基于甲襞微循環(huán)檢測(cè)探討常見風(fēng)濕病微循環(huán)特征改變

朱爽 張志嬌 齊繼鵬 吳洋

【摘 要】 甲襞微循環(huán)檢測(cè)是一種可量化、無創(chuàng)、操作性和重復(fù)性強(qiáng)、便于隨訪的方法，可以直觀地顯示微血管病變情況，近年來逐漸受到風(fēng)濕科臨床醫(yī)生的關(guān)注與重視。探討甲襞微循環(huán)檢測(cè)在常規(guī)風(fēng)濕病中的特征變化及研究應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其在系統(tǒng)性硬化癥早期的分類診斷中占有重要的位置，所顯示的微循環(huán)管袢形態(tài)、流態(tài)、流速、清晰度及袢周狀態(tài)等諸多參數(shù)，都是評(píng)價(jià)微血管損傷程度的重要指標(biāo);在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病及未分化結(jié)締組織病等其他自身免疫病中亦可見相應(yīng)甲襞微循環(huán)改變。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病;甲襞微循環(huán);微循環(huán)特征;改變

微循環(huán)是指機(jī)體內(nèi)微動(dòng)脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，是機(jī)體組織細(xì)胞與血液進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所，其功能狀態(tài)與結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）尤其是系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）密切相關(guān)。甲襞是人體內(nèi)構(gòu)型最簡(jiǎn)單的毛細(xì)血管，甲襞微循環(huán)檢測(cè)（NVC）可對(duì)其所觀察的指標(biāo)進(jìn)行量化分析并綜合評(píng)估微循環(huán)狀態(tài)，包括微循環(huán)清晰度、微血管管徑（包括輸入枝、輸出枝及袢頂管徑）、管袢數(shù)目、血液流速、紅細(xì)胞聚集程度及袢周狀態(tài)等指標(biāo)，為臨床分析病情、疾病診治、判定預(yù)后及疾病隨訪奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，不同的疾病有不同的表現(xiàn)[1]，是反映機(jī)體微循環(huán)灌流狀態(tài)的重要指標(biāo)，并在一定程度上對(duì)機(jī)體各組織、器官及系統(tǒng)的大循環(huán)狀態(tài)有所反映[2]。甲襞微循環(huán)狀態(tài)與風(fēng)濕病、外周血管病等密切相關(guān)，近年來逐漸被關(guān)注，但該檢查仍未被普遍和廣泛使用，初步探討NVC在常見風(fēng)濕病中的特征變化及研究

應(yīng)用。

1 NVC概述

NVC又叫電子甲襞毛細(xì)血管鏡檢查，臨床上作為一種活體、無創(chuàng)性的微血管病變檢查方法，具有經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、耗時(shí)少、操作簡(jiǎn)單、患者容易接受等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于SSc患者的微血管病變?cè)u(píng)估。2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟已將NVC的異常納入SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中[3]。然而對(duì)于SSc之外的其他自身免疫性疾病，NVC的臨床應(yīng)用報(bào)道相對(duì)較少，在其他風(fēng)濕病中的特異性并沒有SSc強(qiáng)。NVC很早便被應(yīng)用于包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）在內(nèi)的多種風(fēng)濕病的鑒別診斷中[4]，可評(píng)價(jià)多種風(fēng)濕病的微循環(huán)狀態(tài)，到目前為止一直被國際公認(rèn)為評(píng)價(jià)風(fēng)濕病微血管病變最好的方法。

目前，NVC主要通過微循環(huán)檢測(cè)儀和微循環(huán)圖像分析系統(tǒng)觀察國內(nèi)多采用甲襞微循環(huán)田牛氏加權(quán)積分法[5]，國外多采用Sulli的評(píng)分系統(tǒng)或在此基礎(chǔ)上改良的評(píng)分系統(tǒng)[6]，觀察記錄微循環(huán)各項(xiàng)指標(biāo)，分析參數(shù)包括毛細(xì)血管的血流狀態(tài)、管袢形態(tài)和袢周等幾個(gè)方面[7-9]，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行定量評(píng)估綜合評(píng)價(jià)、半定量評(píng)估和定性評(píng)估[10]，加權(quán)積分越高，提示微循環(huán)狀態(tài)越差。甲襞微循環(huán)在正常情況下的表現(xiàn)是微血管排列規(guī)則均勻分布，管袢呈現(xiàn)梳齒樣排布，每個(gè)圖像視野內(nèi)管袢每毫米密度排列9～14根，平均10根左右。雖然不同的個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間可能會(huì)出現(xiàn)微血管交叉畸形的形態(tài)表現(xiàn)，微血管的分布可能會(huì)表現(xiàn)出較大差異，但絕不會(huì)出現(xiàn)微血管缺失和巨大的微血管形態(tài)。

