難治性抑郁癥與首發(fā)未用藥抑郁癥患者認知功能比較

鄭朝盾 ，陳映梅 ，譚就維 ，劉國雄 ，蔡穎蓮 ，藍曉鳳 ，周燕玲 *

（1.廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510370；2.廣東省精神疾病轉化醫(yī)學工程技術研究中心，廣東 廣州 510370*通信作者：周燕玲，E-mail：zhouylivy@aliyun.com）

抑郁癥是最常見的精神障礙，全球抑郁癥患病人數達3.5億［1］。我國流行病學調查顯示抑郁癥終生患病率為6.9%［2］?？挂钟羲幬锸侵委熞钟舭Y的首選方案，但是仍有約30%患者經過規(guī)范抗抑郁治療后無明顯改善，成為難治性抑郁癥患者［3］。難治性抑郁癥可導致高致殘率、高自殺率、高死亡率，對患者個人、家庭及社會造成嚴重危害。認知功能受損是抑郁癥的一個核心癥狀，抑郁癥患者存在不同程度的記憶力、注意力、理解能力及執(zhí)行能力等功能下降，尤其是慢性化或者反復發(fā)作的患者認知功能損害明顯［4］。

既往研究顯示，難治性抑郁癥患者的抽象概括、概念轉換、抑制能力、問題解決明顯差于非難治性抑郁癥患者和健康對照組［5-7］，上述研究中的非難治性抑郁癥患者多為非首發(fā)或目前在服用抗抑郁藥或曾用抗抑郁藥的抑郁癥患者，不能排除病程、抗抑郁藥等對認知功能的影響。其中一項研究分析了難治性抑郁患者和首發(fā)未用藥抑郁癥患者認知功能的差異，但該研究主要關注的認知功能維度為執(zhí)行功能［5］。根據既往研究報道，處理速度、工作記憶、學習記憶等也是常見的抑郁障礙患者認知功能受損的維度［8］，因此，本研究著重探究難治性抑郁癥、首發(fā)未用藥抑郁癥患者及健康人群在處理速度、工作記憶、語言學習與記憶、視覺學習與記憶方面的認知功能差異，并分析上述維度認知功能與抑郁癥狀、焦慮癥狀的關系，旨在進一步了解難治性抑郁癥患者認知功能特點，為臨床采取干預措施改善功能預后提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

納入2016年11月-2019年12月在廣州某醫(yī)院門診就診的首發(fā)未用藥抑郁癥患者及難治性抑郁癥患者。納入標準：①18～65歲；②符合《精神障礙診斷與統計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）診斷標準的重性抑郁障礙患者，由具有5年以上臨床經驗的精神科醫(yī)師使用DSM-IV患者版的結構化臨床定式訪談進行診斷；③漢密爾頓抑郁量表17項版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）評分≥17；④首發(fā)未用藥抑郁癥患者定義為首次抑郁發(fā)作，病程≤2年，且從未服用精神科藥物者；⑤難治性抑郁癥患者定義為曾經服用至少兩種不同種類的抗抑郁藥足劑量足療程治療無效者（足劑量是指最大推薦劑量的2/3以上，足療程是指足劑量治療4周以上，慢性抑郁癥需要治療8周以上）［9］。排除標準：①患有其他重性精神障礙；②有神經系統疾病史；③目前患有嚴重不穩(wěn)定的軀體疾病；④無法理解和完成認知功能測試。符合入組標準且不符合排除標準的首發(fā)未用藥抑郁癥患者共147例、難治性抑郁癥患者共102例，其中28例首發(fā)未用藥抑郁癥患者和20例難治性抑郁癥患者認為沒必要參與評估、評估時間長等原因拒絕入組。最終共119例首發(fā)未用藥抑郁癥患者和82例難治性抑郁癥患者入組并完成評估。

面向廣州社區(qū)招募健康人群。由具有5年以上臨床經驗的精神科醫(yī)師使用DSM-IV非患者版的結構化臨床定式訪談進行篩選。納入標準：①年齡18～65歲；②臨床癥狀、體征及相關輔助檢查顯示身體健康；③入組時HAMD-17評分＜7分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxious Scale，HAMA）評分＜7分。排除標準：①有個人或者家族精神病史；②無法理解和完成認知功能測試。從招募人群中選擇與本研究納入的抑郁癥患者性別、年齡、受教育年限匹配的健康人群71名作為健康對照組。本研究經過廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院倫理委員會審核批準［倫理審批號：（2016）第（030）號］，所有被試均簽署知情同意書。

