轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率、預(yù)后因素及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評(píng)分的建立及驗(yàn)證

張弛 王新 李世霞 李利娟 張寰 滕妍 劉俊田

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡人數(shù)分別位居所有腫瘤的第3位和第2 位[1]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌死亡的主要原因，有報(bào)道顯示局域性結(jié)直腸癌患者5年生存率約為90%，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存率迅速下降[2]，且年齡≤50 歲發(fā)病的患者死亡率較年齡＞50 歲的患者上升13%[3]。

此外，研究顯示超過一半的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且約20%的患者初診即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，予以免疫治療聯(lián)合化療、放療及靶向治療等積極治療，可顯著提高患者的療效，增加患者獲益[4-5]。因此積極治療對(duì)于提高晚期結(jié)直腸癌患者生存率至關(guān)重要。傳統(tǒng)的TNM 分期是臨床上指導(dǎo)癌癥患者治療和預(yù)測預(yù)后的主要依據(jù)，然而對(duì)于同樣期別的患者，治療效果和預(yù)后情況并不一致[6]。因此，本文選取基于美國檢測、流行病和結(jié)果隊(duì)列 （surveillance，epidemiology，and end results，SEER）中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，研究患者生存率和影響預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，以此構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評(píng)分并進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，以期幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存狀況，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療，提高患者生存率。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本文研究對(duì)象選取SEER 隊(duì)列數(shù)據(jù)庫2010年至2015年確診的結(jié)直腸癌患者作為建模隊(duì)列。此外，選擇SEER 隊(duì)列2016年診斷的結(jié)直腸癌患者作為預(yù)測模型的外部驗(yàn)證隊(duì)列。排除非原發(fā)性腫瘤、非轉(zhuǎn)移性腫瘤以及僅通過死亡登記和尸檢診斷的患者。

1.2 方法

SEER 隊(duì)列的數(shù)據(jù)提取采用SEER*Stat version 8.3.5 提取[7]。主要研究結(jié)局為總生存時(shí)間 ，其定義為從轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診斷時(shí)間到各種原因出現(xiàn)的死亡所經(jīng)歷的時(shí)間。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率的分析采用Kaplan-Meier 以及Log-rank 檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸分析研究轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后因素，并基于以上風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者6 個(gè)月、1年和3年總體生存率進(jìn)行預(yù)測。此外，為進(jìn)一步簡化模型的臨床應(yīng)用，采用偏回歸評(píng)分法構(gòu)建轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 （prognostic partial score，PPS）[8]。其具體構(gòu)建方法為所有納入預(yù)測模型的變量偏回歸相關(guān)系數(shù)值除以其中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的絕對(duì)值最小的偏回歸相關(guān)系數(shù)，然后將比值四舍五入至其最近的整數(shù)值或整數(shù)值+0.5 并將所有比值相加。最終將PPS 評(píng)分按照三分位數(shù)分組法分為死亡風(fēng)險(xiǎn)低危亞組、中危亞組和高危亞組。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)預(yù)測列線圖的外部適用性，采用SEER 隊(duì)列2016年診斷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測列線圖和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的生存分析采用Kaplan-Meier 檢驗(yàn)，不同組間生存率差異采用Log-rank 檢驗(yàn)。結(jié)直腸癌預(yù)后因素的分析采用Cox 回歸分析，并構(gòu)建預(yù)測模型。預(yù)測模型構(gòu)建后采用列線圖呈現(xiàn)。預(yù)測模型區(qū)分能力采用一致性指數(shù) （Harrell’s concordance index，C-index）進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]。模型標(biāo)定能力評(píng)價(jià)采用標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行展示，較高標(biāo)定能力的預(yù)后預(yù)測模型其標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)與45 度對(duì)角線接近或重疊。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后預(yù)測列線圖、標(biāo)準(zhǔn)曲線和C-統(tǒng)計(jì)量采用R 3.4.1 （R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria） 進(jìn)行構(gòu)建。預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測生存曲線和實(shí)際生存曲線的一致性檢驗(yàn)圖采用STATA 12.0 （StataCorp，College Station，TX，US） 進(jìn)行構(gòu)建。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本臨床特征

建模隊(duì)列共納入轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者37 092 例，其中結(jié)腸癌患者30 339 例（81.8%），直腸癌患者6 753例（18.2%），男性19 745 例（53.2%），女性17 347 例（46.8%）， 平均年齡（64.09±14.31）歲（圖1A）。驗(yàn)證隊(duì)列納入研究對(duì)象6 470 例，平均年齡（63.56±14.20）歲（圖1B）。研究對(duì)象的臨床資料見表1。

