肥胖對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎的影響研究進(jìn)展

丁宇平 韓善夯

【摘 要】 肥胖被認(rèn)為是銀屑病關(guān)節(jié)炎獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)后因素之一，肥胖導(dǎo)致機(jī)體脂肪組織組分改變，炎癥因子分泌增加，進(jìn)而影響銀屑病關(guān)節(jié)炎患者皮膚、骨骼等組織的代謝與免疫過程，增加的疾病活動(dòng)度，加重關(guān)節(jié)負(fù)擔(dān)，降低治療效果。通過控制飲食或飲食配合運(yùn)動(dòng)減重的方式可有效改善銀屑病關(guān)節(jié)炎的疾病活動(dòng)度，為治療提供新思路。中醫(yī)學(xué)整體辨證思維模式及靈活的遣方用藥特點(diǎn)更利于對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

【關(guān)鍵詞】 銀屑病關(guān)節(jié)炎;肥胖;脂肪因子;研究進(jìn)展;綜述

銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）是一種伴有銀屑病皮損的慢性炎性關(guān)節(jié)病，累及外周關(guān)節(jié)及中軸關(guān)節(jié)，包括不對(duì)稱的關(guān)節(jié)炎，指、趾炎，附著點(diǎn)炎及指甲病變等。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，PsA常并發(fā)代謝相關(guān)疾病，如肥胖、胰島素抵抗、高血糖、血脂異常、高尿酸等，其中肥胖被認(rèn)為是PsA獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)后因素之一[1]。肥胖可能使機(jī)體維持在低水平炎癥狀態(tài)，增加PsA患者疾病活動(dòng)度，并且影響抗風(fēng)濕治療的臨床療效[2]。因此，在PsA診療過程中，肥胖因素應(yīng)得到臨床醫(yī)師的重視。研究肥胖在PsA中的作用機(jī)制可能為其治療提供新的靶點(diǎn)。本文回顧總結(jié)肥胖對(duì)PsA的作用機(jī)制研究及PsA并發(fā)肥胖的中西醫(yī)治療進(jìn)展，以冀對(duì)PsA并發(fā)肥胖的臨床治療提供參考。

1 肥胖與PsA的關(guān)系

1.1 肥 胖 目前肥胖癥的診斷主要基于體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及腰圍，以體質(zhì)量增加、體內(nèi)脂肪過度蓄積及脂肪分布異常為特征[3]。脂肪組織除儲(chǔ)備能量外，也具有復(fù)雜的內(nèi)分泌功能，脂肪組織細(xì)胞可分泌包括脂肪因子、細(xì)胞因子、趨化因子及補(bǔ)體在內(nèi)的多種物質(zhì)，共同參與調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝及免疫過程[4]。肥胖可導(dǎo)致體內(nèi)白色脂肪含量增加及脂肪組織中細(xì)胞組分的改變，這種變化可能增加了PsA的患病風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.2 脂肪細(xì)胞、脂肪因子與PsA骨代謝 PsA具有骨質(zhì)破壞傾向，其中約有5%會(huì)出現(xiàn)毀形性關(guān)節(jié)炎，患者指骨及掌骨發(fā)生骨質(zhì)溶解，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、畸形，嚴(yán)重影響患者的工作、生活質(zhì)量。PsA中異常骨侵蝕及新骨形成主要與成骨細(xì)胞（OB）及破骨細(xì)胞（OC）功能失調(diào)有關(guān)。OB是骨形成細(xì)胞，而OC直接參與骨吸收。骨保護(hù)素（OPG）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化因子受體（RANK）及其配體（RANKL）是參與骨代謝的重要細(xì)胞因子。此外，脂肪因子可以調(diào)節(jié)骨代謝，脂肪因子主要由脂肪組織分泌，包括瘦素、網(wǎng)膜素、趨化素、脂聯(lián)素、抵抗素等。在OB及軟骨細(xì)胞表面有瘦素受體的表達(dá)，瘦素通過與其受體結(jié)合的方式調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素還可上調(diào)體內(nèi)OPG水平，進(jìn)而阻止RANK與RANKL結(jié)合，阻止骨吸收的發(fā)生[6]。OB與脂肪細(xì)胞共同起源于間充質(zhì)干細(xì)胞，脂聯(lián)素被認(rèn)為是誘導(dǎo)OB增殖、分化的因素之一。脂聯(lián)素可激活RANKL，抑制OPG表達(dá)，進(jìn)而激活OC表達(dá)[6]。林穎達(dá)[7]在一項(xiàng)PsA患者骨破壞的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)循環(huán)瘦素、網(wǎng)膜素高水平表達(dá)，可能加速關(guān)節(jié)炎的骨破壞進(jìn)程;趨化素、脂聯(lián)素低表達(dá)，可能對(duì)骨破壞起抑制作用。由此可見，脂肪因子通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子或與相應(yīng)受體直接結(jié)合調(diào)節(jié)PsA患者骨代謝過程，但具體機(jī)制尚未明確。

