伴t(2;13)(q11;p11)特殊易位的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病反復(fù)復(fù)發(fā)1例報(bào)道

孫 燕，王緒棟，王兆輝，常光妮，羅榮華

（泰安市中心醫(yī)院兒科，山東 泰安 271000）

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤[1]。隨著化療方案的優(yōu)化組合和危險(xiǎn)度分層診療，我國(guó)兒童ALL 五年無事件生存率（event free survival，EFS）達(dá)到79.9%，St.Jude 兒童醫(yī)院達(dá)到93.5%[2，3]。染色體數(shù)目異常，畸變及其形成的融合基因代表白血病細(xì)胞的分子遺傳學(xué)特征，具有重要的指導(dǎo)意義[4-7]。迄今文獻(xiàn)罕見t(2;13)(q11;p11)的易位核型在ALL 患兒中的相關(guān)報(bào)道?，F(xiàn)回顧性分析1例泰安市中心醫(yī)院收治的B-ALL 患兒染色體初診時(shí)存在t (2;13)(q11;p11)特殊易位的臨床資料，以期引起臨床醫(yī)生對(duì)該染色體核型的重視。

1 臨床資料

患兒，女，5 歲8 個(gè)月，因“白細(xì)胞增高并乏力半月、發(fā)熱1 天”于2017 年3 月16 日入院?；純喝朐呵鞍朐鲁霈F(xiàn)乏力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)檢查報(bào)告“白細(xì)胞40×109/L”，在當(dāng)?shù)剌斠褐委? 天（具體用藥不詳），乏力有好轉(zhuǎn)。1 天前患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，無寒戰(zhàn)及驚厥，無頭痛、頭暈，無咳嗽、喘息，無嘔吐及腹瀉，來我院就診。門診血常規(guī)：白細(xì)胞76.80×109/L，中性粒細(xì)胞16.68×109/L，淋巴細(xì)胞23.61×109/L，血紅蛋白104 g/L，血小板142×109/L，幼稚細(xì)胞60%。門診以“急性白血病”收住院。入院查體：T 38.7 ℃，P 90 次/min，R 20 次/min，BP 90/61 mmHg。神志清，精神尚可，全身皮膚黏膜無出血點(diǎn)及瘀斑，頸部、腋窩、鎖骨上及腹股溝可捫及明顯腫大淋巴結(jié)，無粘連及觸痛，呼吸平穩(wěn)，咽稍充血，無皰疹，雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音；心律齊，心音有力，未及雜音；腹軟，肝腫大，肋下8 cm 臍下10 cm，脾腫大，甲乙線9 cm，甲丙線8 cm，丁戊線3 cm；神經(jīng)系統(tǒng)病理征未引出。既往史及個(gè)人史無特殊。患兒父母身體健康，非近親結(jié)婚，父母已離異，母親為監(jiān)護(hù)人并已再婚。入院診斷：急性白血病。入院后根據(jù)CCLG-2008 方案完善白血病MICM 分型，骨髓細(xì)胞形態(tài)示：ALL。ICM 分型見表1～表3。除白細(xì)胞＞50×109/L外，未發(fā)現(xiàn)明顯中高危因素，其中染色體核型為：46,XX,t(2;13)(q11;p11)[14]/46,XX[6]。依據(jù)CCLG-ALL 2008 方案，診斷為ALL-B 系-中危并行化療，誘導(dǎo)緩解化療第8 天潑尼松反應(yīng)良好，第19 天骨髓微小殘留白血?。╩inimal residual disease，MRD）＜10-4；第33 天骨髓MRD＜10-4；第12 周骨髓MRD＜10-4。順利完成誘導(dǎo)緩解化療、早期強(qiáng)化、鞏固、中間維持和延遲強(qiáng)化化療，期間檢測(cè)MRD 持續(xù)＜10-4，于2018 年4月30 日進(jìn)入維持化療。于2019 年3 月24 日維持化療期間出現(xiàn)外周血白細(xì)胞異常升高達(dá)30.06×109/L，原始細(xì)胞占33%。骨髓形態(tài)報(bào)告：ALL 骨髓象，提示患兒復(fù)發(fā)。家長(zhǎng)拒絕CAR-T 或干細(xì)胞移植治療，并要求在我院繼續(xù)化療。按照ALL-2018 診療規(guī)范完善相關(guān)檢查（表2、表3），未發(fā)現(xiàn)高危因素，考慮到患兒化療的耐受性，遂按ALL-2018 診療規(guī)范的中危方案再誘導(dǎo)化療。誘導(dǎo)方案為VDMP 方案（米托蒽醌代替柔紅霉素），誘導(dǎo)第33 天骨髓MRD＜10-4；繼續(xù)強(qiáng)化化療，第12 周骨髓MRD＜10-4?；熯^程基本順利，進(jìn)入鞏固化療。2019 年9 月27 日再入院擬行第4 次大劑量甲氨蝶呤鞏固化療時(shí)，外周血白細(xì)胞再次異常升高達(dá)21.36×109/L，可見3%原始細(xì)胞，即行骨髓形態(tài)學(xué)檢查：幼稚淋巴細(xì)胞占62%，提示患兒第2 次復(fù)發(fā)。第3 次按ALL-2018 診療規(guī)范完善白血病ICM 分型，結(jié)果見表2、表3；因經(jīng)濟(jì)原因未行更全面的分子生物學(xué)檢測(cè)。家長(zhǎng)放棄治療，自動(dòng)出院，出院20 余天后死亡。

