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    晝夜節(jié)律紊亂對非酒精性脂肪性肝病及相關(guān)肝細(xì)胞癌的影響

    2021-11-04 09:30:24朱金霞劉光偉楊培偉
    臨床肝膽病雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:生物鐘節(jié)律脂質(zhì)

    朱金霞, 劉光偉, 楊培偉

    1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院, 鄭州 450000;2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科, 鄭州 450000

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)組織學(xué)以彌漫大泡性肝細(xì)胞脂肪變性及脂肪聚集為特征,包括單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化及相關(guān)肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。NAFLD現(xiàn)已成為HCC主要原因之一,且發(fā)病率以每年約10%的速度增長[2]。與經(jīng)典的肝炎-肝硬化-肝癌三部曲所不同的是,約40%的NAFLD不經(jīng)過肝硬化直接發(fā)展為HCC,其發(fā)病機(jī)制主要與代謝、遺傳、腸道菌群、胰島素抵抗(IR)、免疫、內(nèi)分泌等途徑有關(guān)[3]。當(dāng)前,人們受生活工作影響,熬夜、夜班較為普遍,晝夜節(jié)律不同步加之外部環(huán)境刺激增加了NAFLD相關(guān)HCC(NAFLD-HCC)發(fā)病率,而同步晝夜節(jié)律可延緩NAFLD-HCC進(jìn)程。本文探討晝夜節(jié)律紊亂對脂質(zhì)代謝、糖代謝及腸道菌群的影響,以期為NAFLD-HCC臨床診治提供幫助。

    1 晝夜節(jié)律

    晝夜節(jié)律是指機(jī)體各項生理指標(biāo)的晝夜變化,是人體適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)形成的生理特征。穩(wěn)定性和可塑性是晝夜節(jié)律的2個相輔相成的特征,體現(xiàn)出環(huán)境對人的影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)過長期的光照塑造控制各外周器官的晝夜節(jié)律,使人體內(nèi)部節(jié)律與外部光照節(jié)律一致,稱為可塑性;穩(wěn)定性指短期內(nèi)機(jī)體各器官在基因?qū)用嫘纬梢惶撞灰蕾囃獠抗庹盏膬?nèi)源性翻譯轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制,保證機(jī)體維持穩(wěn)定的晝夜節(jié)律[4]。長期熬夜、夜間輪班,迫使機(jī)體適應(yīng)新的環(huán)境光照,機(jī)體內(nèi)部各器官出現(xiàn)暫時性晝夜節(jié)律不一致的情況,即晝夜節(jié)律紊亂。

