乳腺囊內(nèi)乳頭狀癌臨床病理及預(yù)后分析

羅華 何俊玲 楊歐歐 藍(lán)天 蘇昆侖 楊慧芬 詹晨妮 何佳煒 徐海濱 胡祖健*

乳腺囊內(nèi)乳頭狀癌（IPC）也稱包被性乳頭狀癌（EPC），表現(xiàn)為囊性擴(kuò)張導(dǎo)管內(nèi)形成纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤周圍有厚的纖維囊壁包被，界限清楚［1］。與普通乳頭狀癌不同，IPC 具有獨(dú)特的臨床特征，好發(fā)于老年女性，也偶有老年男性發(fā)病，以乳房腫塊或乳頭溢血為主要臨床表現(xiàn)，是一種低級別惡性腫瘤［2］。本文回顧性分析15 例IPC 患者的臨床資料及隨訪結(jié)果，并隨機(jī)選取同期手術(shù)并經(jīng)病理確診的45 例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC），比較其臨床病理特征及預(yù)后，以提高對本病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2007 年1 月至2017 年12月本院手術(shù)治療的乳腺囊內(nèi)乳頭狀癌（IPC組）15 例，按1∶3比例隨機(jī)選取同期手術(shù)治療的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（IDC組）45 例，均經(jīng)手術(shù)病理確診。排除新輔助治療和初診IV 期患者。收集患者年齡，性別，超聲表現(xiàn)，乳腺X 線表現(xiàn)，手術(shù)方式，病灶大小，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分子分型，無復(fù)發(fā)生存率等資料。

1.2 方法 所有患者術(shù)前均行乳腺B 超和乳腺X 線攝影檢查，其中1 例IPC 患者行超聲造影檢查；3 例IPC行乳腺磁共振檢查。所有標(biāo)本石蠟包埋，連續(xù)切片（4 μm 厚），HE 染色，免疫組織化學(xué)染色采用EnVision法。雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）判斷標(biāo)準(zhǔn)參照CSAP 指南［3］，以1%為陽性界值；≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色判斷為陽性；在有陽性內(nèi)參對照的情況下，<1%的腫瘤細(xì)胞核染色為陰性；免疫組化人表皮生長因子受體（Her-2）（0 或+）為Her-2 陰性，Her-2+++為Her-2 陽性；Her-2++為不確定，進(jìn)一步FISH 檢測，如有擴(kuò)增判斷為Her-2 陽性；Ki-67 以>14%作為Ki-67高表達(dá)界值［4］。

1.3 治療方法 乳房手術(shù)方式包括單純?nèi)榉壳谐虮Ｈ槭中g(shù)，腋窩手術(shù)方式包括前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃；保乳患者常規(guī)行放射治療；15 例IPC 患者均未行化療，IDC組患者根據(jù)NCCN 診治指南，結(jié)合患者年齡、TNM 分期和分子分型制定輔助治療方案；如ER和/或PR 陽性，則行內(nèi)分泌治療，藥物包括他莫昔芬和芳香化酶抑制劑。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查、電話隨訪相結(jié)合的方式。術(shù)后2 年內(nèi)隨訪1 次/3 個月，3～5 年內(nèi)隨訪1 次/6 個月，5 年后隨訪1 次/年。包括B 超（乳房、腋窩、鎖骨上淋巴結(jié)、肝臟），每年復(fù)查胸部CT 和對側(cè)乳腺X 線攝影檢查。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用R 4.0.3 軟件。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗及Fisher 精確檢驗，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線、對數(shù)秩（Log-rank）檢驗進(jìn)行生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較 見表1。