1.2 評定工具

采用自編問卷收集被試的年齡、性別、受教育年限、身高、體重、總病程等一般信息。

采用HAMD-17評定抑郁癥狀。共17個條目，大部分條目采用0～4分5級評分法，少數條目采用0～2級3級評分法。各條目評分之和為總評分，總評分越高表示抑郁癥狀越嚴重。

采用HAMA評定焦慮癥狀。共14個條目，采用0～4分5級評分法。各條目評分之和為總評分，總評分越高表示焦慮癥狀越嚴重。

采用精神分裂癥認知功能成套測驗共識版（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）評估認知功能。目前尚未檢索到MCCB在抑郁障礙人群中的信效度研究，但有較多研究將該量表應用于情緒障礙如抑郁癥、雙相情感障礙患者認知功能的評估［10-12］。根據既往研究報道，處理速度、工作記憶、學習記憶等是常見的抑郁障礙患者認知功能受損的維度［8］。本研究選取了MCCB其中7個測驗評定認知功能：處理速度，包括連線測驗、符號編碼及語義流暢性3項分測驗；工作記憶，包括字母數字序列及空間廣度2項分測驗；語言學習與記憶，即言語記憶分測驗；視覺學習與記憶，即視覺記憶分測驗。將各測驗原始分轉換為T分（均數為50，標準差為10），評分越高表示認知功能越好。

1.3 評定方法

被試入組后由篩選入組的醫(yī)師在安靜的心理測量室完成臨床癥狀及認知功能評定，所有評定在同一天內完成，耗時約45 min。主試在項目開始前進行統一培訓，一致性檢驗良好，組內相關系數（ICC）＞0.85。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0進行統計分析。計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或方差分析，計數資料采用χ2檢驗。三組認知功能比較采用多元協方差分析，協變量為一般資料、HAMA、HAMD-17評分，多重比較以Bonferroni校正P值。分別對兩組患者組內HAMD-17及HAMA評分與MCCB評分進行偏相關分析。在不同特征患者的癥狀及認知功能比較中，為了兩亞組樣本量較為均衡，年齡、總病程是根據患者組內的中位數進行分亞組。所有項目均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 一般資料

首發(fā)未用藥抑郁癥組、難治性抑郁癥組及健康對照組年齡、體重指數、婚姻和工作情況差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01），難治性抑郁癥患者組總病程長于首發(fā)未用藥抑郁癥組（P＜0.01）。見表1。

表1 研究對象一般資料比較

2.2 HAMD-17、HAMA及MCCB評分比較

首發(fā)未用藥抑郁癥組、難治性抑郁癥組及健康對照組HAMD-17、HAMA、處理速度、工作記憶、視覺學習與記憶評分差異均有統計學意義（F=732.786、297.183、27.179、3.793、17.402，P＜0.05 或 0.01）。進一步兩兩比較顯示，難治性抑郁癥組和首發(fā)未用藥抑郁癥組的處理速度、視覺學習與記憶評分均低于健康對照組，難治性抑郁癥組的工作記憶評分低于健康對照組（P＜0.05或0.01）；難治性抑郁癥組的處理速度、視覺學習與記憶評分均低于首發(fā)未用藥抑郁癥組（P＜0.05或0.01）。見表2。

表2 三組HAMD-17、HAMA和MCCB評分比較（±s，分）

表2 三組HAMD-17、HAMA和MCCB評分比較（±s，分）

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項版；HAMA，漢密爾頓焦慮量表；MCCB，精神分裂癥認知功能成套測驗共識版

組 別①首發(fā)未用藥抑郁癥組（n=119）②難治性抑郁癥組（n=82）③健康對照組（n=71）F P事后檢驗HAMD-17評分22.68±4.80 23.52±5.34 0.33±0.61 732.786＜0.010①＞③，②＞③HAMA評分19.83±6.28 19.82±6.50 0.32±0.78 297.183＜0.010①＞③，②＞③MCCB評分處理速度45.06±9.32 37.09±11.81 48.86±9.90 27.179＜0.010③＞①，③＞②，①＞②工作記憶40.03±10.51 37.48±10.42 42.14±10.47 3.793 0.024③＞②語言學習與記憶39.62±9.30 39.17±13.36 49.30±9.52 22.303 0.410-視覺學習與記憶40.45±11.31 37.07±10.36 47.30±10.22 17.402 0.036③＞①，③＞②，①＞②

