病原學(xué)陽性住院肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的流行特征及其影響因素研究

徐祖輝 劉禮親 王巧智 徐勝輝 白麗瓊

肺外結(jié)核是指結(jié)核病變發(fā)生在肺、氣管、支氣管和胸膜等部位以外的器官和部位[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，2019年全球肺外結(jié)核占新患者和復(fù)發(fā)患者的16%，其中英國、澳大利亞、土耳其等國高達(dá)30%以上[2]，而我國登記的肺外結(jié)核患者約為5000例，僅占0.65%[3]。由于肺外結(jié)核不屬于我國法定報告和管理的傳染病，且肺外結(jié)核易于誤診和漏診，大量肺外結(jié)核患者并未納入報告和管理，實際發(fā)病率可能更高[3]。

肺外結(jié)核與肺結(jié)核同時發(fā)生會導(dǎo)致病情加重、治療療程延長、治愈率降低，加重疾病負(fù)擔(dān)。掌握肺外結(jié)核的流行特征及其影響因素對制定相應(yīng)的防控措施具有重要意義[4]。本研究擬對湖南省胸科醫(yī)院確診的病原學(xué)陽性住院肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者的流行情況進(jìn)行回顧性分析，了解其流行特征及影響因素，為肺外結(jié)核的早期發(fā)現(xiàn)和治療提供參考。

資料和方法

一、資料來源

采用整群抽樣方法，從湖南省胸科醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)中收集2016年1月1日至12月31日收治入院的病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者的連續(xù)病例信息，包括患者性別、年齡、職業(yè)、居住地、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、治療史、痰涂片結(jié)果、是否為血行播散性肺結(jié)核、糖尿病病史、利福平耐藥結(jié)果和出院診斷等。根據(jù)國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[1]，將結(jié)核性胸膜炎歸類為肺結(jié)核。肺外結(jié)核病變分類參考《臨床結(jié)核病學(xué)(第2版)》[5]。排除重復(fù)入院的患者后，共收集患者2556例，其中信息不全者24例，納入研究2532例。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：2016年1月1日至12月31日收治入院；病原學(xué)陽性，即固體或液體痰培養(yǎng)陽性，經(jīng)菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌，且開展過藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，和(或)GeneXpert MTB/RIF檢出結(jié)核分枝桿菌DNA，有利福平藥敏試驗結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：僅痰涂片陽性，無菌型鑒定和藥敏試驗結(jié)果者；本研究涉及的變量信息不全者。

二、研究內(nèi)容

統(tǒng)計描述病原學(xué)陽性住院肺結(jié)核患者中的肺外結(jié)核并發(fā)率和病變部位，其中肺外結(jié)核侵犯組織和器官根據(jù)解剖部位分為淋巴系統(tǒng)、頭部、耳鼻喉及五官、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、運動系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)，并進(jìn)行分類匯總。影響因素研究以患者性別、年齡、職業(yè)、居住地、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、治療史、痰檢結(jié)果、是否為血行播散性肺結(jié)核、糖尿病病史、利福平耐藥結(jié)果為協(xié)變量，以是否并發(fā)肺外結(jié)核為觀察結(jié)果，進(jìn)行單因素和多因素分析，了解相關(guān)因素對肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的影響。變量賦值見表1。

表1 病原學(xué)陽性住院肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的變量賦值

三、統(tǒng)計學(xué)處理

從醫(yī)院HIS導(dǎo)出患者病歷資料，采用雙人雙錄入方式，建立Excel 2007數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料呈偏態(tài)分布時以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”表示，計數(shù)資料以“例數(shù)”和“百分率(%)”或“構(gòu)成比(%)”進(jìn)行描述，采用卡方檢驗或趨勢卡方檢驗進(jìn)行比較。多因素分析采用二元非條件logistic回歸模型，將所有變量引入回歸方程，應(yīng)用OR值及其95%置信區(qū)間(95%CI)估計其相對危險度。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

結(jié) 果

一、肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核基本情況

納入研究的2532例患者中，男性1771例(69.9%)，女性761例(30.1%)；年齡6～90歲，中位年齡為49(32，61)歲；農(nóng)民1539例(60.8%)；初治患者1877例(74.1%)，復(fù)治患者655例(25.9%)；利福平耐藥425例(16.8%)。見表2。

表2 病原學(xué)陽性住院肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核影響因素的單因素分析

續(xù)表2

所有肺結(jié)核患者中并發(fā)肺外結(jié)核574例(22.7%)。共460例(80.1%，460/574)患者肺外結(jié)核僅發(fā)生在一個組織或器官，其余114例(19.9%，114/574)同時發(fā)生在≥2個組織或器官。見表3。