表1 SEER 建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者基本臨床特征分布

表1 SEER 建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者基本臨床特征分布 （續(xù)表1）

圖1 建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列研究對(duì)象篩選

2.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素

建模隊(duì)列患者中位生存時(shí)間13.00（95%CI：12.72～13.28）個(gè)月，其6 個(gè)月、1年、3年和5年總體生存率分別為64.1%、50.9%、20.2%和10.6%。轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和直腸癌的中位生存時(shí)間分別為12.00（95% CI：11.70～12.30）個(gè)月和17.00（95% CI：16.27～17.73）個(gè)月。

多因素Cox 回歸模型結(jié)果顯示較高的年齡、黑種人（與白種人相比）、較低組織學(xué)分化程度、較高腫瘤T 分期、N 分期、高癌胚抗原水平、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移均是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，而女性、已婚狀態(tài)、有保險(xiǎn)、非右半結(jié)腸和原發(fā)部位手術(shù)是死亡的保護(hù)性因素（表2）。

表2 SEER 隊(duì)列2010年至2015年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間、多因素預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素分析及偏回歸評(píng)分的構(gòu)建

表2 SEER 隊(duì)列2010年至2015年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間、多因素預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素分析及偏回歸評(píng)分的構(gòu)建 （續(xù)表2）

2.3 預(yù)后預(yù)測模型的建立及內(nèi)部和外部驗(yàn)證

基于上述轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)因素，構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖，對(duì)患者6 個(gè)月、1年和3年總體生存率進(jìn)行預(yù)測（圖2）。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，該預(yù)測列線圖區(qū)分能力C-index 為0.773（95%CI：0.766～0.780）。標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌6 個(gè)月（圖3 A）、1年（圖3 B）和3年（圖3C）預(yù)測生存率和實(shí)際生存率交互曲線均與45 度對(duì)角線接近，證明該預(yù)測模型具有較高的預(yù)測準(zhǔn)確性。

圖2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線

驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測列線圖的區(qū)分能力C-index 為0.745 （95%CI：0.710～0.780）。標(biāo)定能力驗(yàn)證結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌6 個(gè)月預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)曲線和實(shí)際生存概率交互曲線與45 度對(duì)角線接近，證明該預(yù)測模型具有較高的外部適用性（圖3D）。

圖3 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖預(yù)測生存率的標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.4 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的構(gòu)建和驗(yàn)證

基于預(yù)后預(yù)測列線圖，采用偏回歸評(píng)分法，對(duì)建模隊(duì)列進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。結(jié)果顯示建模隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為-23.5～32.0 分，基于三分位數(shù)法，將研究對(duì)象分為死亡低危 （PPS≤-2 分）、中危（PPS：-1.5～5.5 分）和高危亞組 （PPS≥6 分）。三組人群中位生存時(shí)間分別為31.00 （95%CI：29.98～32.02）、14.00 （95%CI：13.52～14.48）和5.00 （95%CI：4.72～5.29）個(gè)月，不同亞組之間轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5 395.45，P＜0.001，圖4A）。驗(yàn)證性結(jié)果顯示，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評(píng)分區(qū)分能力C-index 為0.706 （95%CI：0.699～0.713），不同亞組預(yù)測生存概率和實(shí)際生存概率曲線呈現(xiàn)重合狀態(tài)，證明其較高的預(yù)測準(zhǔn)確性。外部驗(yàn)證隊(duì)列結(jié)果顯示，預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分C-index 為0.744（95%CI：0.709～0.779），不同亞組之間生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=585.98，P＜0.001），且不同亞組預(yù)測生存概率和實(shí)際生存概率曲線也呈現(xiàn)重合狀態(tài)，證明其較高的外部適用性（圖4B）。

圖4 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后預(yù)測模型預(yù)測不同死亡風(fēng)險(xiǎn)亞組的預(yù)測生存曲線和實(shí)際生存曲線