表1 囊內(nèi)乳頭狀癌與浸潤性導(dǎo)管癌臨床病理特征比較

2.2 兩組患者的超聲特征比較 所有患者均行超聲檢查，15 例IPC 常規(guī)超聲均顯示占位性病變，40%為囊實混合性病變（見圖1A）；60%為低回聲改變（見圖1B）；93.3%IPC 超聲均顯示邊界清楚腫塊，66.7%表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則，多為橢圓形，33.3%形態(tài)不規(guī)則；US-BIRADS 評分為3 類2 例，4a 類11 例，4b 類2 例。其中1例男性IPC 病例行超聲造影檢查，超聲造影顯示（見圖1C）：經(jīng)靜脈注射微泡聲學(xué)造影劑SonoVue 3.6 mL，目測第12S 進(jìn)入，第21S 達(dá)峰值，第30S 開始廓清，呈快進(jìn)、慢出、彌漫性、不均勻性高增強(qiáng)（液性區(qū)域呈充盈缺損，實性區(qū)域呈高增強(qiáng)，界限清晰），增強(qiáng)范圍與二維灰階面積相仿，形態(tài)規(guī)則，邊緣尚光整，周圍可見3～4支首先增強(qiáng)的滋養(yǎng)血流。本例常規(guī)超聲US-BI-RADS評分為4A，造影后評分為US-BI-RADS 4C。而IDC組患者均表現(xiàn)為低回聲占位，形態(tài)多不規(guī)則，無囊實混合回聲表現(xiàn)；26.7%IPC 超聲均顯示邊界清楚腫塊，73.3%顯示病灶邊界不清。

圖1 超聲影像圖

2.3 兩組患者乳腺X 線特征比較 所有患者均行乳腺鉬靶檢查，15 例IPC 患者中，除1 例鉬靶未見異常改變，93.3%表現(xiàn)為邊界清楚的類圓形或卵圓形高密度影（見圖2），20%伴鈣化；BI-RADS 評分為2 類1 例，4A 類7 例，4B 類4 例，4C 類2 例。IDC組患者多表現(xiàn)為邊界模糊的高密度影，其中28.9%伴鈣化。

圖2 鉬靶頭足位（A）和內(nèi)外斜位（B）示右乳類圓形腫塊，邊界清

2.4 IPC組患者磁共振表現(xiàn) 3 例IPC 行乳腺磁共振檢查，1 例表現(xiàn)為類圓形腫塊影伴毛刺，T1WI 呈稍高信號，T2WI 呈高信號，其內(nèi)見乳頭狀低信號（見圖3）；增強(qiáng)后病灶明顯強(qiáng)化，時間強(qiáng)度曲線呈流出型改變，BI-RADS 評分4B；1 例表現(xiàn)為乳暈后方卵圓形腫塊影，T1WI 呈等低信號，T2WI 呈高信號；增強(qiáng)后病灶早期明顯強(qiáng)化，時間強(qiáng)度曲線呈平臺型改變，BI-RADS 4B；1 例表現(xiàn)為T1WI 高信號，T2WI 高信號，病灶邊緣、分隔及內(nèi)部結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化，時間強(qiáng)度曲線呈流出型改變，BI-RADS 4C。

圖3 MRI示左乳類圓形腫塊影伴毛刺，T1WI呈稍高信號（A），T2WI呈高信號（B），其內(nèi)見乳頭狀低信號，增強(qiáng)后病灶明顯強(qiáng)化

2.5 病理學(xué)檢查 15 例IPC 中，8 例為單純性IPC（見圖4A-C），1 例IPC 伴導(dǎo)管內(nèi)癌（見圖4D-F），6 例IPC伴浸潤性癌（見圖4G-I）。IPC組腫塊平均直徑20.5 mm，IDC 腫塊平均直徑20.2 mm。15 例IPC 中，僅1 例IPC伴浸潤癌腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，IPC組腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（6.7%）明顯低于IDC組（40%）（P=0.023）。免疫組化：13 例IPC 腫瘤細(xì)胞ER 陽性表達(dá)，12 例IPC 腫瘤細(xì)胞PR 陽性表達(dá)，2 例ER、PR 均陰性；Her-2 均為陰性；66.7%Ki-67 低表達(dá)。IPC組和IDC組患者luminal 型、三陰型、Her-2 過表達(dá)型分別為86.7%、13.3%、0.0%和57.8%、24.4%、17.8%。