    分子生物學(xué)水平上,多個相互影響的生物鐘基因及其蛋白產(chǎn)物組成的轉(zhuǎn)錄-翻譯-負(fù)反饋回路形成近似24 h為周期的震蕩,再由輸出系統(tǒng)調(diào)節(jié)效應(yīng)器形成晝夜節(jié)律[5]。哺乳動物的晝夜節(jié)律呈現(xiàn)出富有系統(tǒng)層次的特點(diǎn),由中樞、外周2個生物鐘系統(tǒng)組成。下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)充當(dāng)主起搏器發(fā)出神經(jīng)節(jié)律信號,外周器官如肝、腎、胃、腸等接收其信號,協(xié)同SCN維持機(jī)體正常生理功能。哺乳動物的晝夜節(jié)律由多個自治反饋環(huán)控制(圖1):(1)其中一條核心反饋環(huán)是由正調(diào)控基因[腦和肌肉組織芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的類似蛋白1基因(brain and muscle ARNT-like protein 1,BMAL1)、晝夜節(jié)律運(yùn)動輸出周期故障基因(circadian locomoter activity kaput,CLOCK)]和負(fù)調(diào)控基因[周期基因(period,PER)、隱花色素基因(cryptochrome,CRY)]組成。晝夜節(jié)律自黎明開始,BMAL1和CLOCK形成復(fù)合物后,與啟動因子E-box DNA序列結(jié)合,啟動CRY、PER基因轉(zhuǎn)錄。晝夜節(jié)律白天結(jié)束點(diǎn),CRY、PER蛋白水平升高至一定程度后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)被翻譯,結(jié)合酪蛋白激酶1δ(CK1ε/δ)形成PER:CRY異二聚體運(yùn)輸至細(xì)胞核內(nèi)抑制CLOCK-BMAL1活性。胞核內(nèi)未形成PER:CRY的異二聚體PER和CRY則各自被腺苷酸活化蛋白激酶和CK1ε/δ磷酸化降解,此部分通過解除對CLOCK-BMAL1復(fù)合物的抑制而開始新一輪的轉(zhuǎn)錄[5],從而形成一條完整的晝夜節(jié)律反饋環(huán)路。(2)除上述核心反饋環(huán)外,維甲酸相關(guān)孤兒受體α/β(retinoid acid receptor-related orphan receptor,RORα/β)與REV-ERBα/β(孤兒核受體家族成員)構(gòu)成另一環(huán)路,CLOCK-BMAL1結(jié)合RORα/β激活正向轉(zhuǎn)錄,反之REV-ERBα/β競爭結(jié)合到同一位點(diǎn)RRE抑制轉(zhuǎn)錄[6],形成第2條自主反饋環(huán)路。(3)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)由煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase,NAMPT)生成,且NAD(SIRT1的底物)調(diào)節(jié)去乙酰化酶1(sirtuin1,SIRT1),NAD的限速酶是NAMPT。CLOCK-BMAL1復(fù)合物結(jié)合E-box基因序列后上調(diào)NAMPT的表達(dá),并在細(xì)胞核外的NAMPT生成NAD,達(dá)到上調(diào)SIRT1的目的,SIRT1入胞核后抑制CLOCK-BMAL1的表達(dá)[7],簡稱SIRT1環(huán)路,形成第3條自主反饋環(huán)路。(4)DEC1/DEC2(分化型胚胎軟骨發(fā)育基因)的表達(dá)亦發(fā)揮節(jié)律基因的作用,DEC1/DEC2與BMAL1結(jié)合或與BMAL1-CLOCK競爭性結(jié)合E-box元件而抑制其自身轉(zhuǎn)錄[8],形成第4條自主反饋環(huán)路。除以上環(huán)路外,由于E-box元件是關(guān)鍵的DNA反應(yīng)原件,分布在下丘腦、肝臟等重要器官的各種節(jié)律基因的轉(zhuǎn)錄均被E-box調(diào)控,這些基因在控制晝夜節(jié)律的生理過程中發(fā)揮重要作用。

    圖1 晝夜節(jié)律反饋環(huán)路

    2 晝夜節(jié)律影響NAFLD-HCC脂質(zhì)代謝

    2.1 脂質(zhì)代謝與NAFLD-HCC NAFLD-HCC脂質(zhì)代謝受損的主要原因是多種原因?qū)е赂渭?xì)胞中甘油三酯(TG)異常累積,其中IR是最重要的影響因素。IR中胰島素在抑制脂肪細(xì)胞分解中的作用減弱,導(dǎo)致脂肪組織脂解,并增加肝臟對游離脂肪酸的吸收。同時,肝臟對TG的利用受到抑制,從而引起脂質(zhì)在肝臟中沉積[9]。新生脂肪的形成源于肝臟中脂肪的積累。此外,線粒體功能障礙可能損害脂肪酸β氧化并導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積,通常發(fā)生在NAFLD之前。隨著脂肪酸β氧化或TG轉(zhuǎn)運(yùn)受損,肝臟有效清除脂質(zhì)的能力下降,可能最終導(dǎo)致NAFLD-HCC的進(jìn)一步發(fā)展。