3 討論

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居高位[10]，在中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率居癌癥的第3 位，病死率居第 5 位，嚴(yán)重威脅國民健康[11]。本研究利用美國SEER 隊(duì)列中數(shù)據(jù)對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存率和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以此構(gòu)建轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖和預(yù)測評(píng)分并進(jìn)行預(yù)測準(zhǔn)確性的內(nèi)部準(zhǔn)確性和外部適用性驗(yàn)證，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，5年生存率僅為10.6%，與Siegel 等[3]研究結(jié)果一致。同時(shí)研究結(jié)果顯示不同年齡、性別和種族之間轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率存在顯著性差異，男性和高年齡人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率相對(duì)較低，同時(shí)黑種人生存率明顯低于白種人。這可能是由于結(jié)直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案接受程度差異引起。研究顯示接受標(biāo)準(zhǔn)化治療能顯著提高患者生存率，而高齡人群、男性和黑種人接受標(biāo)準(zhǔn)化治療比例相對(duì)較低[12]。同時(shí)，黑種人和白種人結(jié)直腸癌生存率的差異在一定程度上歸因于不同的篩查接受程度，Lansdorp-Vogelaar 等[13]研究指出，接受不同程度的結(jié)直腸癌篩查，導(dǎo)致黑種人和白種人結(jié)直腸癌生存率相差約19%。

本研究結(jié)果表明，左半結(jié)腸和直腸生存率顯著高于右半結(jié)腸，這與既往的研究結(jié)果一致[14]。這可能因?yàn)榻Y(jié)腸和直腸之間，在胚胎起源、解剖學(xué)特征和分子病理學(xué)特征上存在差異，因此臨床表現(xiàn)也不盡相同[15]。此外，左右半結(jié)腸從臨床癥狀和發(fā)病起源方面也不盡相同。左半結(jié)腸多表現(xiàn)為便血和排便習(xí)慣的改變，而右邊結(jié)腸多表現(xiàn)為隱性失血導(dǎo)致的缺鐵性貧血。從發(fā)病的基因角度考慮，左半結(jié)腸發(fā)病與p53、NRAS、microRNA-146a 和 microRNA-147b 等相關(guān)，而 右半結(jié)腸與錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷和KRAS、BRAF 和microRNA-31 的突變相關(guān)[16]。因此，未來應(yīng)對(duì)左、右半結(jié)腸和直腸癌患者開展不同的篩查，或?qū)嵭胁煌闹委煵呗裕蕴岣呋颊呱媛?。此外，本研究顯示較差的臨床特征如組織學(xué)分化程度較低、腫瘤T 分期較高、N 分期和高癌胚抗原水平等均是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，而原發(fā)部位手術(shù)是死亡的保護(hù)性因素，這與Guo 等[17]的研究結(jié)果一致，提示未來應(yīng)對(duì)臨床特征較差的患者加強(qiáng)治療和護(hù)理，并積極推薦符合手術(shù)適應(yīng)證的患者進(jìn)行手術(shù)治療，提高患者生存率。

有研究顯示，同一期別的患者接受同樣治療手段，其預(yù)后情況和治療效果并不相同，這可能是由于不同患者基本臨床特征分布及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)不同所致[6，18]。因此，本研究構(gòu)建預(yù)測模型并進(jìn)行內(nèi)部和外部研究，結(jié)果均證實(shí)該預(yù)測模型有較高的預(yù)測準(zhǔn)確性及外部適用性。同時(shí)，本研究利用預(yù)測模型將患者分為不同死亡風(fēng)險(xiǎn)亞組，保持亞組內(nèi)患者生存率一致而不同亞組患者生存概率存在差異的原則，進(jìn)一步應(yīng)用于臨床治療方案的選擇。對(duì)于能從治療中獲益的患者積極開展針對(duì)性治療，對(duì)于預(yù)后較差或不能顯著從治療中獲益的患者選擇性開展姑息治療的個(gè)體化治療方案，提高患者生存率，避免醫(yī)療資源的過度使用。

本研究存在一定程度局限性，SEER 隊(duì)列數(shù)據(jù)庫僅納入初診發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，無法獲得在隨訪過程中患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的信息。同時(shí)，數(shù)據(jù)庫未囊括患者既往病史和具體治療信息，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，研究結(jié)果尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究全面評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存率和預(yù)后因素，并基于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，對(duì)患者總體生存率進(jìn)行預(yù)測，同時(shí)建立簡化評(píng)分系統(tǒng)，將研究對(duì)象分為不同風(fēng)險(xiǎn)亞組。并以期幫助臨床醫(yī)生快速識(shí)別死亡高危人群，開展個(gè)體化針對(duì)治療，節(jié)省衛(wèi)生資源，提高治療效率，具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用潛力。