原發(fā)性干燥綜合征疾病亞群和并發(fā)癥的研究進(jìn)展

吳斌

【摘 要】 原發(fā)性干燥綜合征根據(jù)腺體和腺體外的受累程度可表現(xiàn)為不同的疾病亞群，并影響疾病轉(zhuǎn)歸和治療反應(yīng)。通過綜述原發(fā)性干燥綜合征疾病亞群、并發(fā)癥、療效預(yù)判等方面的研究進(jìn)展，預(yù)測這些方面可能成為患者臨床評(píng)估的常規(guī)部分，可為特定藥物或治療方法篩選最合適的亞群，也可根據(jù)預(yù)估的不良風(fēng)險(xiǎn)選擇不同強(qiáng)度的治療，期望疾病亞群的理念能為原發(fā)性干燥綜合征的診治提供有益的借鑒。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;疾病亞群;并發(fā)癥;自身免疫性疾病;研究進(jìn)展;綜述

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）可誘發(fā)口干和眼干等癥狀，進(jìn)一步擴(kuò)展到上皮外組織，導(dǎo)致相當(dāng)比例的腺體外表現(xiàn)，如累及肺、腎、血液等系統(tǒng)，且對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響[1]。近年有關(guān)疾病亞群、不良結(jié)局和治療反應(yīng)的預(yù)測預(yù)判研究進(jìn)展迅速[2]。本文綜述pSS的疾病亞群、并發(fā)癥的預(yù)測因素，以及治療反應(yīng)的最新進(jìn)展，期望能為臨床診療提供參考。

1 疾病亞群

pSS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，根據(jù)自身抗體與臨床關(guān)聯(lián)性，多種自身抗體有望定義pSS亞群。首先，自身抗體可以預(yù)測處于疾病前狀態(tài)的易感人群，如THEANDER等[3]研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro-60/SSA抗體和抗Ro-52/SSA抗體陽性的發(fā)病預(yù)測值分別為25%和100%?？筍SA（Ro）和抗SSB（La）抗體存在于70%～80%的干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）患者中[4]，與缺乏這些抗體的患者（血清陰性SS）相比，有更嚴(yán)重的炎癥、腺體功能障礙、血管炎、血細(xì)胞減少，更高滴度的類風(fēng)濕因子（RF）和丙種球蛋白血癥。相反，血清陰性SS患者的疼痛更普遍[5-6]，感覺神經(jīng)病變比例更高[7]，但淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)更低[8]。其次，自身抗體也可以預(yù)測臨床亞群。如抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）更常見于炎性關(guān)節(jié)炎的pSS患者[9]，或預(yù)測RA的進(jìn)展[10]?？咕€粒體抗體（AMA）和抗平滑肌抗體（ASMA）的存在分別提示原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，并構(gòu)成pSS的疾病重疊[11]?？怪z粒抗體（ACA）陽性被認(rèn)為是pSS的一種亞型[12]，ACA陽性亞群占pSS的3%～5%，介于局限性硬皮病與pSS之間的一種臨床表現(xiàn)[13]。與ACA陰性pSS相比，這些患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性甲狀腺炎的頻率更高[14]，但從長期來看，與經(jīng)典的系統(tǒng)性硬化相比，這些患者要么保持穩(wěn)定，要么表現(xiàn)為不嚴(yán)重的硬皮病，少見的內(nèi)臟受累、較輕的微血管功能障礙、較低的硬化性潰瘍[15]?？梢?，自身抗體對(duì)pSS亞群有一定的預(yù)測和分層作用。最后，pSS不僅臨床表現(xiàn)有異質(zhì)性，而且在分子層面也有異質(zhì)性。如JAMES等[16]選取來自47例pSS血液基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，使用隨機(jī)森林建模方法對(duì)患者進(jìn)行聚類，另外測定30種血清細(xì)胞因子、趨化因子和可溶性受體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄模塊分為3類pSS患者，第1類沒有顯示出干擾素（IFN）或炎癥模塊的明顯升高，第2類顯示出強(qiáng)大的IFN和炎癥模塊網(wǎng)絡(luò)特征，第3類顯示出適度升高的IFN模塊，但炎癥模塊受到抑制。提示IFN、炎癥和其他特征的分子譜可將pSS患者分為不同亞類，對(duì)診療可能會(huì)提供有用的信息，因此，有必要進(jìn)行疾病亞群的分子基礎(chǔ)研究。