2 甲襞微循環(huán)與SSc

SSc以局限性或彌漫性皮膚增厚或纖維化為特征，并影響心、肺、腎和消化道等多器官病死率較高。SSc病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為與自身免疫系統(tǒng)異常、微血管損傷及纖維化關(guān)系密切，其早期病變和基本病變之一就是微血管的損傷，約95%的患者存在甲襞微循環(huán)的異常。NVC異常、雷諾現(xiàn)象、特異性抗體陽性此3項(xiàng)主要指標(biāo)和指端潰瘍等6項(xiàng)次要指標(biāo)曾在2013年被歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出作為SSc早期診斷指標(biāo)[11]，SSc的甲襞微循環(huán)改變是目前唯一被列入診斷標(biāo)準(zhǔn)的微血管損傷。SSc的甲襞微循環(huán)特征性改變有[9，12]：①毛細(xì)血管管袢數(shù)減少及廣泛消失：SSc等結(jié)締組織病繼發(fā)雷諾現(xiàn)象的特征性表現(xiàn)之一就是微血管管袢數(shù)目的減少，毛細(xì)血管的廣泛消失可在微循環(huán)視野中形成類似“沙漠樣”的無血管區(qū)改變。②可見新生毛細(xì)血管：SSc疾病晚期可見大量新生的毛細(xì)血管，主要表現(xiàn)為不同形態(tài)的毛細(xì)血管發(fā)生扭曲和纏繞。③毛細(xì)血管管袢形態(tài)、管袢的不規(guī)則擴(kuò)張、管袢的排列及清晰度的變化：出現(xiàn)輸入管袢、輸出管袢及袢頂?shù)拿黠@擴(kuò)張，管袢變短，呈現(xiàn)巨袢，當(dāng)甲周出現(xiàn)巨袢（即毛細(xì)血管袢直徑 > 50 μm）應(yīng)該考慮患者可能為早期SSc。管袢排列紊亂，管袢模糊，還可見管袢脫落。④袢周狀態(tài)的改變：袢周明顯可見出血、滲出，乳頭平坦或可見波紋狀，呈現(xiàn)“SSc樣表現(xiàn)”。⑤微循環(huán)流態(tài)的變化：紅細(xì)胞聚集由輕至重均可見，流速以粒緩流及全停為主。

關(guān)于SSc甲襞微循環(huán)研究，國外學(xué)者將其大致分為早期、活動(dòng)期和晚期改變[13-15]。早期管袢數(shù)無明顯減少，毛細(xì)血管排列相對(duì)整齊，可出現(xiàn)少量管袢增粗及微血管出血;活動(dòng)期病情活動(dòng)，管袢數(shù)呈現(xiàn)中等程度的減少，血管排列不齊，可見明顯增加的管袢增粗和微血管出血;晚期表現(xiàn)為明顯減少的管袢數(shù)，甚至出現(xiàn)大片無血管區(qū)，管袢排列紊亂，幾乎沒有管袢增粗及微血管出血，出現(xiàn)新生分支毛細(xì)血管。有研究顯示，SSc早期、活動(dòng)期甲襞微循環(huán)改變多呈現(xiàn)局限型硬皮病，晚期多呈現(xiàn)彌漫型硬皮病[16];此外，SSc甲襞微循環(huán)改變與自身抗體密切相關(guān)[17-18]。

3 甲襞微循環(huán)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE甲襞微循環(huán)形態(tài)靈敏度和特異性沒有SSc那么高，相關(guān)研究顯示，除SSc外，大約8.5%的SLE患者也可出現(xiàn)甲周微循環(huán)鏡下SSc樣改變[14]。