1.3 肥胖負(fù)擔(dān)與關(guān)節(jié)炎 肥胖加重患者關(guān)節(jié)的負(fù)擔(dān)。超重在力學(xué)上增加患者負(fù)重關(guān)節(jié)的機(jī)械損傷概率，加重PsA患者腰背及下肢關(guān)節(jié)的疼痛程度[8]。肥胖患者更少參與功能鍛煉，這種生活行為方式的改變導(dǎo)致了患者肥胖的惡行循環(huán)。LI等[9]在一項(xiàng)多中心骨關(guān)節(jié)炎隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪增加與關(guān)節(jié)肌肉廣泛疼痛相關(guān)。

1.4 脂肪細(xì)胞、炎癥因子與銀屑病皮損 肥胖與銀屑病皮損的研究多數(shù)來自皮膚科。脂肪組織中除成熟的脂肪細(xì)胞外，還含有統(tǒng)稱為血管基質(zhì)組分（SVF）的其他各種類型細(xì)胞，包括充質(zhì)干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞。肥胖不僅使體內(nèi)脂肪組織增加，同時(shí)也導(dǎo)致內(nèi)臟與皮下組織中SVF的巨噬細(xì)胞含量升高。在肥胖導(dǎo)致的脂肪炎癥早期發(fā)生了巨噬細(xì)胞的募集。巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞可分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1，通過趨化因子受體2（CCR2）途徑趨化巨噬細(xì)胞。脂肪組織巨噬細(xì)胞也可直接分泌CCR2，募集更多的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞?；罨木奘杉?xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子，加重了銀屑病的癥狀[10]。

1.5 肥胖與PsA的抗風(fēng)濕治療 目前，PsA主要的治療方案包括改善病情抗風(fēng)濕藥和生物制劑，研究發(fā)現(xiàn)，PsA并發(fā)肥胖的患者抗風(fēng)濕藥治療效果欠佳。GAL?NDEZ等[11]檢索1043篇肥胖與PsA相關(guān)文獻(xiàn)，通過篩選對(duì)納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后指出，肥胖可能是PsA接受TNF拮抗劑治療反應(yīng)不佳的一種不良因素，并且可能增加了甲氨蝶呤治療的肝毒性反應(yīng)。MORONI等[2]在近年肥胖對(duì)PsA患者抗風(fēng)濕治療影響的回顧研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者使用TNF拮抗劑效果較差，但在白細(xì)胞介素-6拮抗劑、B細(xì)胞抑制劑、T細(xì)胞抑制劑的療效觀察中未見顯著差異。TOUSSIROT[12]在分析患有炎性關(guān)節(jié)病的肥胖患者接受生物制劑治療的臨床療效觀察后提出，肥胖使機(jī)體處于一種低水平炎癥狀態(tài)，可能加快了TNF拮抗劑的藥物清除速率，縮短藥物半衰期，從而影響藥物的療效;但文中未針對(duì)肥胖對(duì)不同種類生物制劑影響的差異性原因做出明確闡述。

2 飲食干預(yù)、減重與PsA疾病活動(dòng)度

EDER等[13]在一項(xiàng)納入557例PsA患者的臨床隨訪觀察研究中發(fā)現(xiàn)，高BMI患者與BMI正常或超重患者相比，疼痛評(píng)分及疼痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)更高，很難達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動(dòng)度（MDA），并且各組BMI與MDA達(dá)標(biāo)率間存在相關(guān)性。2018年美國(guó)國(guó)家銀屑病基金會(huì)建議超重或肥胖的PsA成人患者（BMI≥25 kg·m-2）將食用低熱量飲食減輕體質(zhì)量的方式作為PsA標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療的一種輔助干預(yù)措施[14]。近年來，有學(xué)者對(duì)飲食干預(yù)減重對(duì)PsA疾病活動(dòng)的影響進(jìn)行觀察研究，KLINGBERG等[15]采用極低熱量飲食對(duì)PsA肥胖患者（BMI≥33 kg·m-2）進(jìn)行為期12～16周的治療干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，患者平均體質(zhì)量較基線減輕18.6%，MDA達(dá)標(biāo)率增加了25%，46.3%達(dá)到了PsA應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，并且治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但值得注意的是，上述低熱量飲食干預(yù)減重在改善PsA疾病活動(dòng)度方面取得了滿意療效;但試驗(yàn)設(shè)計(jì)中仍存在缺憾，例如樣本量偏小，未進(jìn)行雙盲，飲食方案不夠標(biāo)準(zhǔn)及具體化，可能造成試驗(yàn)結(jié)果的偏倚。此外，低熱量飲食干預(yù)減重在PsA中的作用機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步探討。除單純控制飲食減重外，NALDI等[16]將303例經(jīng)過4周系統(tǒng)性治療效果不佳的銀屑病患者隨機(jī)分為2組，治療組予以定性定量的飲食控制配合體育運(yùn)動(dòng)治療，對(duì)照組僅予相關(guān)用藥咨詢，治療20周后，治療組銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）中位數(shù)減少了48%，顯著高于對(duì)照組。此外，MAHIL等[17]對(duì)不同減重方式干預(yù)PsA的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，其他減重方式，例如藥物減重、減肥手術(shù)對(duì)降低PsA患者疾病活動(dòng)度的幫助并不明確。