2 并發(fā)癥預(yù)測

2.1 淋巴瘤預(yù)測 淋巴瘤被認(rèn)為是pSS最嚴(yán)重的并發(fā)癥，對(duì)死亡率有明顯影響[17]，一些臨床、血清和組織學(xué)標(biāo)志物已被提出作為潛在預(yù)測因子。首先，從臨床表現(xiàn)看，單側(cè)或雙側(cè)腮腺的反復(fù)腫脹被證實(shí)為淋巴瘤最可靠的臨床預(yù)測因素[18]。下肢皮膚小血管炎（紫癜或腿部潰瘍）是淋巴瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而周圍神經(jīng)病變預(yù)示淋巴增生性疾病的可能[19-20]。在某些pSS中，腎小球腎炎與淋巴瘤有密切的發(fā)病時(shí)間關(guān)系，提示腎小球腎炎增加了pSS相關(guān)非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[21]。其次，從病理學(xué)看，淋巴細(xì)胞過度活躍是另一種有用的、有充分證據(jù)的、可預(yù)測淋巴瘤的臨床生物標(biāo)志物[22]。小唾液腺內(nèi)的高度炎癥，尤其是病灶評(píng)分≥3分被認(rèn)為是淋巴瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。浸潤的B細(xì)胞超過50%也易發(fā)展為淋巴瘤[24]。大約25%的pSS唾液腺活檢有異位GC樣結(jié)構(gòu)，多數(shù)研究認(rèn)為GC的存在是淋巴瘤的危險(xiǎn)因素[25]。最后，從血清學(xué)指標(biāo)看，RF、低補(bǔ)體血癥和Ⅱ型冷球蛋白血癥是淋巴瘤最強(qiáng)的預(yù)測因子[1，18]。研究表明，在pSS患者中，Ⅱ型冷球蛋白可能先于淋巴瘤的發(fā)生，而低血清補(bǔ)體C4水平與淋巴瘤和死亡的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。IOANNIDIS等[19]提出了一個(gè)簡單的預(yù)測模型，有明顯紫癜和低補(bǔ)體C4水平的pSS，無論是否檢測到Ⅱ型冷球蛋白，都可歸為高風(fēng)險(xiǎn)患者?？偟膩碚f，臨床癥狀、血清學(xué)和組織病理學(xué)對(duì)淋巴瘤具有重要的預(yù)測價(jià)值。此外，借助于人工智能可聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷，如BALDINI等[26]采用一種基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與主成分分析的AutoCM數(shù)據(jù)挖掘工具，應(yīng)用7種變量建立了pSS淋巴瘤預(yù)測模型，其靈敏度為96.2%，特異性為96%。

近年發(fā)現(xiàn)了一些新的淋巴瘤預(yù)測標(biāo)記物。如研究發(fā)現(xiàn)，pSS淋巴瘤患者血清中CCL11、CXCL13和Flt3L水平升高[27-28];還發(fā)現(xiàn)BAFF受體His159Tyr突變和TNFAIP3 rs2230926多態(tài)性與pSS相關(guān)的淋巴增殖有關(guān)，這些被認(rèn)為是淋巴瘤預(yù)測的潛在標(biāo)志物[29-30]。同樣，考慮到Ⅰ型和Ⅱ型干擾素的致病作用，在pSS的唾液腺（MSG）組織中IFN-γ/IFN-α的mRNA高比值被認(rèn)為是預(yù)測淋巴瘤的組織標(biāo)志物[31]。此外，有研究用PCR技術(shù)在有序貫性前淋巴瘤/淋巴瘤和無淋巴瘤的pSS的MSG組織中進(jìn)行了miR200b-5p測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR200b-5p能對(duì)3類患者進(jìn)行區(qū)分，并被確定為淋巴瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。盡管研究者們利用新的生物技術(shù)來測量和評(píng)估許多生物標(biāo)志物，但在引入臨床之前，還需要對(duì)每一標(biāo)志物進(jìn)行驗(yàn)證研究。