    脂質(zhì)代謝紊亂在NAFLD-HCC起始和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。脂質(zhì)代謝影響細(xì)胞的增殖和分化,可被各種腫瘤抑制基因調(diào)節(jié);膽固醇合成酶角鯊烯單加氧酶(SQLE)通過調(diào)節(jié)膽固醇酯和活性氧促進(jìn)NAFLD-HCC發(fā)生[10]。脂質(zhì)脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)介導(dǎo)的肝脂質(zhì)沉積導(dǎo)致小鼠移植腫瘤生長并自發(fā)形成肝癌,抑癌基因——鋅指同源盒2(ZHX2)通過逆轉(zhuǎn)LPL轉(zhuǎn)錄阻止細(xì)胞生長和NAFLD-HCC進(jìn)程[11]。反之,肝臟特異性缺乏抑癌基因——蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)會促進(jìn)肝脂肪細(xì)胞特異性基因及與β氧化有關(guān)的基因的表達(dá)及脂肪形成,進(jìn)而導(dǎo)致NASH和HCC的發(fā)生[12]。

    2.2 晝夜節(jié)律參與脂質(zhì)代謝

    晝夜節(jié)律基因通過控制動物和人類的脂質(zhì)節(jié)律和血糖維持肝臟穩(wěn)態(tài)。研究[13]顯示,159種脂質(zhì)中有27種在肝臟中震蕩,并在主光期的時間門控下達(dá)到最高點(diǎn),提示脂質(zhì)代謝在肝臟中的積聚受時間控制。脂質(zhì)的晝夜節(jié)律主要由SCN的下丘腦時鐘和肝臟、胰腺、肌肉和白色脂肪組織的外周時鐘控制。生物鐘基因如CLOCK-BMAL1、REV-ERBα/β、RORα/β、PER/CRY等是肝脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

    2.2.1 CLOCK-BMAL1 CLOCK轉(zhuǎn)錄因子是下丘腦視交叉上核起搏器神經(jīng)元內(nèi)分子晝夜節(jié)律時鐘的關(guān)鍵組成部分,主要通過直接調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝基因或影響線粒體活動調(diào)控脂質(zhì)代謝。CLOCK突變小鼠特征是肝脂肪變性、肥胖、高TG血癥和高血糖癥,全天顯示脂質(zhì)吸收增加。發(fā)現(xiàn)血漿TG不顯示晝夜節(jié)律,一天中水平都較高。以及其他脂質(zhì)代謝調(diào)控基因的表達(dá)異常,如脂肪酸結(jié)合蛋白1(FABP1)、?;o酶A合成酶4(ACSL4)、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)和LDL受體[14]。在動物實(shí)驗[15]中,CLOCK突變和BMAL1敲除小鼠表現(xiàn)出對高脂飲食喂養(yǎng)的敏感性增加、嗜食和超重,提示肝生物鐘基因療法能夠改善晝夜節(jié)律紊亂小鼠對高脂飲食介導(dǎo)的脂代謝損傷。果蠅CLOCK突變導(dǎo)致脂質(zhì)代謝(二?;视秃王;鈮A)減少、饑餓感增加,可能與線粒體活動受損有關(guān)[16]。BMAL1在調(diào)節(jié)脂肪儲存,利用和脂肪細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。BMAL1敲除導(dǎo)致小鼠肥胖,食物攝入的晝夜節(jié)律發(fā)生變化,可能與脂肪細(xì)胞TG中不飽和脂肪酸數(shù)量的減少有關(guān)[17]。