圖4 A～C.單純IPC，A.HE×4，B.HE×10，C.HE×40；D～F.IPC伴導(dǎo)管內(nèi)癌，D.IPC成分，HE×4，E.IPC成分，HE×10，F(xiàn).導(dǎo)管內(nèi)癌成分；HE×10；G-I.IPC伴浸潤性癌，G.IPC成分，HE×4，H.IPC成分，HE×10，I.浸潤性癌成分，HE×10

2.6 治療 15 例IPC 患者均先行腫塊切除活檢，術(shù)中冷凍切片病理提示：6 例為乳頭狀癌，9 例為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤或乳頭狀腫瘤。IPC組和IDC組患者行乳房切除和保乳手術(shù)比例分別為80%、20%和91.1%、8.9%；IPC組13 例雌激素受體陽性患者，除1 例男性患者因高齡未行內(nèi)分泌治療，其余12 例均術(shù)后他莫昔芬或芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療5 年；所有IPC組患者未行化療。

2.7 隨訪 所有患者均有完整隨訪結(jié)果，隨訪時間20～96 個月，中位隨訪63 個月，IPC組患者無復(fù)發(fā)生存率93.3%，IDC組無復(fù)發(fā)生存率82.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（見圖5）。

圖5 囊內(nèi)乳頭狀癌和浸潤性導(dǎo)管癌患者的無復(fù)發(fā)生存曲線

3 討論

乳腺IPC 發(fā)病占乳腺癌的1%～2%［1］，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，GRABOWSKI 等［1］報道917 例IPC，女性占96.5%，平均發(fā)病年齡69.5 歲。IPC 臨床多可觸及逐漸增大的腫塊，且腫塊多位于乳頭后方或乳暈旁，伴或不伴乳頭溢液。本組IPC 患者平均發(fā)病年齡為64.5 歲，男性患者比女性患者發(fā)病年齡約大15 歲。本組IPC 發(fā)病占同期新發(fā)乳腺癌的1.2%，11 例為女性，占同期女性乳腺癌0.8%，4 例男性占同期男性乳腺癌的30.7%，男性占所有IPC 患者的26.7%，高于國外文獻(xiàn)報道的3%～25%［1］。本組中，13 例臨床可觸及邊界清楚腫塊，12 例病灶位于乳暈后方或距離乳頭<2 cm。

IPC 鉬靶表現(xiàn)無特異性，常表現(xiàn)為邊界清晰的類圓形或分葉狀高密度影［5］。超聲表現(xiàn)多為邊界較清楚的囊實混合或低回聲病灶，伴或不伴鈣化，典型超聲表現(xiàn)為囊壁上伴乳頭狀附壁突起結(jié)節(jié)的囊實混合回聲，伴后方回聲增強(qiáng)［6］。本組6 例為囊實混合性病變，其余9 例為低回聲結(jié)節(jié)，邊界清楚，本組86.7%的患者 US-BIRADS 分類為3 類或4A 類，提示此類疾病影像學(xué)檢查易誤診為乳腺纖維腺瘤或?qū)Ч軆?nèi)乳頭狀瘤等良性病變。以上臨床特征提示對位于乳暈周圍的可觸及邊界清楚腫塊的老年患者，結(jié)合囊實混合或低回聲超聲表現(xiàn)，需考慮囊內(nèi)乳頭狀癌可能。

乳腺癌主要超聲造影增強(qiáng)特征表現(xiàn)為快進(jìn)、高增強(qiáng)為主、增強(qiáng)后腫塊邊界不清、范圍擴(kuò)大及內(nèi)部充盈缺損等特征［7-8］。國內(nèi)外文獻(xiàn)無IPC 超聲造影的病例報道，作者曾首次報道1 例男性IPC 超聲造影表現(xiàn)［9］，表現(xiàn)為快進(jìn)、慢出、彌漫性、不均勻性高增強(qiáng)，增強(qiáng)范圍與二維灰階面積相仿，形態(tài)規(guī)則，邊緣尚光整，周圍可見滋養(yǎng)血流。因此作者認(rèn)為不均勻性快進(jìn)高增強(qiáng)、增強(qiáng)后病灶邊界清晰、增強(qiáng)范圍不擴(kuò)大及腫塊周圍粗大滋養(yǎng)血管可作為IPC 特征性的超聲造影特征與浸潤性導(dǎo)管癌鑒別，從而可提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。