2.2 腎損傷預(yù)測 據(jù)報(bào)道，pSS腎臟受累率5%～15%[33]。與沒有腎臟受累者相比，生存率顯著降低。腎臟受累的預(yù)后有所不同，間質(zhì)性腎炎預(yù)后良好，而腎小球性腎炎發(fā)展為淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，生存期較差[34]。一項(xiàng)回顧性研究分析了pSS伴或不伴腎臟受累的臨床特征，共納入1002例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純的pSS相比，腎損傷者的肌酐、胱抑素C和α-1-微球蛋白含量顯著增加[35]。腎損害最常見的表現(xiàn)是腎小管酸中毒伴有低鉀性麻痹，多數(shù)患者較年輕，關(guān)節(jié)和干燥癥狀較輕[36]。高水平的血清總γ-球蛋白和血清β2-微球蛋白水平是pSS遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒的預(yù)測指標(biāo)[37]。此外，抗SSA/Ro-52抗體，補(bǔ)體C3水平降低，低白蛋白血癥和貧血也與腎損傷顯著相關(guān)。因此，具有這些臨床特征的患者需要提早保持警惕[38]。

2.3 肺動(dòng)脈高壓（PAH）預(yù)測 PAH是pSS嚴(yán)重的并發(fā)癥和死亡的主要原因之一。超聲心動(dòng)圖篩查顯示，本病發(fā)病率并不低。由于pSS異質(zhì)性而難以診斷，因此，許多pSS相關(guān)PAH患者可能被誤診為特發(fā)性PAH，從而失去了接受免疫抑制治療的機(jī)會(huì)。SATO等[39]回顧分析在最初被診斷為特發(fā)性PAH的25例患者中，5例在病程中被診斷為pSS，其中3例具有pSS的特征性體征，2例在初次評(píng)估時(shí)沒有任何pSS癥狀和體征，但在隨訪過程中其自身抗體呈陽性轉(zhuǎn)化，提示臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評(píng)估PAH，特別注意pSS的可能性。右心導(dǎo)管檢查（RHC）是診斷PAH的金標(biāo)準(zhǔn)，有研究采用RHC檢測29例pSS-PAH患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAH是12例pSS的最初表現(xiàn)（41.4%），而呼吸急促是最常見的癥狀（100%），通過與無PAH的pSS比較，發(fā)現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、高滴度RF、肝損傷和心包

積液4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40]。為了調(diào)查pSS-PAH的生存率和預(yù)后因素，一項(xiàng)長達(dá)8年的隊(duì)列研究招募了29例經(jīng)RHC確診pSS-PAH患者，所有患者每3～6個(gè)月隨訪1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1年、3年和5年的總生存率分別為80.2%、74.8%和67.4%。預(yù)后的影響因素與pSS和PAH發(fā)病的時(shí)間相關(guān)，也與心臟指數(shù)（ < 21 min·m-1）相關(guān)，而使用免疫抑制劑有更好的生存率[41]。另一項(xiàng)長達(dá)10年的隊(duì)列研究調(diào)查了生存率和紅細(xì)胞分布寬度（RDW）的潛在聯(lián)系，隨訪了55例pSS-PAH患者，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW > 15%是不良預(yù)后的預(yù)測因素[42]。

2.4 肺間質(zhì)病變（ILD）預(yù)測 ILD也是pSS較高死亡率的一種并發(fā)病。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了1996年至2018年P(guān)ubmed數(shù)據(jù)庫的pSS-ILD病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pSS患者中有20%并發(fā)ILD，其5年生存率84%，很大一部分ILD患者無或僅有輕度干燥癥狀[43]。雖然普通間質(zhì)性肺炎（UIP）是一個(gè)公認(rèn)的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的預(yù)后決定因素，但UIP是否也是PSS-ILD的預(yù)后因素呢？一項(xiàng)回顧性研究納入33例經(jīng)病理證實(shí)的pSS-ILD患者，非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）22例，UIP 11例，通過Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD患者五年存活率為87.3%，UIP與NSIP的預(yù)后無明顯差異[44]。多變量分析確定PaCO2、高分辨CT（HRCT）上的網(wǎng)狀異常程度和成纖維細(xì)胞灶的嚴(yán)重程度可作為pSS-ILD的預(yù)后影響因素。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD患者5年和10年生存率是89.8%和79.0%，預(yù)后與年齡、血清KL-6水平（ > 800 U·mL-1）和用力肺活量之間存在顯著相關(guān)性，而胸部HRCT與預(yù)后無關(guān)[45]。此外，還有研究探討了pSS-ILD進(jìn)展的相關(guān)特征，回顧性納入pSS-ILD和pSS非ILD患者各85例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD以發(fā)熱、眼干和IgG升高為特征，紅細(xì)胞沉降率和UIP與pSS-ILD進(jìn)展相關(guān)[46]?？梢?，pSS-ILD臨床并不少見，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)系列的疾病進(jìn)展和預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，但還存在一些差異。

