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    線粒體自噬在潰瘍性結(jié)腸炎中的研究進展

    2021-12-05 18:53:25陳丹丹鐘繼紅
    浙江臨床醫(yī)學 2021年9期
    關(guān)鍵詞:潰瘍性結(jié)腸炎線粒體

    陳丹丹 鐘繼紅*

    潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性非特異性腸道疾病,其病變主要累及粘膜層和粘膜下層,呈彌漫性、連續(xù)性分布。臨床表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛以及不同程度的全身反應(yīng)和腸外表現(xiàn),嚴重影響患者生活質(zhì)量。UC 發(fā)病可能與自身免疫、家族遺傳、環(huán)境和腸道微生物等因素有關(guān)[1],但其機制尚不明確?,F(xiàn)代醫(yī)學治療UC 多使用5-氨基水楊酸制劑(5-ASA)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及生物制劑,雖能有效緩解癥狀,改善生活質(zhì)量,但均存在局限性。近年來,線粒體自噬已成為各個領(lǐng)域的研究熱點,不同通路介導的線粒體自噬參與不同種系、不同組織細胞內(nèi)的線粒體降解過程,在腫瘤、自身免疫性疾病和心臟病等常見疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用[2-4]。研究表明,線粒體自噬可以對抗UC 的炎癥反應(yīng),控制UC 發(fā)作[5]。探討線粒體自噬與UC 發(fā)生之間的關(guān)系,尋找介導UC 線粒體自噬信號通路的藥物來治療UC 是一個具有潛在價值的研究方向。

    1 線粒體自噬概述

    線粒體是細胞中非常重要的結(jié)構(gòu),通過氧化磷酸化實現(xiàn)能量轉(zhuǎn)化,為細胞新陳代謝提供能量,被稱為細胞的“動力工廠”。線粒體參與調(diào)控細胞內(nèi)電解質(zhì)的平衡、傳導細胞信號、控制ROS 生成、介導細胞凋亡等一系列重要的生理活動。線粒體結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定是細胞維持正常生理活動的前提。自噬是真核生物的一種自我保護機制,常在饑餓、炎癥、損傷、腫瘤等各種壓力下被激活,維持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡[4]。線粒體自噬是一種專門針對線粒體的自噬反應(yīng),有絲分裂的識別和吞噬能夠及時清除受損或過剩的線粒體[5],維持線粒體質(zhì)量和數(shù)量的穩(wěn)態(tài)對保證人體健康具有重要作用。

    2 線粒體自噬的分子機制

    2.1 經(jīng)典的PINK1/Parkin 蛋白介導的線粒體自噬 PINK1 主要存在于線粒體外膜,是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。Parkin主要存在于細胞質(zhì)中,是一種E3 泛素酶。在正常線粒體中,PINK1 通過線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶進入線粒體膜腔內(nèi),之后與內(nèi)膜上的復(fù)合物相互作用,進一步轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)膜,后迅速被PARL 蛋白降解,維持其低表達水平[6]。線粒體損傷時,內(nèi)膜電位消失,PINK1 由外向內(nèi)的轉(zhuǎn)移受到阻礙,使得PINK1選擇性在受損的線粒體外膜上不斷積聚[7]。膜電位降低的線粒體能夠選擇性募集Parkin,并介導線粒體被自噬體包裹[8]。因此,在PINK1 高表達的線粒體上,Parkin 由胞漿轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)。YOULE 等[9]研究發(fā)現(xiàn),PINK1 聚集在受損的線粒體外膜直接或間接磷酸化Parkin,激活的Parkin 可催化線粒體蛋白發(fā)生泛素化,而泛素化的線粒體可以被接頭蛋白P62或選擇性自噬受體識別,進而與自噬囊泡膜上的LC3(自噬相關(guān)蛋白)連接。該自噬體再與吞噬膜上酵母自噬蛋白8 家族同源蛋白連接,形成線粒體自噬體,與溶酶體融合,最終導致線粒體自噬的發(fā)生[10]。