表1 患兒免疫分型結(jié)果

表2 患兒分子生物學(xué)結(jié)果

表3 患兒染色體核型分析結(jié)果

2 討論

米托蒽醌具有多重抗腫瘤作用，該藥抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、促進(jìn)核因子κB 與DNA 結(jié)合、作用于鈣網(wǎng)蛋白及與DNA 形成加合物等。國(guó)外有報(bào)道，兒童復(fù)發(fā)ALL 誘導(dǎo)緩解使用VDMP（米托蒽醌代替柔紅霉素），可取得較好療效[8]。Sun W 等[9]應(yīng)用相似的VDMP 方案，緩解率為84.7%。國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道[10]采用VDMP 方案治療我國(guó)兒童復(fù)發(fā)ALL，骨髓緩解率為89.5%，證實(shí)了此方案在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的有效性。該患兒復(fù)發(fā)后使用VDMP 誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

染色體數(shù)目異常，畸變及其形成的融合基因代表了白血病細(xì)胞的分子遺傳學(xué)特征，具有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)于ALL，多種機(jī)制和生物學(xué)通路可導(dǎo)致復(fù)發(fā)。超二倍體、t(12;21)通常預(yù)后較佳；亞二倍體、BCR/ABL1、MLL重排、CRLF2、21 三體綜合征、IKZF1 改變等預(yù)后較差[11]。該患兒初診時(shí)存在特殊的染色體核型t(2;13)(q11;p11)易位，并且第2 次復(fù)發(fā)時(shí)染色體核型分析發(fā)現(xiàn)仍然存在該核型。有報(bào)道染色體t(2;13)(p13;q34)與t(2;13)(q35;q14)易位分別見于神經(jīng)鞘瘤與橫紋肌肉瘤。目前未檢索到該核型與兒童ALL 預(yù)后的關(guān)系的報(bào)道。通過該患兒治療過程，該核型在臨床上表現(xiàn)為化療后易緩解，但易復(fù)發(fā)，提示t(2;13)(q11;p11)易位可能是ALL 易復(fù)發(fā)的一個(gè)因素，該染色體易位的ALL 要引起臨床重視，可能需提高危險(xiǎn)度分層。也可能該患兒存在其他未發(fā)現(xiàn)的高危因素，但是由于我們檢查意識(shí)和手段的局限性，盡管先后按照CCLG-ALL2008 方案和ALL-2018 診療規(guī)范進(jìn)行了最基本的MICM 相關(guān)檢查，卻未能行更全面的分子生物學(xué)檢測(cè)，甚至未留存標(biāo)本，失去了繼續(xù)研究和探尋的機(jī)會(huì)。

根據(jù)白血病MICM 分型，該患兒診斷為B-ALL明確?；煼桨父鶕?jù)CCLG-2008、ALL-2018 診療規(guī)范進(jìn)行，化療過程規(guī)范。按復(fù)發(fā)時(shí)間分類，診斷后18 個(gè)月內(nèi)為極早期復(fù)發(fā)，診斷后18 個(gè)月至治療結(jié)束6 個(gè)月為早期復(fù)發(fā)，治療結(jié)束6 個(gè)月之后為晚期復(fù)發(fā)[8]，該患兒屬于極早期復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)的ALL，通過高強(qiáng)度聯(lián)合化療以及異基因造血干細(xì)胞移植治療，約85%的患者能獲得二次緩解，但大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)，僅30%～50% ALL 復(fù)發(fā)的患者可以被治愈[12]。目前尚無統(tǒng)一的復(fù)發(fā)后治療方案。嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）療法近年來發(fā)展迅速。目前CAR-T 已成為兒童難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的一項(xiàng)有效的治療措施。2012 年及2015 年的臨床試驗(yàn)[13-15]均表明，CAR-T 在治療ALL 方面療效顯著，但是CAR-T 治療的不良反應(yīng)也引起重視，如對(duì)腫瘤以外正常組織產(chǎn)生的免疫攻擊、細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，甚至CAR-T 治療后復(fù)發(fā)都給患者及其家庭帶來的巨大負(fù)擔(dān)。目前正在嘗試優(yōu)化CAR-T 設(shè)計(jì)，以期增加抗腫瘤免疫效應(yīng)[16]，避免CAR-T 治療后復(fù)發(fā)。目前廣泛認(rèn)為造血干細(xì)胞移植是挽救性治療的優(yōu)良策略[12，16,17]。復(fù)發(fā)患兒由于化療藥物的毒副作用，且復(fù)發(fā)后患兒家長(zhǎng)失去治療信心和經(jīng)濟(jì)能力，若社會(huì)能更多的關(guān)注白血病患兒，尤其是有家庭問題的特殊患兒經(jīng)濟(jì)及心理方面的扶持，有希望能提高復(fù)發(fā)患兒的存活率。

綜上所述，t(2;13)(q11;p11)是一種特殊的染色體易位，在ALL 患兒中少見，臨床表現(xiàn)為化療容易緩解，但易發(fā)生極早期復(fù)發(fā)。經(jīng)含有米托蒽醌方案的VDMP 再次誘導(dǎo)可獲得完全緩解，但易再次復(fù)發(fā)。t(2;13)(q11;p11)易位可能是ALL 易復(fù)發(fā)的一個(gè)因素，應(yīng)引起臨床工作者的重視。