SLE患者微血管病變主要表現(xiàn)為管袢數(shù)增多明顯，管袢缺失及巨袢則較少見，當(dāng)SLE患者伴隨皮膚受累時(shí)，甲襞微循環(huán)評(píng)分與疾病活動(dòng)度相關(guān)。當(dāng)SLE患者甲襞微循環(huán)出現(xiàn)“SSc樣改變”時(shí)，容易出現(xiàn)肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓、雷諾現(xiàn)象和抗U1RNP抗體等硬皮病相關(guān)特點(diǎn)[10]。國外一項(xiàng)研究對(duì)30例女性SLE患者進(jìn)行NVC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有管袢徑擴(kuò)張者占80%，微循環(huán)管袢扭曲者占70%，明顯的乳頭下靜脈叢者占60%，管袢變長(zhǎng)者占43%，巨大管袢者占6.7%[19]。趙征等[20]通過觀察SSc與其他CTD患者的甲襞微循環(huán)變化，所選患者均伴有雷諾現(xiàn)象，分析比較2組患者甲襞微循環(huán)的各項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)SLE患者的甲襞微循環(huán)改變主要為血流緩慢，紅細(xì)胞重度聚集，管袢畸形、袢周滲出與出血等，而管袢的模糊、增粗及排列紊亂等表現(xiàn)少見。PAVLOV-DOLIJ等[21]對(duì)合并雷諾現(xiàn)象的SLE患者進(jìn)行甲襞微循環(huán)分析，發(fā)現(xiàn)管袢數(shù)減少，管袢徑增大，出現(xiàn)不同程度的紅細(xì)胞聚集、皮下出血和流態(tài)的不同。

4 甲襞微循環(huán)與RA

RA基本病理改變?yōu)檠苎譡22]。RA不同階段有不同程度的微血管損害，微血管病變引起血管內(nèi)膜和血管內(nèi)細(xì)胞因子的改變，最終導(dǎo)致血管炎的發(fā)生。因此，盡早發(fā)現(xiàn)RA血管病變的特點(diǎn)和密切關(guān)注血管情況對(duì)RA的診斷和治療尤為重要[23]。NVC可用于早期觀察微循環(huán)的變化情況[24]。已有相關(guān)研究顯示，RA患者發(fā)生全身血管炎的危險(xiǎn)因素與甲襞微循環(huán)異常密切相關(guān)[25]。RA患者的甲襞微循環(huán)是否有特征改變一直存在爭(zhēng)議。目前國內(nèi)外均有RA患者出現(xiàn)不同程度的甲襞微循環(huán)改變的相關(guān)報(bào)道，國外一項(xiàng)研究對(duì)62例RA患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，患者常見的甲襞微循環(huán)改變是毛細(xì)血管管袢變長(zhǎng)和顯著的乳頭下靜脈叢，與無雷諾現(xiàn)象患者相比，并發(fā)雷諾現(xiàn)象的RA患者具有更寬大的管袢直徑，同時(shí)無雷諾現(xiàn)象患者管袢直徑較健康對(duì)照組寬大[26]。吳啟富等[24]通過對(duì)RA不同階段甲襞微循環(huán)及血液流變學(xué)改變進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示，RA患者不同階段（早期、緩解期和晚期）甲襞微循環(huán)及血液流變學(xué)各觀察指標(biāo)均有不同程度的改變，并有隨著病程的延長(zhǎng)逐漸加重的傾向。甲襞微循環(huán)改變表現(xiàn)為微血管分布排列紊亂，微血管出現(xiàn)迂曲、畸形，微血管內(nèi)血流緩慢，流速 < 6 m·s-1粒流～粒緩流，同時(shí)可出現(xiàn)輕、中度不等的紅細(xì)胞聚集，嚴(yán)重時(shí)可見白色微血栓形成，血管周圍可見滲出、水腫，即微循環(huán)以微血管管袢口徑、血液流態(tài)及血管形態(tài)變化明顯。劉辰婧等[27]選擇83例RA患者作為RA組，91例健康體檢者作為對(duì)照組，2組患者均行左手無名指NVC，結(jié)果RA組甲襞微循環(huán)總積分、形態(tài)積分、流態(tài)積分、袢周積分、甲襞微循環(huán)形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)為交叉血管、扭曲血管袢、叢樣血管、孤立增大血管袢、均勻增大血管袢、管袢變窄、管袢數(shù)量增多、乳頭下靜脈叢的患者比例均高于對(duì)照組（P < 0.05）。表明RA患者的甲襞微循環(huán)特征不同于正常人，呈現(xiàn)一些非特異性改變。張磊等[28]對(duì)60例早期RA患者及60例健康對(duì)照者進(jìn)行甲襞微循環(huán)的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)早期RA患者甲襞微循環(huán)障礙表現(xiàn)為微血管迂曲、畸形，排列紊亂以及血流緩慢，毛細(xì)血管增生，部分微血管可見血管翳等。