2.3 認知功能與臨床癥狀相關分析

偏相關分析結果顯示，控制了年齡、體重指數后，兩組患者組內HAMD-17及HAMA評分與MCCB四個認知功能維度評分均無相關性（P均＞0.05）。

2.4 不同特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB評分比較

在首發(fā)未用藥抑郁癥患者中，女性HAMA評分（t=-2.632，P=0.010）更高，吸煙患者HAMD-17評分（t=-2.219，P=0.028）更高，年齡＜27歲者（t=2.466，P=0.015）和已婚者（t=-2.043，P=0.043）MCCB 的處理速度評分更高。其他不同一般資料及臨床特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB各維度評分差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表3。

表3 不同特征的首發(fā)未用藥抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評分比較（±s，分）

表3 不同特征的首發(fā)未用藥抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評分比較（±s，分）

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項版；HAMA，漢密爾頓焦慮量表；MCCB，精神分裂癥認知功能成套測驗共識版；aP＜0.05

組 別性別年齡婚姻狀況是否吸煙工作情況受教育年限總病程男性（n=55）女性（n=64）＜27歲（n=61）≥27歲（n=58）單身（n=68）已婚（n=51）不吸煙（n=100）吸煙（n=19）有工作（n=61）無工作（n=58）≤12年（n=68）＞12年（n=51）≤6月（n=64）＞6月（n=55）HAMD-17評分21.90±4.17 23.45±5.21 23.32±4.86 22.21±4.67 23.11±4.67 22.28±4.90 24.94±4.46a 22.27±4.70 22.29±5.09 23.18±4.49 22.97±5.09 22.45±4.38 22.69±4.85 22.81±4.76 HAMA評分18.34±5.60a 21.20±6.32 19.42±6.34 20.24±6.03 19.38±6.20 20.42±6.04 19.42±6.10 22.32±6.17 19.71±6.14 19.92±6.19 19.53±5.83 20.19±6.58 19.92±6.37 19.69±5.93 MCCB評分處理速度45.77±9.90 44.27±8.71 47.09±9.61a 42.95±8.50 43.47±8.62a 47.04±9.76 45.11±9.47 44.53±7.85 46.52±8.65 43.52±9.66 45.09±10.36 40.29±9.11 44.55±10.28 45.49±7.99工作記憶40.23±12.10 39.83±8.92 38.34±10.43 41.81±10.28 39.63±10.34 40.63±10.67 39.85±10.02 40.42±13.10 41.48±10.75 38.57±10.07 39.76±11.42 40.29±9.11 40.36±10.54 39.56±10.45語言學習與記憶40.60±9.32 38.70±9.28 38.30±8.86 40.94±9.61 38.62±8.73 40.90±10.03 39.50±9.22 39.72±10.17 40.81±9.32 38.38±9.20 40.18±9.34 38.75±9.27 39.25±10.67 39.93±7.48視覺學習與記憶42.08±10.92 39.04±11.63 40.15±11.20 40.70±11.52 40.30±11.02 40.62±11.92 39.90±11.63 43.34±9.55 41.52±11.07 39.44±11.57 40.81±12.43 39.98±9.76 40.25±11.73 40.69±10.95

在難治性抑郁癥患者中，年齡＜35歲的患者語言學習與記憶評分更高，差異有統計學意義（t=2.591，P=0.011）。其他不同一般資料及臨床特征的患者HAMD-17、HAMA和MCCB各維度評分差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表4。

表4 不同特征的難治性抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評分比較（±s，分）

表4 不同特征的難治性抑郁癥患者HAMD-17、HAMA和MCCB評分比較（±s，分）

性別年齡婚姻狀況男性（n=40）女性（n=42）＜35歲（n=43）≥35歲（n=39）單身（n=39）已婚（n=43）22.89±4.58 24.17±5.86 23.40±5.42 23.74±5.15 23.71±5.47 23.37±5.16 18.98±6.39 20.64±8.37 18.76±7.59 21.02±7.24 18.85±8.26 20.72±6.65 38.65±11.99 35.55±11.57 35.32±10.03 39.01±13.38 36.69±11.62 37.40±12.10 38.95±11.03 36.02±9.72 36.80±10.29 38.24±10.57 37.26±11.54 37.63±9.43 38.68±13.29 39.67±13.66 43.14±12.92a 35.70±13.03 36.87±13.33 41.28±13.28 37.53±11.43 36.71±9.34 35.73±10.66 38.81±9.83 36.03±9.71 38.12±10.97組 別 HAMD-17評分 HAMA評分 MCCB評分處理速度 工作記憶 語言學習與記憶 視覺學習與記憶