IPC 磁共振典型表現(xiàn)為T1WI 呈等信號，T2WI 呈高信號，增強(qiáng)后呈環(huán)邊強(qiáng)化且囊內(nèi)可見分隔及乳頭狀強(qiáng)化結(jié)節(jié)影［10］。祁永紅等［11］報道9 例乳腺IPC 中，8 例為囊實性腫塊，DWI 實性部分均呈明顯高信號，囊壁均環(huán)狀強(qiáng)化。本組3 例行乳腺磁共振檢查，1 例表現(xiàn)為T1WI 等低信號，T2WI 高信號；另外2 例均表現(xiàn)為T1WI高信號，T2WI 高信號；3 例增強(qiáng)后病灶均明顯強(qiáng)化，時間強(qiáng)度曲線呈流出型或平臺型改變。

IPC 大體表現(xiàn)為病灶邊界清楚，切面多呈囊實性，質(zhì)地脆，囊腔內(nèi)有時可見較多血性液體。鏡下特點(diǎn)是中央的纖維血管核心被覆腫瘤細(xì)胞上皮，病灶中乳頭狀結(jié)構(gòu)的周圍缺乏肌上皮細(xì)胞，周圍包繞形成厚的纖維囊腔［12］。根據(jù)鏡下細(xì)胞特征，IPC 分為實性型、篩狀或腺管樣型、乳頭型3 種類型［13］。根據(jù)有無合并其他類型乳腺癌分為：單純型IPC、IPC 合并導(dǎo)管內(nèi)癌、IPC 合并浸潤性癌3 種類型［14］。GRABOWSKI 等［1］對917 例IPC 回顧性分析，約53%的IPC 伴浸潤性癌。IPC組織學(xué)分級通常為中低級別，合并浸潤性癌者常為高級別核分級［12］；>90%的IPC 陽性表達(dá)ER［15-16］。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查多為陰性結(jié)果，超聲引導(dǎo)空芯針穿刺活檢囊內(nèi)實性病灶準(zhǔn)確率優(yōu)于細(xì)針穿刺，但由于浸潤灶常位于病灶周邊，無法鑒別是否合并浸潤癌。最終需行切除活檢才能確診［17］。本組病例全部行切除活檢，術(shù)中均行冰凍切片檢查，但僅有6 例能診斷為乳頭狀癌，最終確診依賴石蠟病理和免疫組化檢查。

IPC 主要治療方法是手術(shù)切除，是否需要行前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃存在爭議。GRABOWSKI等［1］報道53%的IPC 合并浸潤性癌，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為4.2%，0.4%的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；SEER 數(shù)據(jù)庫2649例IPC，其中2629 評估腋窩淋巴結(jié)，5.5%的病例有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1%的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。GRABOWSKI等建議對IPC 行前哨淋巴結(jié)活檢以評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。由于IPC 激素受體陽性高表達(dá)，以他莫昔芬為代表的內(nèi)分泌治療是其最主要的全身治療手段［18］。IPC預(yù)后好，GRABOWSKI 等報道5 年和10 年生存率分別為82%和61.2%［1］。MOGAL 等［2］報道SEER 數(shù)據(jù)庫2649 例IPC，平均隨訪4.8 年，4 年和8 年生存率分別為89%和76.3%。

綜上所述，IPC 發(fā)病少見，多發(fā)生于老年女性，也可發(fā)生于老年男性。臨床表現(xiàn)常表現(xiàn)為乳暈區(qū)可觸及腫塊；超聲常表現(xiàn)為邊界清楚的囊實混合或低回聲病灶，易誤診為乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤及纖維腺瘤等良性病變，超聲造影特征性表現(xiàn)對診斷IPC 有一定幫助；術(shù)中冰凍往往難以確診，確診常依賴于切除活檢行石蠟病理檢查；免疫組化以激素受體高表達(dá)、缺乏肌上皮標(biāo)志物為特征。因近50%的IPC 伴有浸潤性癌，推薦行前哨淋巴結(jié)活檢評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)；IPC 具有惰性生物學(xué)行為，預(yù)后好。