目前國內(nèi)外關(guān)于RA甲襞微循環(huán)的研究報(bào)道仍相對(duì)較少，期待在今后開展更多高質(zhì)量的甲襞微循環(huán)臨床研究，尤其是甲襞微循環(huán)與RA關(guān)節(jié)表現(xiàn)及其他關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的相關(guān)性研究，為RA臨床預(yù)測(cè)、評(píng)估、診斷及鑒別診斷、治療提供更有利的證據(jù)。

5 甲襞微循環(huán)與其他CTD

NVC在其他CTD中也被應(yīng)用。研究顯示，除外SSc疾病，約26.9%的多發(fā)性肌炎/皮肌炎也可出現(xiàn)甲周微循環(huán)鏡下SSc樣改變[14]。干燥綜合征（Sj?gren syndrome's，SS）患者甲襞微循環(huán)既可表現(xiàn)為典型的“SSc樣改變”，也可為非特異性表現(xiàn)。臨床研究顯示，伴有雷諾現(xiàn)象或者抗心磷脂抗體陽性的SS患者更容易出現(xiàn)甲襞微循環(huán)SSc樣改變[29]。甲襞微循環(huán)在白塞病患者中可表現(xiàn)微血管出血和管袢擴(kuò)張，NVC可作為一種有效的方法綜合評(píng)估白塞病患者微血管病變[30];甲襞微循環(huán)在強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing sporidylitis，AS）方面的研究較少，有學(xué)者對(duì)32例AS患者進(jìn)行甲襞微循環(huán)特征觀察，微循環(huán)表現(xiàn)異常，但此異常表現(xiàn)不具備預(yù)測(cè)和診斷疾病的價(jià)值[31];NVC可作為原發(fā)性膽汁性肝硬化患者篩查早期SSc的有效工具[32];另外，在抗磷脂綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎及侵蝕性手骨關(guān)節(jié)炎等患者中，NVC均有相應(yīng)的異常改變。

6 討 論

NVC是臨床常用的觀察活體末梢血液循環(huán)動(dòng)態(tài)的窗口，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的了解機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)的方法。對(duì)于SSc患者甲襞微循環(huán)表現(xiàn)有特異性，且與疾病活動(dòng)度、免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)及內(nèi)臟損傷相關(guān)，臨床上不僅是SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，被廣泛應(yīng)用于SSc患者的微血管病變?cè)u(píng)估中，而且通過NVC可以早期發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕病具有微血管病變的高危人群，以便及早預(yù)防治療和防止臟器損害。NVC在其他CTD等自身免疫性疾病中也開始被關(guān)注。它操作簡(jiǎn)便、直觀、無創(chuàng)，能客觀反映疾病的微血管病變，有望在今后的風(fēng)濕病臨床診療中提供更多的幫助。然而目前國內(nèi)外對(duì)NVC的研究相對(duì)較少，主要見于糖尿病及心腦血管疾病，檢查指標(biāo)過少，檢測(cè)方法缺乏嚴(yán)格的規(guī)范性，期待今后在風(fēng)濕病研究中使其更加科學(xué)全面、重復(fù)性強(qiáng)、相關(guān)性高，更加深入地應(yīng)用甲襞微循環(huán)指導(dǎo)疾病的診治、預(yù)防和判斷預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

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收稿日期：2021-06-17;修回日期：2021-07-14

作者單位：1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650000;2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021

通信作者：吳洋 云南省昆明市五華區(qū)光華街120號(hào)，wy13187705354@126.com