在所有肺結(jié)核患者中，肺外結(jié)核好發(fā)部位前五位分別為頸部淋巴結(jié)(12.1%，306/2532)、咽喉(3.9%，98/2532)、腹部(2.6%，65/2532)、心包(2.4%，62/2532)和腸(1.3%，33/2532)。574例肺外結(jié)核累積侵犯711例次組織或器官，按照系統(tǒng)和功能分類，侵犯部位頻次依次為淋巴系統(tǒng)(341例次；48.0%，341/711)、頭部/耳鼻喉及五官(115例次；16.2%，115/711)、消化系統(tǒng)(105例次；14.8%，105/711)、循環(huán)系統(tǒng)(62例次；8.7%，62/711)、運動系統(tǒng)(56例次；7.9%，56/711)、泌尿生殖系統(tǒng)(32例次；4.5%，32/711)。見表4。

表3 2532例肺外結(jié)核患者侵犯組織或器官個數(shù)

表4 肺外結(jié)核侵犯患者組織或器官情況

表5 病原學(xué)陽性住院肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的多因素logistic分析

二、肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核的單因素和多因素分析

二元logistic回歸方程結(jié)果顯示，6～19歲、20～39歲、40～59歲、痰涂片陽性、血行播散性肺結(jié)核、無糖尿病患者肺外結(jié)核并發(fā)率明顯高于參考組。見表5。

討 論

肺外結(jié)核常由結(jié)核分枝桿菌通過血液或淋巴系統(tǒng)播散而感染，或由鄰近器官的結(jié)核病灶直接蔓延引起[6]。肺外結(jié)核可獨立發(fā)病，也可與肺結(jié)核同時或先后發(fā)病，臨床上常無法判斷其發(fā)病先后順序或因果關(guān)系。本研究以確診的病原學(xué)陽性患者為研究對象，排除了非結(jié)核分枝桿菌感染，避免了誤診和過診等現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者中，并發(fā)肺外結(jié)核的比例達(dá)22.7%，高于于佳佳等[6]多中心研究的11.9%，可能與研究對象的差異(本研究不含病原學(xué)陰性)有關(guān)。Pang等[7]研究顯示，北京胸科醫(yī)院追蹤10年的住院結(jié)核病患者中，肺外結(jié)核占所有結(jié)核病患者的33.4%，均提示目前肺外結(jié)核較為嚴(yán)重的流行形勢。

本研究中，19.9%的肺外結(jié)核發(fā)生在≥2個部位，病變部位遍及全身各個組織或器官，更加重了結(jié)核病診療的復(fù)雜性。肺外結(jié)核最好發(fā)的部位為淋巴結(jié)，其中以頸部淋巴結(jié)結(jié)核最多。淋巴結(jié)結(jié)核好發(fā)于兒童和青少年，多為學(xué)生群體，一旦發(fā)生淋巴結(jié)結(jié)核，不僅療程延長，還將面臨休學(xué)、學(xué)校社會影響等問題，因此臨床上應(yīng)給予足夠重視。本研究中咽喉是肺外結(jié)核第二好發(fā)的部位，3.9%的并發(fā)率高于于佳佳等[6]多中心研究的0.60%。陳繼川等[8]研究認(rèn)為，血行感染有可能是咽喉結(jié)核發(fā)病的主要途徑，咽喉結(jié)核臨床癥狀常不典型或無咽喉部疼痛。鼻咽部結(jié)核以涕中帶血為主，口咽部結(jié)核以異物感或咽部不適感為主，喉結(jié)核以聲嘶、發(fā)聲與吞咽困難為主，鼻咽喉結(jié)核易于誤診為鼻咽癌[9]。近年來，患者開展纖維支氣管鏡檢查和治療的比例越來越高，為早期發(fā)現(xiàn)咽喉結(jié)核提供了可能，對懷疑為咽喉結(jié)核的患者，宜盡早開展纖維支氣管鏡或其他相關(guān)檢查。國內(nèi)的其他文獻(xiàn)中，骨關(guān)節(jié)結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎有較高的并發(fā)率和構(gòu)成比，其中骨關(guān)節(jié)結(jié)核在肺外結(jié)核中排名前2位，構(gòu)成比達(dá)19.9%～41.1%[7-10]。結(jié)核性腦膜炎并發(fā)率達(dá)2.72%[6]，構(gòu)成比達(dá)6.4%～23.6%[10-11]。而本研究中二者的比例并不高，并發(fā)率均未超過1%，構(gòu)成比分別為3.5%和2.0%，可能與不同醫(yī)院的入院率偏倚有關(guān)。本研究對象選擇為省級三甲醫(yī)院，該類患者可能更多地就診于市、縣級醫(yī)院，也存在一定的選擇偏倚。