    2.2 BNIP3L(Nix)/BNIP3 介導的線粒體自噬 Nix 是一種線粒體膜表面結(jié)合蛋白,即BCL2 連接蛋白BNIP3L。BNIP3、BNIP3L 均屬于具有促凋亡活性的BCL2 家族,特定條件下可誘導細胞死亡,參與誘導自噬作用[11]。Nix 位于線粒體外膜,BNIP3L 降低與線粒體自噬降低存在潛在聯(lián)系[12]。NOVAK等[13]研究發(fā)現(xiàn),網(wǎng)織紅細胞內(nèi)線粒體的降解受到 Nix 的介導與調(diào)控,Nix 可與LC3 蛋白結(jié)合,將LC3 募集到受損的線粒體表面,進而引起線粒體自噬。因此,推測Nix 可能作為直接蛋白受體參與自噬通路,介導線粒體自噬。另外,KANG等[14]發(fā)現(xiàn)在哺乳動物體中,Nix 還存在同源蛋白BNIP3,兩者在結(jié)構(gòu)上具有很高的同源性。有實驗證明BNIP3 也是線粒體自噬過程中的重要蛋白通路,但目前關(guān)于BNIP3 的研究并不多,其調(diào)控線粒體發(fā)生的機制仍尚不清楚。

    2.3 FUNDC1 介導的線粒體自噬 FUNDC1 定位于線粒體外膜,是一種線粒體自噬受體,缺氧時可激活線粒體自噬,其中一段LIR 結(jié)構(gòu)域可與LC3 蛋白直接結(jié)合介導線粒體自噬[15]。研究表明,在缺氧條件下蛋白激酶Scr 失活,磷酸化LIR 結(jié)構(gòu)域的Thy18 位點的作用消失,可增強FUNDC1 與LC3 的結(jié)合,從而誘導線粒體自噬[16]。另外,還有AMPK 途徑、ULK1途徑、HMGB1 途徑等[17],不同信號通路介導的線粒體自噬,共同參與維持線粒體結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)態(tài),對人體正常生理活動具有重要意義。

    3 線粒體自噬與潰瘍性結(jié)腸炎

    ATG-16L1 等多種自噬蛋白能夠影響UC 發(fā)生是UC 的易患基因。當ATG-16L1 低表達時,線粒體自噬現(xiàn)象減少,抑制炎癥體的活性能力降低,進而誘導IL-1β 和IL-18 表達增加,引發(fā)消化道慢性炎癥,最終導致UC 發(fā)生。綜前所述,線粒體自噬功能降低可能是UC 發(fā)生的重要機制之一,線粒體自噬活動的減少參與了UC 的發(fā)生和復(fù)發(fā)。在ATG-16L1 缺失的情況下,潰瘍性結(jié)腸炎感染的幾率增加,可能與線粒體的結(jié)構(gòu)與功能改變有關(guān)。另一項揭示SMURF1 基因的單核苷酸多態(tài)性與IBD 關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),線粒體自噬涉及UC 的發(fā)病機制。

    3.1 PINK1/Parkin 蛋白介導的線粒體自噬與UC 的發(fā)生 張盼等[18]研究發(fā)現(xiàn),UC 患者結(jié)腸黏膜中線粒體的形態(tài)與結(jié)構(gòu)被破壞,利用透射電鏡檢測到了線粒體自噬現(xiàn)象,采用免疫組化技術(shù)和蛋白質(zhì)印跡法觀察不同分組患者的PINK1 及Parkin含量,結(jié)果顯示UC 各組PINK1 及Parkin 的表達均較對照組增加,表明線粒體自噬參與了UC 的發(fā)生,PINK1/Parkin 信號通路介導的線粒體自噬在UC 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此,UC 患者增加PINK1、Parkin 的表達促進線粒體自噬,可能有利于疾病的治療和緩解期的維持,提供新的治療方向。MAI 等[19]研究證實,巴馬亭改善UC 的作用與抑制NLRP3 炎癥小體活化有關(guān),后續(xù)實驗表明巴馬亭增強細胞中PINK1 與Parkin 蛋白的表達,促進PINK1 和Parkin 在線粒體中的集聚,并且誘導與溶酶體的結(jié)合從而發(fā)生自噬。說明在NLRP3 炎癥小體活化的前提下,巴馬亭能夠促進巨噬細胞PINK1/Parkin 信號通路介導的線粒體自噬。由此推測,巴馬亭促進PINK1/Parkin 信號通路介導的線粒體自噬與抑制NLRP3炎癥小體活化的作用有關(guān)。進一步實驗驗證,當線粒體自噬被CsA 抑制且PINK1 蛋白表達被沉默后,巴馬亭抑制NLRP3炎癥小體活化的作用也會相對性減弱,表明巴馬亭改善UC 是通過促進PINK1/Parkin 信號通路介導的線粒體自噬,并發(fā)揮抑制NLRP3 炎癥小體活化作用。