3 中醫(yī)藥對(duì)PsA并發(fā)肥胖的認(rèn)識(shí)及治療

PsA的皮膚表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“白疕”范疇?！锻饪拼蟪伞吩唬骸鞍庄H……由風(fēng)邪客于皮膚，血燥不能榮養(yǎng)所致?！惫省鞍庄H”多從血從風(fēng)論治。而PsA的關(guān)節(jié)病變多從中醫(yī)學(xué)“痹證”論治，邪氣痹阻經(jīng)絡(luò)氣血而發(fā)為痹證，治以祛邪通絡(luò)為法。張志禮[18]認(rèn)為，PsA的基本病機(jī)為“風(fēng)濕毒熱，痹阻經(jīng)絡(luò)”。陳秀敏等[19]通過文獻(xiàn)回顧對(duì)PsA中醫(yī)臨床證候分布特點(diǎn)加以整理分析認(rèn)為，熱邪在PsA證素中占有重要地位，亦與痰濕、風(fēng)、燥、瘀、寒密切相關(guān)。白彥萍[20]根據(jù)多年治療銀屑病臨床經(jīng)驗(yàn)提出“辨血為主，血分濕蘊(yùn)”的學(xué)術(shù)思想，強(qiáng)調(diào)濕邪是臨床血分辨證基礎(chǔ)上最易兼見的邪氣，是銀屑病纏綿難愈的重要因素。目前，關(guān)于PsA并發(fā)肥胖的中醫(yī)論治研究較少，肥胖可按中醫(yī)病名“肥脂”“膏濁”等論治?！兜は畏ㄐ囊诽岢觯骸胺拾兹硕嗵禎??！闭J(rèn)為痰濕為肥胖發(fā)病的重要因素。而“濕易困脾”，久之損傷脾土，脾虛運(yùn)化無能，水濕郁積，生痰化瘀。王澤等[21]認(rèn)為，“虛”及“郁”是導(dǎo)致肥胖等系列代謝異常的重要病理因素，其中發(fā)病基礎(chǔ)為脾虛，氣郁、血郁、痰郁及毒郁影響著疾病的轉(zhuǎn)歸。由此可見，濕邪不僅影響PsA的預(yù)后，同時(shí)也是并發(fā)肥胖的重要因素，肥胖的發(fā)生又加重了PsA患者體內(nèi)痰瘀蘊(yùn)結(jié)的狀態(tài)。結(jié)合PsA疾病本身的特點(diǎn)，吳汶豐等[22]在中醫(yī)論治銀屑病共病探討中提出，血熱、血瘀、痰濕互結(jié)為銀屑病共病主要病理特點(diǎn)，故治療上應(yīng)遵循清熱解毒、活血化瘀、利濕化痰為主，輔以健脾疏肝解郁的治療原則。由此看出，PsA并發(fā)肥胖的病理特點(diǎn)可能與熱、瘀、痰濕相關(guān)，主要涉及脾、腎、肝三臟。中醫(yī)整體辨證診療方式為其治療系統(tǒng)性疾病帶來獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和滿意的臨床療效，雖然近年也有中醫(yī)藥臨床研究從上述方面論治PsA[23-25]，但鮮有研究提及患者BMI及脂質(zhì)代謝的變化。

4 小結(jié)與展望

肥胖是PsA預(yù)后不佳的因素之一。機(jī)體肥胖狀態(tài)導(dǎo)致脂肪組織組分改變，炎癥因子分泌增加，進(jìn)而影響PsA患者皮膚、骨骼等組織的代謝與免疫過程，增加PsA的疾病活動(dòng)度，降低治療效果。目前研究發(fā)現(xiàn)，通過控制飲食或飲食配合運(yùn)動(dòng)減重的方式可有效改善PsA疾病活動(dòng)度，為治療提供新思路。但其他減重方式對(duì)PsA疾病作用尚不明確，需要更多臨床試驗(yàn)加以證明。目前，肥胖在PsA中的具體作用機(jī)制尚不明確，飲食減重輔助PsA治療方案亦未標(biāo)準(zhǔn)化與具體化。中醫(yī)學(xué)整體辨證思維模式及靈活的遣方用藥特點(diǎn)使其更利于對(duì)PsA患者進(jìn)行個(gè)體化治療，對(duì)PsA伴有肥胖等并發(fā)癥的患者進(jìn)行綜合調(diào)理。而目前PsA并發(fā)肥胖的診治在中醫(yī)藥領(lǐng)域尚未得到足夠重視，研究報(bào)道較少。故肥胖對(duì)PsA的影響及診治需要更深入的中西醫(yī)研究，以期發(fā)現(xiàn)治療PsA的新靶點(diǎn)，為臨床診治提供幫助。

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收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-29

基金項(xiàng)目：全國(guó)名老中醫(yī)專家金實(shí)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥人教發(fā)〔2016〕42號(hào)）

作者單位：1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

通信作者：韓善夯 江蘇省南京市秦淮區(qū)漢中路155號(hào)，hsh.tcm@163.com，（025）86617141轉(zhuǎn)91902