3 療效預(yù)測

同一疾病對(duì)同一藥物的反應(yīng)存在差異，篩選出對(duì)治療反應(yīng)好的患者進(jìn)行針對(duì)性的個(gè)體化治療，可實(shí)現(xiàn)節(jié)約醫(yī)療資源和提高臨床療效的目的。一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)20例接受利妥昔單抗（RTX）治療的pSS進(jìn)行了連續(xù)腮腺活檢，比較對(duì)RTX治療臨床有反應(yīng)者和無反應(yīng)的組織病理數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RTX治療后的淋巴細(xì)胞浸潤大大減少，并減少B細(xì)胞、GC和淋巴上皮病變;比較分析發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)B細(xì)胞的中位數(shù)是預(yù)測治療反應(yīng)的靈敏指標(biāo)[47]。另一項(xiàng)研究觀察了西維美林療效的影響因素，比較30例pSS患者治療前后唾液的增加率，發(fā)現(xiàn)唾液腺破壞程度和MSG組織病理對(duì)唾液分泌功能有影響[48]。也有報(bào)道患有高球蛋白血癥的pSS對(duì)西維美林的治療反應(yīng)差[49]，這為西維美林的應(yīng)用提供了有用的預(yù)判信息。pSS合并嚴(yán)重血小板減少癥屬臨床難治性疾病，為了觀察治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)，XUE等[50]納入30例pSS合并嚴(yán)重血小板減少癥患者，治療后完全緩解者14例，部分緩解者7例，未緩解者9例。分析骨髓中的巨核細(xì)胞，經(jīng)ROC曲線分析顯示，巨核細(xì)胞每玻片6.5個(gè)為臨床治療有效與無效的界值。此外，唾液腺的血管生成和回聲結(jié)構(gòu)變化也被認(rèn)為是監(jiān)測pSS治療反應(yīng)的一種手段[51]。

4 小結(jié)與展望

與普通人群相比，盡管pSS的總死亡率沒有增加;但有部分患者的死亡率會(huì)增加，如約5%～10%的pSS可累及腎臟，大約5%的患者會(huì)并發(fā)淋巴瘤，這些并發(fā)癥存在危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。此外，pSS易繼發(fā)ILD、PAH等均值得高度關(guān)注[52]。盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些疾病亞型和并發(fā)病的預(yù)測指標(biāo)，但還存在自相矛盾的結(jié)論，比如HRCT對(duì)ILD預(yù)后的預(yù)測作用等。因此，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)的評(píng)估，并在臨床中開展大樣本的驗(yàn)證以去偽存真，結(jié)合人工智能進(jìn)行建模，增強(qiáng)對(duì)pSS不良結(jié)局的預(yù)測能力，從而尋求最大的獲益。目前從臨床、生化和病理開展了少量的療效預(yù)測研究，但深入的分子機(jī)制研究明顯不足。只有闡明抗原靶點(diǎn)激活的途徑，了解不同患者亞群的病理生理過程，研發(fā)針對(duì)該途徑的藥物，才能針對(duì)特定亞型或發(fā)病機(jī)制提供特定療法[53]。

綜上所述，根據(jù)pSS臨床特征、自身抗體、血清學(xué)和組織病理等指標(biāo)可以對(duì)疾病進(jìn)展、不良結(jié)局和治療反應(yīng)進(jìn)行分層，可以預(yù)期在不久的將來，這些可能成為患者臨床評(píng)估的常規(guī)部分，同時(shí)可為特定藥物或治療方法篩選最適合的患者亞群，也可根據(jù)預(yù)估的不良風(fēng)險(xiǎn)選擇不同強(qiáng)度的治療，進(jìn)而造福廣大的pSS患者。

參考文獻(xiàn)

[1] GOULES AV，EXARCHOS TP，PEZOULAS VC，et al.

Sj?gren's syndrome towards precision medicine：the challenge of harmonisation and integration of coho-

rts[J].Clin Exp Rheumatol，2019，37（3）：175-184.

[2] NOAISEH G，BAER AN.Toward better outcomes in Sj?gren's syndrome：the promise of a stratified medicine approach[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2020，34（1）：101475.