    2.2.2 REV-ERB、RORα REV-ERB作為核心節(jié)律基因可直接通過晝夜節(jié)律的方式抑制生脂基因。另一方面,REV-ERB可與肝細(xì)胞核因子共同作用調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,下丘腦REV-ERB核受體可控制飲食誘發(fā)的肥胖小鼠的晝夜食物攝入量和瘦素(一種生脂基因)敏感性,REV-ERB與肝細(xì)胞核因子6協(xié)同作用可調(diào)節(jié)成年小鼠肝脂質(zhì)代謝[18]。BALB/c小鼠長期服用REV-ERB激動劑SR9011/SR9009時,可見脂肪含量明顯減少,體質(zhì)量減輕,血脂改善[19]。此外,REV-ERBα可改變表觀遺傳,進(jìn)而調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝,隨后募集組蛋白去乙?;?(histone deacetylase 3,HDAC3),并誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑和組蛋白修飾。在動物[20]實(shí)驗中,REV-ERBα/HDAC3敲除小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的肝脂肪變性,與新生脂肪形成增加和胰島素敏感性更高有關(guān);低REV-ERBα水平會降低HDAC3在活性/進(jìn)食期間與肝臟基因結(jié)合的能力,從而使脂質(zhì)脂肪生成;相反,在靜息/禁食期間,升高的REV-ERBα水平會增強(qiáng)HDAC3向肝臟代謝基因的募集,從而阻礙脂質(zhì)的生成。REV-ERBα基因敲除小鼠的肝臟中極低密度脂蛋白水平升高,載脂蛋白C3基因表達(dá)升高[21]。綜上可見,肝REV-ERB敲除小鼠可表現(xiàn)出明顯的肝脂肪變性。

    RORα可通過各種抗炎途徑影響NAFLD-HCC的代謝損傷。RORα及其配體可誘導(dǎo)超氧化物歧化酶2(SOD2)、谷胱甘肽過氧化酶1(GPx1,一種氧化應(yīng)激反應(yīng)因子)的表達(dá),減少肝氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),并減輕小鼠的NASH[22]。研究[23]表明,RORα可增強(qiáng)肝巨噬細(xì)胞中的M2極化,通過分泌抗炎和免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-10保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷。同時還發(fā)現(xiàn)RORα的髓樣特異性敲除可增強(qiáng)肝臟對高脂飲食誘導(dǎo)的NASH的敏感性。此外,RORα活化劑通過誘導(dǎo)Krüppel 樣因子(KLF)4增強(qiáng)肝巨噬細(xì)胞的M2極化并延緩NASH的進(jìn)展。

    2.2.3 PER/CRY PER基因主要通過抑制過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)γ的活性或調(diào)節(jié)脂肪前體細(xì)胞KLF15控制脂質(zhì)代謝:(1)PER2是白色脂肪組織中正常脂質(zhì)代謝所必需的。PER2可通過充當(dāng)其天然調(diào)節(jié)劑,控制PPARγ的促脂肪形成活性,進(jìn)而控制脂質(zhì)代謝[24]。(2)PER3可與Klf15發(fā)生串?dāng)_,從而調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗原呈遞細(xì)胞中的脂肪形成[25]。CRY敲除可增加飲食誘導(dǎo)的肥胖易感性,CRY1/2敲除小鼠相較于野生型小鼠,在同樣的高脂飲食下更易且更快發(fā)生肥胖,且白色脂肪組織中與脂質(zhì)攝取和脂肪生成相關(guān)基因[FAS、乙酰輔酶A羧化酶基因(ACC1)、ACSL4、二?;视王;D(zhuǎn)移酶基因(DGAT)1、2等]的表達(dá)上調(diào)[26]。

    Arble等[27]研究顯示,12 h光照期喂食高脂食物的大鼠相較于12 h黑暗期喂食組,體質(zhì)量增加2.5倍;而正常明暗周期下喂食的大鼠體質(zhì)量增加相對減少,其代謝和激素的日常節(jié)律更可控[28]。與不進(jìn)食的大鼠相比,有時間限制的喂食(在活動階段進(jìn)食10 h)可恢復(fù)代謝節(jié)律并保護(hù)CLOCK突變的大鼠不肥胖[29],該研究有力證實(shí)了晝夜節(jié)律對脂質(zhì)代謝的廣泛影響。反之,肥胖患者中BMAL1、CRY1、CRY2和PER2基因的表達(dá)白天顯著增加,夜晚下調(diào),表明晝夜節(jié)律的基因表達(dá)及其下游途徑也受到脂質(zhì)代謝紊亂的影響[30]。晝夜節(jié)律基因調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過程中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及有關(guān)限速酶的表達(dá),以及脂質(zhì)代謝反過來影響節(jié)律基因的表達(dá),均影響NAFLD-HCC的進(jìn)展。

