重復經顱磁刺激對廣泛性焦慮障礙患者認知功能影響的研究進展

曾淑妃，杜適序，王佳佳，唐 翀，張 斌

（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515*通信作者：張 斌，E-mail：zhang73bin@hotmail.com）

廣泛性焦慮障礙（general anxiety disorder，GAD）作為焦慮障礙的一個亞型，是一種常見的慢性精神疾病，其基本特征是難以控制的、過度的、持續(xù)的擔憂，這種擔憂與現(xiàn)實可能性或預期事件的沖擊不成比例，且常伴有自主神經功能紊亂表現(xiàn)，給患者帶來顯著痛苦或損害［1］。國內一項于2013年至2015年開展的橫斷面流行病學調查研究顯示，焦慮障礙是最常見的精神障礙之一，年患病率為5.0%，終生患病率為7.6%［2］。GAD慢性化的病程及反復波動的病情，不僅導致高昂的治療費用，還可導致患者出現(xiàn)嚴重的功能損害，影響患者的生活質量，增加患者自殺風險及社會經濟負擔［3］。研究表明，焦慮障礙患者存在認知功能損害［4］，可導致其注意力障礙、記憶受損及執(zhí)行功能受損。最明顯的認知障礙是癡呆和失憶，這些疾病存在直接的器質性病因。一線心理治療和藥物治療雖能改善GAD患者的焦慮癥狀，但仍存在部分患者無應答的情況。此外，目前針對認知障礙的藥物治療研究證據等級不一［5］。近年來，重復經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）在治療難治性重度抑郁癥等精神疾病上取得了良好的效果［6］，研究顯示，rTMS可減輕GAD患者的焦慮癥狀，但是否也可改善患者的認知功能，目前尚不清楚［7］。因此，本綜述通過總結相關資料，對GAD患者認知功能的特點、一線治療現(xiàn)狀以及rTMS治療進行系統(tǒng)歸納，為進一步尋找安全和快速起效的GAD輔助治療方法提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2021年5月在中國知網、萬方數(shù)據知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺和PubMed數(shù)據庫進行計算機檢索，檢索時限為建庫至2021年5月。

1.1.2 檢索策略

檢索主題詞：廣泛性焦慮障礙（general anxiety disorder or GAD）、認知功能（cognitive function）、重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation or rTMS）；中文檢索式：廣泛性焦慮障礙and認知功能，廣泛性焦慮障礙and重復經顱磁刺激；英文檢索式：（（general anxiety disorder）OR（GAD））AND（（cognition）OR（cognitive function）），（（general anxiety disorder）OR（GAD））AND（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）廣泛性焦慮障礙診斷標準的患者，研究內容涉及GAD患者認知功能與重復經顱磁刺激治療的文獻；②文獻觀點準確詳實，具有科學性、前瞻性、創(chuàng)新性；③公開發(fā)表的中英文文獻。排除標準：①重復發(fā)表或重復檢出的文獻；②無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評估

嚴格按照文獻納入和排除標準進行文獻檢索和篩選。排除重復文獻后，通過閱讀文獻題目和摘要進行初步篩選，再通過閱讀全文進行二次篩選，找出與本綜述相關的內容進行歸納總結。對于存在爭議的文獻，征求指導老師的意見，研究內容相似則取證據等級較高的文獻。文獻整體質量較好，目的明確，方法與結論清楚，但同質性較差，不適合用于Meta分析，故作定性描述。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況

初步檢索共獲取文獻8 382篇，其中英文文獻8 239篇，中文文獻143篇，其中最早的文獻發(fā)表于1969年，最新的發(fā)表于2021年。通過排除重復文獻，對標題、摘要及全文進行閱讀，最終納入文獻34篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 認知功能損害

認知功能受遺傳、環(huán)境和發(fā)育等多種因素的影響，大多數(shù)精神障礙與認知功能損害存在聯(lián)系。Beaudreau等［8］研究顯示，焦慮癥狀可導致患者的信息處理速度、注意轉移和抑制能力下降。既往研究表明，無論何種亞型的焦慮障礙，如驚恐障礙、強迫癥、社交恐懼癥和創(chuàng)傷后應激障礙都會對認知功能產生不利影響［9］。研究顯示，認知功能損害的特點似乎取決于焦慮障礙的亞型，而不同年齡的GAD患者存在不同程度的認知功能受損，執(zhí)行功能和視覺記憶損傷在年輕的成年強迫癥患者中表現(xiàn)得很明顯，且即使患者的臨床癥狀得到改善，某些認知缺陷仍可能持續(xù)存在［10］。Gulpers等［11］研究顯示，老年GAD患者存在記憶力受損的情況，Bashford-largo等［12］研究則顯示，青年GAD患者在注意控制反應任務上的表現(xiàn)比健康對照組的表現(xiàn)更差。