續(xù)表4：

3 討 論

本研究結果顯示，首發(fā)未用藥抑郁癥及難治性抑郁癥患者的處理速度、視覺學習與記憶功能差于健康對照組；難治性抑郁癥患者工作記憶差于健康對照組；與首發(fā)未用藥抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者的處理速度、視覺學習與記憶功能受損更嚴重。另外，首發(fā)未用藥抑郁癥及難治性抑郁癥患者的認知功能受損與抑郁癥狀、焦慮癥狀嚴重程度無相關性，其可能是抑郁癥的獨立癥狀。

認知功能受損是抑郁癥的核心癥狀，有研究認為抑郁癥首次發(fā)作之前就存在認知功能下降［13］，疾病持續(xù)時間及抑郁發(fā)作次數對認知功能影響較大［14］。年齡與認知功能關系密切，年齡大的患者比年齡小的患者認知功能更差，本研究結果也提示年齡小于27歲的首發(fā)未用藥抑郁癥患者處理速度優(yōu)于27歲以上的患者；年齡小于35歲的難治性患者語言學習與記憶功能優(yōu)于35歲以上的患者。Douglas等［15］研究顯示，抑郁癥發(fā)病持續(xù)時間與聽覺記憶、視覺記憶呈負相關；抑郁發(fā)作次數與聽覺記憶、視覺記憶、言語和視覺空間操作記憶等功能下降有關。難治性抑郁癥患者治療無效，長時間存在抑郁癥狀，可能與大腦持續(xù)性存在氧化應激、神經營養(yǎng)因子失衡、炎性因子水平失調有關［16-18］。這些因素加速了神經元凋亡，影響了神經元發(fā)生及存活，對大腦功能造成傷害。因此，難治性抑郁癥患者比非難治性抑郁癥患者的認知功能受損更嚴重。神經影像學研究也表明，與非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者的海馬體積更小，前額葉皮層變薄，額葉內側回、前扣帶回、邊緣腦葉、顳葉等腦區(qū)的功能連接減少［19-22］。這些腦區(qū)結構及功能異常與認知功能損傷有關，如前額葉異常與執(zhí)行功能損傷有關，海馬、扣帶回、內側顳葉異常與記憶功能損傷有關，額頂網絡連接、扣帶回異常與注意缺陷有關［23-24］。本研究中，難治性抑郁癥患者的處理速度及視覺學習與記憶功能比首發(fā)未用藥抑郁癥患者更差，與既往研究報道基本一致。

有研究表明，在抑郁癥緩解期仍存在持續(xù)性認知功能損傷，且與抑郁癥狀無關［25-26］。本研究結果顯示，不管是首發(fā)未用藥抑郁癥患者還是難治性抑郁癥患者，認知功能與抑郁癥狀或焦慮癥狀均無相關性，支持認知功能是抑郁癥的特征性指標的觀點。但是對于此部分結果需要審慎解讀，由于本研究納入的首發(fā)未用藥抑郁癥患者和難治性抑郁癥患者均為中重度抑郁程度，并不能代表一般抑郁癥人群的臨床癥狀和認知功能水平，這可能是本研究臨床癥狀和認知功能的相關性分析中未發(fā)現統計學顯著性的原因。

綜上所述，本研究結果提示難治性抑郁癥患者和首發(fā)未用藥抑郁癥患者均存在嚴重的認知功能受損，難治性抑郁癥患者的處理速度及視覺學習與記憶功能損傷更突出；認知功能受損與抑郁癥狀及焦慮癥狀無相關性，認知功能受損可能是抑郁癥的特征性癥狀。本研究仍存在一定的不足之處：①本研究為橫斷面研究，不能直接反映抑郁癥患者認知功能的演變過程；②僅研究了處理速度、記憶、學習功能，缺少對注意力、推理與問題解決能力的評估；③由于本項目是同一時間段納入門診就診的首發(fā)未用藥抑郁癥患者和難治性抑郁癥患者，該時間段內符合入組標準且同意入組的患者樣本量不同，造成了不同組患者的樣本量差別大。未來需要關注難治性抑郁癥患者的全面認知維度，并對認知功能損傷的生物學基礎及異常腦機制進一步研究。