    3 晝夜節(jié)律與糖代謝

    盡管直接的葡萄糖信號傳導(dǎo)是人體適應(yīng)葡萄糖可利用性快速變化的主要過程,但生物鐘似乎可為規(guī)律性復(fù)發(fā)事件(例如夜間饑餓后的食物攝取)提供節(jié)律性基線調(diào)整。許多糖代謝相關(guān)過程,例如胰島素和胰高血糖素的分泌以及葡萄糖的產(chǎn)生和攝取,均呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的晝夜節(jié)律性。由于機(jī)體各組織均受到中央起搏器和外周生物鐘的影響,晝夜節(jié)律對糖代謝的影響包括全身基因敲除和局部組織基因敲除。中央起搏器SCN病變打亂了血糖、胰島素和胰高血糖素的晝夜節(jié)律變化[31]。生物鐘基因的組織特異性敲除在外周震蕩器中有同樣重要的作用,根據(jù)組織的不同,效果也不同。腸道中的外周時鐘可調(diào)節(jié)葡萄糖的吸收,肌肉、脂肪組織和肝臟中的外周時鐘可調(diào)節(jié)局部的胰島素敏感性,而胰腺的外周時鐘可調(diào)節(jié)胰島素的分泌[32]。晝夜節(jié)律基因中,與糖代謝相關(guān)研究最多的基因是BMAL1。研究[33]表明,BMAL1全身敲除可導(dǎo)致葡萄糖刺激的ATP產(chǎn)生嚴(yán)重缺陷,導(dǎo)致胰島素分泌減少,并證實(shí)了抑制解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)可以改善BMAL1缺失所致的葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)的減少。胰腺胰島具有自我維持的晝夜節(jié)律基因和轉(zhuǎn)錄因子BMAL1和CLOCK的蛋白質(zhì)震蕩。晝夜節(jié)律突變小鼠中與生長、葡萄糖代謝和胰島素信號傳導(dǎo)有關(guān)的胰島基因的震蕩階段被延遲,BMAL1和CLOCK突變均顯示葡萄糖耐量受損,胰島素的分泌減少[34]。除胰腺自身的晝夜節(jié)律外,骨骼肌、肝臟外周組織特異性缺失BMAL1小鼠的葡萄糖代謝和全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)也受到損害。肌肉特異性BMAL1敲除小鼠實(shí)驗[35]證實(shí),肌肉生物鐘的生理作用是為肌肉細(xì)胞從休息/禁食階段到活動/進(jìn)食階段的過渡做準(zhǔn)備,為能量供應(yīng)和需求的周期性波動建立基礎(chǔ)。而肌肉特異性BMAL1敲除和隨之而來的肌肉時鐘紊亂將導(dǎo)致代謝水平降低,其特征是肌肉胰島素抵抗和葡萄糖代謝紊亂。由此可見,肌肉BMAL1缺失與胰島素敏感性降低和葡萄糖氧化有關(guān)。肝臟BMAL1敲除小鼠在胰島素正常產(chǎn)生和血脂異常(高循環(huán)游離脂肪酸和高肝TG水平)的情況下,禁食期間表現(xiàn)出低血糖癥,并清除了更多的葡萄糖[36]。小鼠肝臟中,BMAL1表達(dá)被KLF的三鋅指家族成員轉(zhuǎn)錄抑制。KLF10可感知細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平,其功能主要是通過脂肪生成、糖酵解和糖異生調(diào)節(jié)肝臟代謝。KLF10在野生型小鼠肝臟中顯示出強(qiáng)大的晝夜節(jié)律表達(dá)模式,BMAL1敲除小鼠中并無此模式,發(fā)現(xiàn)BMAL1調(diào)節(jié)KLF10在小鼠中的晝夜節(jié)律表達(dá),BMAL1缺失導(dǎo)致糖脂代謝紊亂[37]。與上述研究不同的是,有研究[17]發(fā)現(xiàn)脂肪組織中選擇性缺乏BMAL1的小鼠體質(zhì)量增加,但局部胰島素敏感性正常。