焦慮癥狀會影響患者的認知功能，同時認知功能損害也會對患者的日常工作和生活產生不利影響。Moran［13］對既往焦慮和認知功能相關性的研究進行概括，結果表明，在搜索任務中，焦慮癥狀與干擾物的增加有關；焦慮障礙患者在閱讀理解和解決數(shù)學問題方面表現(xiàn)較差，在智力和一般資質/成就的標準化測試中評分較低。被診斷為焦慮障礙的個體在高中輟學的可能性是其他人的1.4倍，亞臨床焦慮對學業(yè)表現(xiàn)產生了負面影響［13］。此外，GAD患者的工作和社會功能受到較大影響，生活質量較低，尤其是在自尊、目標、價值觀、工作、娛樂、學習、創(chuàng)造力及親友關系方面［14］。一項9年的隨訪研究推測認知功能損害可能是GAD患者焦慮水平升高的遠期危險因素，并提出認知功能的改善可能有助于防止GAD病情惡化［4］。因此，改善GAD患者認知功能對恢復其社會功能、提高生活質量具有重要意義。

2.3 一線治療及其對認知功能的影響

目前，GAD的一線治療包括認知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）和藥物治療［5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素重吸收抑制劑（selective serotonin/norepinephrine reabsorption inhibitors，SNRIs）］以及CBT聯(lián)用SSRIs或SNRIs［15］。

CBT是通過及時發(fā)現(xiàn)和消除患者的不合理信念和錯誤的認知評價，幫助患者建立健康的認知系統(tǒng)和行為應對方式。CBT通常包括16周的療程，CBT對一半以上的患者有效，可減輕焦慮癥狀并改善患者日常功能［15］。然而，在治療初期，部分GAD患者缺乏心理動力并抵觸心理治療，加之CBT治療費用昂貴、耗時長，且各地資源配置差距懸殊，可能導致患者不容易獲得長期的穩(wěn)定治療［15］。CBT作為一項主要的非藥物治療方法，其改善GAD患者認知功能的損害機制可能是增強神經可塑性及修復受損的神經進程。研究顯示，CBT雖能顯著改善患者病情，但相關研究會受限于患者的年齡及理解力，且并非以認知功能作為主要轉歸指標［16］。

SSRIs和SNRIs治療GAD的應答率為30%～50%［15］。在治療GAD方面，雖然SSRIs或SNRIs被證明優(yōu)于其他藥物［15］，但是SSRIs和SNRIs類藥物起效相對較慢，通常需服用2～3周甚至數(shù)月才逐漸起效，且使用初期不良反應發(fā)生率高，常導致患者出現(xiàn)不耐受及治療依從性差的情況［15］。抗抑郁藥使單胺類神經遞質系統(tǒng)產生變化可能是認知功能與情緒二者均得到改善的原因［17］。國外的一項Meta分析結果顯示，抗抑郁藥對抑郁癥患者的某些認知功能具有適度而積極的作用，新一代抗抑郁藥如SSRIs不會對非抑郁患者的認知功能產生增強或減弱的效應［17］。但目前關于抗抑郁藥對認知功能改善的效應研究相對有限，高質量研究較缺乏，不同研究的結論存在沖突或不確定性，仍需要更多的證據［5］。

在GAD患者中，苯二氮?類藥物常用于在SSRIs或SNRIs類藥物起效前急性治療焦慮和擔心。短期使用苯二氮?類藥物，患者的情緒及軀體癥狀可在數(shù)分鐘到數(shù)小時內得到明顯緩解。一旦患者對SSRIs或SNRIs類藥物產生反應，可逐漸減少苯二氮?類藥物至停藥。然而長期使用苯二氮?類藥物可能使患者產生依賴及耐受情況，而且這類藥物比抗抑郁藥更有可能導致長期處方的要求，因此，其應用受到了限制［18］。此外，長期服用苯二氮?類藥物會使工作記憶、短期記憶、處理速度和言語表達等認知功能受損，且停藥后這些功能受損可能仍會持續(xù)存在［18］。

近年來，rTMS作為一項非侵入性物理治療方法被逐漸應用于神經和精神疾病等臨床醫(yī)學及實驗研究領域，已在美國等多個國家/地區(qū)獲得批準使用，且于2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準作為難治性重度抑郁癥的輔助治療手段。有研究顯示，rTMS對共病焦慮癥狀的抑郁癥患者有效，推測rTMS亦可能有助于減輕GAD患者的焦慮癥狀［19］。

