阿司匹林組13例患兒中，有11例(84.6%)出現(xiàn)冠脈血栓事件，2例死亡，聯(lián)合治療組無死亡病例。在隨訪期間，聯(lián)合組與阿司匹林組沒有發(fā)生嚴(yán)重出血，如顱內(nèi)出血。聯(lián)合組的一些患兒出現(xiàn)鼻和牙齦出血，行經(jīng)過程明顯延長，需減量治療。阿司匹林組1例患兒出現(xiàn)皮膚瘀斑。提示單獨使用阿司匹林，并不能有效預(yù)防血栓形成[18]，華法林聯(lián)合小劑量阿司匹林能夠明顯改善KD合并GA的臨床癥狀及預(yù)后，通過ROC曲線及INR在出血時、出現(xiàn)血栓時計算中位數(shù)水平，提示INR位于1.51～2.25時，其安全性相對較高。

KD合并GA用華法林治療是一個長期的過程，將伴隨患兒的一生，其管理的復(fù)雜性也影響了華法林的使用。我們發(fā)現(xiàn)，盡管我們在門診提供嚴(yán)格的抗凝管理，但使INR保持在穩(wěn)定的范圍仍是一個挑戰(zhàn)，這可能與基因、身高及體質(zhì)量等多種因素相關(guān)[19]。在兒童和青少年人群中有許多因素會改變INR。值得關(guān)注的是，出血事件的發(fā)生與患兒服藥依從性，反復(fù)感染、飲食變化及維生素K攝入量密切相關(guān)，其中后者是導(dǎo)致INR變化的主要原因。然而代謝的改變，與年齡和青春期發(fā)育相關(guān)的發(fā)育性止血，以及未遵守的慢性病醫(yī)學(xué)治療、并發(fā)疾病和抗菌藥物的使用也在維持高TTR(INR在治療范圍內(nèi)的時間)中發(fā)揮重要作用[20]。有研究表明，基因多態(tài)性也影響了華法林的量效關(guān)系[21]。在病程中采取必要的干預(yù)措施可提高治療效能，并建立良好的行為及生活模式、改善健康狀況，都是有效和可持續(xù)的方法。在實踐中，多數(shù)病例將拓寬治療范圍，將INR±0.2納入目標(biāo)范圍，此范圍內(nèi)可不干預(yù)華法林劑量。

綜上所述，華法林聯(lián)合阿司匹林治療可以降低川崎病合并巨大冠狀動脈瘤血栓形成風(fēng)險，INR在1.51～2.25不發(fā)生大出血事件和血栓事件，表明INR在該區(qū)間時，能有效預(yù)防冠狀動脈血栓形成和避免出血事件發(fā)生，因此華法林聯(lián)合阿司匹林抗凝治療期間應(yīng)定期監(jiān)測INR，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整藥物劑量。本研究為單中心臨床治療數(shù)據(jù)，且在數(shù)據(jù)采集過程中，少部分患兒出現(xiàn)出血事件后就診現(xiàn)象，存在監(jiān)管困難情況，未來希望制定更加合理的隨訪治療方案及采集多中心聯(lián)合研究的數(shù)據(jù)，進(jìn)行前瞻性統(tǒng)計研究，使川崎病合并巨大冠狀動脈瘤患兒實現(xiàn)更加精準(zhǔn)的治療。