    4 晝夜節(jié)律與腸道菌群

    研究[38]發(fā)現(xiàn),腸道菌群的組成、相對豐度及功能均呈晝夜震蕩,其周期與人的中央生物鐘相同(24 h),進(jìn)食節(jié)律可調(diào)節(jié)宿主生物鐘組成或時差誘導(dǎo)所致的腸道菌群晝夜波動及功能異常。晝夜節(jié)律主要通過宿主的進(jìn)食節(jié)律、飲食結(jié)構(gòu)影響腸道菌群:(1)有節(jié)律的進(jìn)食導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生震蕩,宏觀基因組波動的原因可能是某類菌群有節(jié)奏地占據(jù)生態(tài)位,而生態(tài)位可對饑餓或進(jìn)食做出回應(yīng)。進(jìn)食節(jié)律受損引起的PER1/2缺失導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生晝夜波動,糞菌移植給無菌小鼠會導(dǎo)致葡萄糖不耐受和肥胖的發(fā)生[38]。Zarrinpar等[39]研究顯示,飲食引起的肥胖小鼠腸道菌群的節(jié)律性波動可通過限時喂養(yǎng)恢復(fù),進(jìn)食節(jié)律為腸道菌群的節(jié)律提供動力,如黑暗期首先進(jìn)食的是夜間齲齒動物;相對而言,PER1/2雙敲除小鼠晝夜進(jìn)食節(jié)律明顯減弱,可見腸道菌群的節(jié)律減弱是進(jìn)食時間改變導(dǎo)致的。(2)飲食結(jié)構(gòu):在小鼠“人工晝夜”中,低脂或高脂飲食的無菌小鼠表現(xiàn)出明顯的中樞和肝臟晝夜節(jié)律基因表達(dá)受損,高脂飲食導(dǎo)致微生物的alpha多樣性(反映菌群的多樣性)改變,Shannon指數(shù)顯著降低(指數(shù)高則菌群多樣性高),表明高脂飲食下晝夜節(jié)律的菌群豐度被抑制,且節(jié)律震蕩減弱[40]。(3)此外宿主生物鐘調(diào)節(jié)因子亦影響菌群在腸道內(nèi)的定植。腸道菌群在明暗循環(huán)中表現(xiàn)出節(jié)律性,生物鐘調(diào)節(jié)因子(褪黑激素)通過重新編程腸道菌群而改善宿主脂質(zhì)代謝。腸道菌群中的29種菌種的組成和豐度與肝臟中的節(jié)律基因表達(dá)相關(guān),具體而言與CLOCK、CRY1、PER2等基因表達(dá)呈正相關(guān),而與PER1和CRY2表達(dá)呈負(fù)相關(guān),表明腸道菌群與生物鐘基因和血清脂質(zhì)水平相關(guān)[41]。反之,宿主的晝夜節(jié)律和脂質(zhì)代謝也受到腸道菌群的影響,腸道菌群通過影響循環(huán)信號、腸內(nèi)神經(jīng)元和迷走神經(jīng)傳入信號,向大腦傳遞饑餓和飽足信號,參與食物攝入和喂養(yǎng)節(jié)律的晝夜調(diào)節(jié),從而影響脂質(zhì)代謝[38]。腸道菌群通過HDAC3控制脂質(zhì)吸收的同時編程小鼠晝夜代謝節(jié)律[42]。

    綜上所述,晝夜節(jié)律和腸道菌群影響脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病的進(jìn)展,提示臨床中因腸道菌群失衡所致的NAFLD相關(guān)疾病可從規(guī)范節(jié)律性飲食角度考慮。