[3] THEANDER E，JONSSON R，SJ?STR?M B，et al.Prediction of Sj?gren's syndrome years before diagnosis and identification of patients with early onset and severe disease course by autoantibody profiling[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（9）：2427-2436.

[4] MALLADI AS，SACK KE，SHIBOSKI SC，et al.Primary Sj?gren's syndrome as a systemic disease：a study of participants enrolled in an international Sj?gren's syndrome registry[J].Arthritis Care Res，2012，64（6）：911-918.

[5] SEGAL BM，POGATCHNIK B，HENN L，et al.Pain severity and neuropathic pain symptoms in primary Sj?gren's syndrome：a comparison study of seropositive and seronegative Sj?gren's syndrome patients[J].Arthritis Care Res，2013，65（8）：1291-1298.

[6] TER BORG EJ，KELDER JC.Lower prevalence of extra-glandular manifestations and anti-SSB antibodies in patients with primary Sj?gren's syndrome and widespread pain：evidence for a relatively benign subset[J].Clin Exp Rheumatol，2014，32（3）：349-353.

[7] MORI K，IIJIMA M，KOIKE H，et al.The wide spectrum of clinical manifestations in Sj?gren's syndrome-associated neuropathy[J].Brain，2005，128（11）：2518-2534.

[8] QUARTUCCIO L，BALDINI C，BARTOLONI E，et al.

Anti-SSA/SSB-negative Sj?gren's syndrome shows a lower prevalence of lymphoproliferative manifestations，and a lower risk of lymphoma evolution[J].Autoimmun Rev，2015，14（11）：1019-1022.

[9] MOLANO-GONZ?LEZ N，OLIVARES-MART?NEZ E，ANAYA JM，et al.Anti-citrullinated protein antibodies and arthritis in Sj?gren's syndrome：a systematic review and meta-analysis[J].Scand J Rheumatol，2019，48（2）：157-163.

[10] RYU YS，PARK SH，LEE J，et al.Follow-up of primary Sj?gren's syndrome patients presenting positive anti-cyclic citrullinated peptides antibody[J].Rheumatol Int，2013，33（6）：1443-1446.

[11] CSEPREGI A，SZODORAY P，ZEHER M.Do autoantibodies predict autoimmune liver disease in primary Sj?gren's syndrome？Data of 180 patients upon a 5 year follow-up[J].Scand J Immunol，2002，56（6）：623-629.

[12] KITAGAWA T，SHIBASAKI K，TOYA S.Clinical significance and diagnostic usefulness of anti-centromere antibody in Sj?gren's syndrome[J].Clin Rheumatol，2012，31（1）：105-112.

[13] NOTARSTEFANO C，CROIA C，PONTARINI E，et al.A clinical and histopathological analysis of the anti-centromere antibody positive subset of primary Sj?gren's syndrome[J].Clin Exp Rheumatol，2018，36（3）：145-149.

[14] BOURNIA VKK，DIAMANTI KD，VLACHOYIANNOPOULOS PG，et al.Anticentromere antibody positive Sj?gren's syndrome：a retrospective descriptive analy-sis[J].Arthritis Res Ther，2010，12（2）：R47.

[15] LEE KE，KANG JH，LEE JW，et al.Anti-centromere antibody-positive Sj?gren's syndrome：a distinct clinical subgroup？[J].Int J Rheum Dis，2015，18（7）：776-782.

[16] JAMES JA，GUTHRIDGE JM，CHEN H，et al.Unique Sj?gren's syndrome patient subsets defined by molecular features[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（4）：860-868.

[17] GOULES AV，TZIOUFAS AG.Primary Sj?gren's syndrome：clinical phenotypes，outcome and the development of biomarkers[J].Autoimmun Rev，2016，15（7）：695-703.

[18] QUARTUCCIO L，ISOLA M，BALDINI C，et al.Biomarkers of lymphoma in Sj?gren's syndrome and evaluation of the lymphoma risk in prelymphomatous conditions：results of a multicenter study[J].J Autoimmun，2014，51（1）：75-80.

[19] IOANNIDIS JPA，VASSILIOU VA，MOUTSOPOULOS HM.Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sj?gren's syndrome[J].Arthritis Rheum，2002，46（3）：741-747.

[20] ALUNNO A，LEONE MC，GIACOMELLI R，et al.Lymphoma and lymphomagenesis in primary Sj?gren's syndrome[J].Front Med（Lausanne），2018，5（1）：102.