    3.2 BNIP3L(Nix)/BNIP3 介導的線粒體自噬與UC 的發(fā)生 VINCENT 等[20]探討Nix 介導的有絲分裂吞噬在小鼠結(jié)腸炎過程中的機制時發(fā)現(xiàn),結(jié)腸上皮線粒體變形非常接近自噬結(jié)構(gòu),DSS 處理過的小鼠其Nix 基因的表達水平與對照組比較均有所增加,細胞裂解產(chǎn)物中自噬標記物LC3 也有增加,此外還在DSS 處理過小鼠的線粒體中發(fā)現(xiàn)Nix 和Drp1 蛋白(一個線粒體分裂的標準標記物)與對照組相比增加。上述發(fā)現(xiàn)表明,在小鼠結(jié)腸炎期間,腸上皮內(nèi)線粒體分裂和Nix 介導的有絲分裂均上調(diào)。利用免疫熒光技術(shù),發(fā)現(xiàn)Nix 與線粒體細胞色素c 氧化酶、第四亞單位(Coxiv)蛋白共定位于腸上皮細胞,表明UC 小鼠腸上皮中Nix 介導的有絲分裂吞噬成分增加,并且以線粒體為靶點。此外,該實驗還證明了Nix 的表達部分由HIF1α 激活,MtROS 清除劑MitoTEMPO 可以改善小鼠直結(jié)腸炎期間HIF1α 和Nix 的表達,提示mtROS 可能對HIF1α 的穩(wěn)定和隨后的Nix 在腸道炎癥期間的轉(zhuǎn)錄起關(guān)鍵作用。筆者認為,MtROS 激活HIF1α 從而引起Nix 介導的線粒體自噬可能是人類IBD 的一個可能治療靶點,在未來的研究中幫助細胞去除功能障礙的線粒體可能為人類IBD 提供一種理想的策略。李一芳等[21]通過探討地馬煎劑對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸上皮細胞 BNIP3 與mRNA 的影響,觀察到使用地馬煎劑后的UC 大鼠相較于空白組,腸上皮細胞BNIP3 的表達明顯提高,結(jié)腸上皮細胞線粒體自噬水平活躍,病理黏膜組織炎癥呈修復(fù)狀態(tài),地馬煎劑中、高劑量組對 BNIP3 的調(diào)節(jié)水平相較于低劑量組更加顯著,結(jié)果表明BNIP3 蛋白有促進炎癥修復(fù)、保護腸上皮細胞的作用。而已有很多研究表明,BNIP3 是線粒體自噬激活通路中的關(guān)鍵蛋白。因此,BNIP3 對抗UC 炎癥的作用機制可能是通過激活蛋白通路、促進線粒體自噬實現(xiàn)的,且在促進自噬和提高腸上皮抗炎作用中發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用。

    3.3 AMPK 途徑介導的線粒體自噬與UC 的發(fā)生 LIU 等[22]實驗證實,人參皂甙Rd 通過促進AMPK-ULK1-P62 軸誘發(fā)驅(qū)動吞噬細胞介導的NLRP3 炎癥體失活,RD 驅(qū)動的p62 介導的有絲分裂吞噬不僅能限制受損的線粒體,而且還能中和炎癥小體中的NLRP3,減少巨噬細胞分泌IL-1β,從而抑制右旋糖酐硫酸鈉誘導的小鼠實驗性結(jié)腸炎,提示AMPK-ULK1-P62路徑通過促進自噬的過程在Rd 誘導的NLRP3 炎性小體失活中起著至關(guān)重要的作用,Rd 誘導的AMPK 路徑可能與誘發(fā)線粒體自噬、改善潰瘍性結(jié)腸炎關(guān)系密切。DI FUSCO 等[23]探究二甲雙胍是否具有對抗腸道炎癥及其機制的實驗發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可有效減輕DSS 驅(qū)動的結(jié)腸炎,進一步實驗發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組小鼠結(jié)腸樣本顯示IL-6RNA 表達降低,流式細胞儀分析顯示二甲雙胍降低了CD11c/IL-6 產(chǎn)生細胞的百分率,免疫組織化學分析證實了這些數(shù)據(jù),并顯示二甲雙胍增加了上皮和固有板室內(nèi)活性AMPK 的表達。因此,該實驗明確二甲雙胍可以改善小鼠腸道炎癥,且AMPK 活化在二甲雙胍處理的細胞中發(fā)生磷酸化,被認為介導了二甲雙胍的生物學功能。EGAN 等[24]研究證實,二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK 來誘發(fā)線粒體自噬。至于二甲雙胍介導的AMPK 改善潰瘍性結(jié)腸炎是否與線粒體自噬有關(guān),還待進一步研究。