    5 晝夜節(jié)律與NAFLD-HCC

    晝夜節(jié)律基因在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、免疫檢查點(diǎn)確定、基因組穩(wěn)定性和DNA修復(fù)中對NAFLD-HCC病程進(jìn)展起關(guān)鍵作用。在CLOCK突變、CRY1/2雙基因敲除小鼠實(shí)驗[43]中發(fā)現(xiàn),從G2到M過渡的細(xì)胞周期進(jìn)程的Wee1因子的晝夜節(jié)律表達(dá)被破壞。生物鐘基因NPAS2(神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白2)可在HCC中過表達(dá),并通過在體外和體內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制線粒體相關(guān)的內(nèi)在凋亡來誘導(dǎo)細(xì)胞存活。轉(zhuǎn)錄上調(diào)CDC25A磷酸酶(細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子)可刺激NPAS2表達(dá)。此外,BMAL1/NPAS2異源二聚體可與CDC25A啟動子區(qū)域中的E-box元件結(jié)合,并參與HCC中NPAS2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞存活[44]。在動物實(shí)驗[45]中,PER/CRY基因敲除小鼠可形成少量但體積較大的NAFLD誘導(dǎo)的HCC,50周齡時被首次發(fā)現(xiàn);BMAL1敲除小鼠形成的瘤體數(shù)量增加,但在70周齡時發(fā)現(xiàn)的HCC體積較小;慢性時差會增加PER/CRY基因敲除小鼠的HCC數(shù)量和大??;兩種性別BMAL1突變小鼠HCC發(fā)生風(fēng)險均升高,且雄性較雌性更高。近年來,腫瘤免疫逃逸理論盛行,而晝夜節(jié)律是優(yōu)化免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素:即免疫細(xì)胞的內(nèi)在節(jié)律性調(diào)節(jié)與外部環(huán)境之間的相互作用可優(yōu)化免疫反應(yīng)。研究[46]發(fā)現(xiàn),晝夜節(jié)律的核心負(fù)調(diào)節(jié)因子(PER1/2/3、CRY1/2)在許多腫瘤中表達(dá)均下調(diào),該現(xiàn)象與T淋巴細(xì)胞衰竭以及免疫抑制分子(程序性死亡配體1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4)的整體上調(diào)顯著相關(guān)。

    6 從晝夜節(jié)律出發(fā)對NAFLD-HCC的臨床指導(dǎo)

    晝夜節(jié)律通過各種途徑影響NAFLD-HCC的進(jìn)展,據(jù)此,為達(dá)到影響最小化,需要采取合理而有效的干預(yù)方式:(1)優(yōu)化輪班工作時間并減少社會性時差,保證睡眠時間和質(zhì)量;(2)限制進(jìn)食時間,減少夜宵等夜間食物攝??;(3)注意營養(yǎng)調(diào)節(jié),改變膳食比例,均衡飲食;(4)合理開展有氧運(yùn)動?,F(xiàn)實(shí)中應(yīng)通過各種措施督導(dǎo)患者,減緩NAFLD-HCC病情的進(jìn)展。

    7 小結(jié)

    通過梳理近年關(guān)于晝夜節(jié)律系統(tǒng)影響NAFLD-HCC的研究進(jìn)展,可以提升對晝夜節(jié)律基因在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、糖代謝及腸道菌群中對NAFLD-HCC影響的認(rèn)識。雖然目前已證實(shí)晝夜節(jié)律紊亂與NAFLD-HCC發(fā)病率增加有關(guān),但其機(jī)制在疾病發(fā)展中所占比重仍很難評估。因此,需要進(jìn)一步研究晝夜節(jié)律參與代謝、致病過程中的分子途徑,不僅要為治療提供靶點(diǎn),更重要的是防病于未然,更好地改善公眾健康。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:朱金霞負(fù)責(zé)設(shè)計課題,分析資料,撰寫論文;楊培偉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集,修改論文;劉光偉負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)文章寫作及最終定稿。

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