與其他研究結(jié)果類似，年齡與肺外結(jié)核的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，年齡越大，肺外結(jié)核并發(fā)率越低[6, 11]，呈負(fù)相關(guān)可能與兒童及青少年的生理特征和免疫功能有關(guān)。淋巴結(jié)結(jié)核、脊柱結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等好發(fā)于兒童，結(jié)核性腹膜炎、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核均好發(fā)于中青年[5, 12-13]。目前暫未見文獻(xiàn)報道痰菌結(jié)果與肺結(jié)核患者的菌血癥或肺外病變標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌陽性率的關(guān)系，痰涂片陽性與肺外結(jié)核的病因關(guān)系有待進(jìn)一步研究。本研究顯示，痰涂片陽性的患者并發(fā)肺外結(jié)核比例明顯高于痰涂片陰性或未痰檢的患者，鑒于痰涂片目前仍然是肺結(jié)核最廉價、最快捷的診斷方式，因此臨床上應(yīng)重視涂片檢查，對陽性患者加強(qiáng)肺外結(jié)核的排查。

血行播散性肺結(jié)核是肺結(jié)核中的危重型，主要由結(jié)核分枝桿菌短期內(nèi)一次或反復(fù)多次大量侵入血液循環(huán)引起，也可由其他結(jié)核干酪樣病灶破潰進(jìn)入血液循環(huán)引起，常播散至全身而導(dǎo)致并發(fā)其他器官結(jié)核[14]，尤其易于并發(fā)顱內(nèi)結(jié)核感染，可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和后遺癥[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，血行播散性肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的風(fēng)險是其他類型肺結(jié)核的5.91倍，因此對此型肺結(jié)核需予以高度重視，及時排查其他器官結(jié)核。

本研究發(fā)現(xiàn)，無糖尿病患者肺外結(jié)核并發(fā)率明顯高于有糖尿病患者。雖然糖尿病已被證明是肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核的危險因素[16]，但糖尿病與肺外結(jié)核的關(guān)系研究不多，機(jī)制尚未明確。Pang等[7]對北京胸科醫(yī)院的研究，以及我國臺灣[17]和巴西[18]的研究同樣發(fā)現(xiàn)無糖尿病患者更容易并發(fā)肺外結(jié)核。美國的一項研究也發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者糖尿病患病率(12.1%)高于肺外結(jié)核患者(10.5%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.66)[19]。本研究結(jié)果可能與研究對象的年齡結(jié)構(gòu)有關(guān)，因為肺外結(jié)核更容易發(fā)生在低年齡段人群，而糖尿病反之。關(guān)于肺外結(jié)核與利福平耐藥關(guān)系的報道較少，可能與肺外結(jié)核缺乏組織病理學(xué)標(biāo)本，涂片及培養(yǎng)陽性率不高，無法進(jìn)行藥敏試驗有關(guān)。Korma等[20]從200例肺外結(jié)核患者中，僅分離出37株結(jié)核分枝桿菌菌株，并且未見利福平耐藥患者。王冬梅等[21]從896例肺外結(jié)核患者組織標(biāo)本中檢測出87例耐多藥患者(9.7%)，但以上研究均未進(jìn)行流行病學(xué)關(guān)聯(lián)分析。本研究所有患者均進(jìn)行了耐藥檢測，結(jié)果顯示利福平耐藥患者并發(fā)肺外結(jié)核的比例低于利福平敏感患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此暫不能推斷肺外結(jié)核與利福平耐藥的關(guān)聯(lián)。

本研究存在的不足：本研究對象為一年內(nèi)省級醫(yī)院的住院患者，存在一定的選擇偏倚，研究結(jié)果暫不宜應(yīng)用到其他地區(qū)；省級住院患者多為病情較重或并發(fā)癥較多的患者，有可能高估了肺外結(jié)核的發(fā)病率；本研究為橫斷面研究，難以確定危險因素與疾病之間的因果關(guān)系。

綜上所述，住院肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核比例較高，約1/5的肺外結(jié)核同時發(fā)生于≥2個組織或器官，淋巴結(jié)結(jié)核的比例遠(yuǎn)高于其他部位。肺結(jié)核患者中年齡越小肺外結(jié)核發(fā)生率越高，同時應(yīng)重視對涂片陽性、血行播散性肺結(jié)核和無糖尿病肺結(jié)核患者的肺外結(jié)核檢查。