    3.4 Nur77-TRAF2-p62/SQSTM1 途徑介導的線粒體自噬與UC 的發(fā)生 關(guān)于線粒體自噬信號通路的研究仍在繼續(xù)開展。HU 等[25]實驗發(fā)現(xiàn)了一條新的線粒體自噬通路,即Nur77 在雷公藤紅素的誘導下激活Nur77-TRAF2 通路。Nur77,又稱NR4A1 和TR3,是一種由立早基因NR4A1 編碼的蛋白,也是核受體家族的重要成員之一[26],因其尚未在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)配對的受體,也被稱為“孤兒受體”。孤兒受體Nur77/NR4A1在TNF-α、脂多糖等刺激作用下可調(diào)節(jié)巨噬細胞的增殖、凋亡、炎癥和線粒體自噬[27]。HU 等[25]的實驗還證實了雷公藤紅素能誘導Nur77 與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)相互結(jié)合從而發(fā)生作用,并使Nur77 發(fā)生泛素化。泛素化的Nur77 被接頭蛋白P62/SQSTM1(一種與細胞信號轉(zhuǎn)導、氧化應(yīng)激和自噬有關(guān)的泛素結(jié)合蛋白)所識別,從而與自噬囊泡膜上的LC3 相連接,進一步與溶酶體融合,最終導致線粒體自噬的發(fā)生。目前有實驗證實,線粒體自噬可以導致mtROS的減少,抑制NLRP3 的增加,而NLRP3 是公認的介導炎癥的重要介質(zhì),以此達到抗炎的目的。HU 等的實驗揭示了雷公藤紅素介導Nur77 誘導線粒體自噬來清除損傷的線粒體并抑制炎癥的發(fā)生,對于理解自噬與炎癥的關(guān)系具有重要意義,同時為研究自噬調(diào)控炎癥反應(yīng)提供了一種新的思路。筆者推想,Nur77 引發(fā)的線粒體自噬或許能夠抑制UC 的發(fā)生,但目前此途徑引起的線粒體自噬尚未在潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)研究中取得進展,有待進一步探索。

    4 小結(jié)與展望

    線粒體自噬是一種高度選擇性自噬,通過清除受損線粒體維持細胞功能穩(wěn)定,涉及多種疾病,但具體機制尚不明確,目前已成為生物細胞領(lǐng)域的研究熱點。線粒體自噬,是受損線粒體通過自噬小體在溶酶體內(nèi)降解,受損線粒體數(shù)量減少,mtROS 及mtDNA 的產(chǎn)生受到抑制,從而NLRP3 炎癥小體激活被抑制[28],IL-1、IL-6 等炎癥因子的釋放減少[29]。部分IBD 患者結(jié)腸病理中可見線粒體形態(tài)改變、膜電位降低、ROS產(chǎn)生增加,線粒體自噬機制遭到破壞[30]。筆者推測,線粒體自噬抑制mtROS 和mtDNA 分泌,減少炎癥小體激活及炎性介質(zhì)的分泌,其功能異常在UC 發(fā)病中起重要作用。目前已知UC 中線粒體自噬介導的信號通路有PINK1/Parkin、BNIP3L/BNIP3、AMPK 和Nur77 等,這些信號通路之間是否還存在某種相互作用或關(guān)系尚不明確,下一步研究將致力于尋找線粒體自噬抑制腸道炎癥的理論依據(jù)及UC 的潛在治療靶點,為UC 的臨床干預(yù)提供精準方向。

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