[21] GOULES AV，TATOULI IP，MOUTSOPOULOS HM，et al.Clinically significant renal involvement in primary Sj?gren's syndrome：clinical presentation and outcome[J].Arthritis Rheum，2013，65（11）：2945-2953.

[22] CARUBBI F，ALUNNO A，CIPRIANI P，et al.A retrospective，multicenter study evaluating the prognostic value of minor salivary gland histology in a large cohort of patients with primary Sj?gren's syndrome[J].Lupus，2015，24（3）：315-320.

[23] RISSELADA AP，KRUIZE AA，GOLDSCHMEDING R，et al.The prognostic value of routinely performed minor salivary gland assessments in primary Sj?gren's syndrome[J].Ann Rheum Dis，2014，73（8）：1537-1540.

[24] CHRISTODOULOU MI，KAPSOGEORGOU EK，MOUTSOPOULOS HM.Characteristics of the minor salivary gland infiltrates in Sj?gren's syndrome[J].J Autoimmun，2010，34（4）：400-407.

[25] THEANDER E，VASAITIS L，BAECKLUND E，et al.Lymphoid organisation in labial salivary gland biopsies is a possible predictor for the development of malignant lymphoma in primary Sj?gren's syndrome[J].Ann Rheum Dis，2011，70（8）：1363-1368.

[26] BALDINI C，F(xiàn)ERRO F，LUCIANO N，et al.Artificial neural networks help to identify disease subsets and to predict lymphoma in primary Sj?gren's syndrome[J].Clin Exp Rheumatol，2018，36（3）：137-144.

[27] NOCTURNE G，SEROR R，F(xiàn)OGEL O，et al.CXCL13 and CCL11 serum levels and lymphoma and disease activity in primary Sj?gren's syndrome[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（12）：3226-3233.

[28] TOB?N GJ，SARAUX A，GOTTENBERG JE，et al.Role of Fms-like tyrosine kinase 3 ligand as a potential biologic marker of lymphoma in primary Sj?gren's syndr-ome[J].Arthritis Rheumatol，2013，65（12）：3218-3227.

[29] PAPAGEORGIOU A，MAVRAGANI CP，NEZOS A，et al.A BAFF receptor His159Tyr mutation in Sj?gren's syndrome-related lymphoproliferation[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（10）：2732-2741.

[30] NOCTURNE G，BOUDAOUD S，MICELI-RICHARD C，et al.Germline and somatic genetic variations of TNFAIP3 in lymphoma complicating primary Sj?gren's syndrome[J].Blood，2013，122（25）：4068-4076.

[31] NEZOS A，GRAVANI F，TASSIDOU A，et al.TypeⅠ andⅡ interferon signatures in Sj?gren's syndrome pathogenesis：contributions in distinct clinical phenotypes and Sj?gren's related lymphomagenesis[J].J Autoimmun，2015，63（1）：47-58.

[32] KAPSOGEORGOU EK，PAPAGEORGIOU A，PROTOGEROU AD，et al.Low miR200b-5p levels in minor salivary glands：a novel molecular marker predicting lymphoma development in patients with Sj?gren's syndrome[J].Ann Rheum Dis，2018，77（8）：1200-1207.

[33] EVANS R，ZDEBIK A，CIURTIN C，et al.Renal involvement in primary Sj?gren's syndrome[J].Rheumatology，2015，54（9）：1541-1548.

[34] PERTOVAARA M，KORPELA M，PASTERNACK A.Factors predictive of renal involvement in patients with primary Sj?gren's syndrome[J].Clin Nephrol，2001，56（1）：10-18.

[35] LUO J，HUO YW，WANG JW，et al.High-risk indicators of renal involvement in primary Sj?gren's syndrome：a clinical study of 1002 cases[J].J Immunol Res，2019（1）：3952392.

[36] JAIN A，SRINIVAS BH，EMMANUEL D，et al.Renal involvement in primary Sj?gren's syndrome：a prospective cohort study[J].Rheumatol Int，2018，38（12）：2251-2262.

[37] GOULES AV，TATOULI IP，MOUTSOPOULOS HM，et al.Clinically significant renal involvement in primary Sj?gren's syndrome：clinical presentation and outcome[J].Arthritis Rheum，2013，65（11）：2945-2953.