2.4 rTMS對GAD的治療及其對患者認知功能的影響

rTMS是一種基于電磁感應原理，利用磁場穿透頭皮和顱骨作用于中樞神經系統(tǒng)，通過改變皮層神經細胞的膜電位，使之產生感應電流，從而引起一系列生理生化反應，影響腦內代謝和神經電活動，改變腦可塑性的非侵入性技術［6］。

與藥物相比，rTMS具有調節(jié)特定神經回路的理論優(yōu)勢，為研究人員實時研究人類大腦活動提供了可能。神經調節(jié)作用取決于刺激參數(shù)（例如皮質靶標、頻率、強度、持續(xù)時間、療程數(shù)）和患者因素（例如疾病狀態(tài)、個體狀態(tài)和藥物治療狀態(tài)）。經顱磁刺激儀發(fā)出的刺激頻率不同，對大腦皮層的刺激效果也不同。高頻率的刺激（5～20 Hz）可以興奮局部神經元活動，提高大腦皮質興奮性，而低頻率的刺激（≤1 Hz）可以抑制局部神經元活動，降低大腦皮質的興奮性［6］。值得注意的是，在認知方面，高頻rTMS增加了氨基丁酸介導的皮層抑制和沉默期持續(xù)時間［20］。這種神經生理效應被認為是rTMS認知促進效應的基礎，因為心理表現(xiàn)和認知功能與皮層抑制過程和神經活動的同步有關，而這很大程度上依賴于氨基丁酸能中間神經元。Moser等［21］進行了一項專門關注認知功能的隨機對照試驗，該試驗利用神經導航對平均年齡為60歲的老年患者定位中額回的前部，隨后接受5次20 Hz rTMS，結果顯示，不管情緒如何變化，治療組在接受真實的rTMS刺激后，其執(zhí)行功能得到了顯著的改善。而目前，關于rTMS對認知功能影響的研究結果并不一致。雖然有研究表明，高頻rTMS對改善認知功能有顯著的影響［22］，然而另一項關于低頻rTMS是否可改善認知功能的系統(tǒng)回顧并未得出明確的結論［7］。

近年來rTMS在治療精神類疾病如抑郁癥、精神分裂癥等取得了良好的效果［6，23］。Bystritsky等［24］在fMRI引導下采用低頻rTMS對GAD患者進行治療，取得了滿意的效果。功能影像學研究顯示，焦慮障礙可能與右側前額葉皮質的功能異?？哼M有關［25］。以此為理論基礎，rTMS用于治療焦慮癥的策略為通過低頻rTMS刺激右側背外側前額葉皮層（Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC）直接抑制右側前額葉皮質的興奮性或者通過高頻rTMS刺激左側DLPFC間接抑制右側前額葉皮質的興奮性而減輕焦慮［26-27］。Mantovani等［28］和 Diefenbach 等［29］的研究表明，右側DLPFC 1 Hz rTMS可使患者焦慮癥狀緩解。然而Prasko等［30］在使用低頻rTMS刺激右側DLPFC治療驚恐障礙時，與假刺激對照組相比，試驗組并未觀察到明顯的療效。Meta分析指出，關于rTMS的隨機臨床試驗數(shù)量少且樣本量小，無法明確rTMS 治療驚恐障礙的療效［31］。另外，Pallanti等［32］和Balconi等［33］的研究亦顯示，使用高頻rTMS刺激左側DLPFC治療焦慮癥有積極的結果。國內一項Meta分析表明，在高頻促進興奮性刺激和低頻促進抑制性刺激方面，rTMS都有很好的效果；但與低頻rTMS相比，高頻rTMS改善GAD患者的焦慮癥狀的效果更好，高頻干預較單純藥物治療導致患者出現(xiàn)的不良反應更多［34］。目前，關于rTMS治療GAD有效的研究不多，取得最佳治療效果的治療參數(shù)仍需進一步研究確定，但可以觀察到DLPFC是研究者首選的刺激部位。

3 小結與展望

本文對GAD患者認知功能、一線治療現(xiàn)狀及rTMS治療GAD的研究進行了梳理與總結。認知功能受損作為焦慮障礙的核心癥狀之一，也是患者無法恢復正常社會功能的主要原因之一，因此，改善GAD患者的認知功能尤為重要。心理治療和藥物治療雖有助于改善GAD患者的焦慮癥狀，但仍存在部分患者無應答的情況，且針對認知功能障礙的藥物治療研究證據等級不一。而rTMS作為一項無創(chuàng)、安全系數(shù)高的技術，已被廣泛應用于實驗研究及臨床醫(yī)學領域。rTMS被應用于焦慮障礙的治療近年逐漸增多，但與抑郁癥不同，目前較少有高質量的研究驗證rTMS改善GAD患者的焦慮癥狀和認知功能，未來的研究設計在探索GAD最佳治療參數(shù)的同時，可深入研究rTMS對GAD患者認知功能的改善效果。