[38] LUO J，XU SH，LV YQ，et al.Clinical features and potential relevant factors of renal involvement in primary Sj?gren's syndrome[J].Int J Rheum Dis，2019，22（2）：182-190.

[39] SATO T，HATANO M，IWASAKI Y，et al.Prevalence of primary Sj?gren's syndrome in patients undergoing evaluation for pulmonary arterial hypertension[J].PLoS One，2018，13（5）：e0197297.

[40] YAN SM，LI MT，WANG H，et al.Characteristics and risk factors of pulmonary arterial hypertension in patients with primary Sj?gren's syndrome[J].Int J Rheum Dis，2018，21（5）：1068-1075.

[41] LIU Z，YANG X，TIAN Z，et al.The prognosis of pulmonary arterial hypertension associated with primary Sj?gren's syndrome：a cohort study[J].Lupus，2018，27（7）：1072-1080.

[42] HUI M，ZHAO JL，TIAN Z，et al.Red blood cell distribution width as a potential predictor of survival of pulmonary arterial hypertension associated with primary Sj?gren's syndrome：a retrospective cohort study[J].Clin Rheumatol，2019，38（2）：477-485.

[43] SAMBATARO G，F(xiàn)ERRO F，ORLANDI M，et al.Clinical，morphological features and prognostic factors associated with interstitial lung disease in primary Sj?gren's syndrome：a systematic review from the Italian Society of Rheumatology[J].Autoimmun Rev，2020，19（2）：102447.

[44] ENOMOTO Y，TAKEMURA T，HAGIWARA E，et al.Prognostic factors in interstitial lung disease associated with primary Sj?gren's syndrome：a retrospective analysis of 33 pathologically-proven cases[J].PLoS One，2013，8（9）：e73774.

[45] KAMIYA Y，F(xiàn)UJISAWA T，KONO M，et al.Prognostic factors for primary Sj?gren's syndrome-associated interstitial lung diseases[J].Respir Med，2019，159（1）：105811.

[46] ZHANG T，YUAN F，XU L，et al.Characteristics of patients with primary Sj?gren's syndrome associated interstitial lung disease and relevant features of disease progression[J].Clin Rheumatol，2020，39（5）：1561-1568.

[47] DELLI K，HAACKE EA，KROESE FGM，et al.Towards personalised treatment in primary Sj?gren's syndrome：baseline parotid histopathology predicts responsiveness to rituximab treatment[J].Ann Rheum Dis，2016，75（11）：1933-1938.

[48] YAMADA H，NAKAGAWA Y，WAKAMATSU E，et al.Efficacy prediction of cevimeline in patients with Sj?gren's syndrome[J].Clin Rheumatol，2007，26（8）：1320-1327.

[49] KOMAI K，SHIOZAWA K，TANAKA Y，et al.Sj?gren's syndrome patients presenting with hypergammaglobulinemia are relatively unresponsive to cevimeline treatment[J].Mod Rheumatol，2009，19（4）：416-419.

[50] XUE Y，XU D，LI MT，et al.Marrow megakaryocyte count as a response predictor of severe thrombocytopenia in patients with primary Sj?gren syndrome[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2019，58（4）：282-287.

[51] TAKAGI Y，SUMI M，NAKAMURA H，et al.Salivary gland ultrasonography as a primary imaging tool for predicting efficacy of xerostomia treatment in patients with Sj?gren's syndrome[J].Rheumatology（Oxford），2016，55（2）：237-245.

[52] KAPSOGEORGOU EK，VOULGARELIS M，TZIOUFAS AG.Predictive markers of lymphomagenesis in Sj?gren's syndrome：from clinical data to molecular stratification[J].J Autoimmun，2019，104（1）：102316.

[53] BLOKLAND SLM，HILLEN MR，VAN VLIET-MORET FM，et al.Salivary gland secretome：a novel tool towards molecular stratification of patients with primary Sj?gren's syndrome and non-autoimmune sicca[J].RMD Open，2019，5（1）：e000772.

收稿日期：2021-07-09;修回日期：2021-08-10

基金項(xiàng)目：重慶市科技局項(xiàng)目（cstc2018jxjl130084，cstc2019jscx-dxwtBX0023）;重慶市衛(wèi)健委重點(diǎn)項(xiàng)目（ZY201801009）

作者單位：重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

通信作者：吳斌 重慶市江北區(qū)盤溪七支路6號(hào)，wuubinn@163.com，（023）67713784