微反應(yīng)器內(nèi)鄰氨基苯甲酸甲酯的連續(xù)重氮化工藝

王犇，王超，尹進(jìn)華

（1 青島科技大學(xué)環(huán)境與安全工程學(xué)院，山東 青島 266042；2 青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042）

現(xiàn)代合成化學(xué)在為社會(huì)提供有價(jià)值產(chǎn)品的同時(shí)面臨環(huán)境友好性的挑戰(zhàn)，因此，能夠以原子經(jīng)濟(jì)的方式合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)分子并且具有高化學(xué)選擇性的試劑備受關(guān)注[1-2]。其中，重氮化合物以其具有多功能性、高效性、清潔性（離去基團(tuán)為N2）等諸多優(yōu)點(diǎn)脫穎而出。鄰氨基苯甲酸甲酯（MA）的重氮鹽作為一種典型的重氮化合物被廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工、制藥工程等領(lǐng)域，是合成2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯[3]、糖精[4]、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[5]等多種化合物的重要中間體。

盡管重氮化合物在減少合成步驟和產(chǎn)生廢物方面具有其優(yōu)越性質(zhì)，但不能認(rèn)為它們是安全的或易于處理的。重氮化合物作為高能化合物以其熱不穩(wěn)定性和爆炸性而聞名，大部分在常溫環(huán)境即可自發(fā)性分解放熱放氣[6]。同時(shí)，其合成過程放熱量大且集中（ΔH介于-150～-65kJ/mol）[7]，這對(duì)于大型反應(yīng)設(shè)備無疑是危險(xiǎn)的。這些反應(yīng)特性使得工業(yè)規(guī)模的重氮化生產(chǎn)不得不選用半間歇的加料方式和大功率的低溫冷卻設(shè)備來控制產(chǎn)熱速率和移熱速率處于平衡狀態(tài)。間歇反應(yīng)釜傳質(zhì)傳熱效率低，單位體積換熱面積小，致使較大規(guī)模生產(chǎn)仍需要較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，重氮組分的長(zhǎng)時(shí)間停留導(dǎo)致平行副反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)也增加了潛在熱失控風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)階段工業(yè)生產(chǎn)中MA重氮鹽的合成多選用鹽酸體系，合成路線如圖1 所示。MA 具有胺和酯的雙重性質(zhì)，難溶于酸且長(zhǎng)時(shí)間在高濃度酸性體系中會(huì)發(fā)生一定程度的水解。因此需選用逆法重氮化的合成方式，將MA與亞硝酸鈉溶液混合打漿后滴加到酸中，物料相態(tài)的非均一性使得加料過程中物料配比的精準(zhǔn)性難以控制。這是該半間歇合成工藝中的嚴(yán)重缺陷，影響反應(yīng)收率的同時(shí)增加了反應(yīng)失控的風(fēng)險(xiǎn)，多起因重氮化合物導(dǎo)致的事故被相繼報(bào)道[9-11]。在這種形勢(shì)下，尋找一種更穩(wěn)定、高效、安全的方案，以充分發(fā)揮MA重氮鹽和類似重氮化合物在工業(yè)有機(jī)合成中的巨大潛力，是十分必要和迫切的。

圖1 MA重氮鹽合成方程式

近年來，連續(xù)流化學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，微通道反應(yīng)器作為一種新型反應(yīng)器，在降低能源消耗[12]、提高傳質(zhì)和傳熱[13-14]、抑制平行副反應(yīng)和提高反應(yīng)體系安全性[15-16]等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。這些特性使得微通道連續(xù)流技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物合成、精細(xì)化工、生物化學(xué)等領(lǐng)域。微通道連續(xù)流技術(shù)能夠處理多種危險(xiǎn)工藝[17-20]，重氮化合物的連續(xù)合成是現(xiàn)代合成化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，最早的芳基重氮鹽組分連續(xù)合成方案是由Wootton 等[21]提出，該方案成功地在玻璃集成芯片微通道反應(yīng)器內(nèi)實(shí)現(xiàn)了苯胺重氮鹽的連續(xù)合成，生成的重氮鹽組分進(jìn)一步與β-萘酚進(jìn)行連續(xù)偶合反應(yīng)。雖然最終反應(yīng)收率僅有52%，但為連續(xù)重氮化提供了引領(lǐng)性的思路。Pinho 等[22]在微型套管式反應(yīng)器AF-2400 中安全高效地合成了重氮甲烷，并與甲基化反應(yīng)、環(huán)丙烷反應(yīng)相結(jié)合后成功應(yīng)用在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合成中。Yu 等[23]提出了在由重氮化和氟化反應(yīng)器并聯(lián)組成的微通道系統(tǒng)內(nèi)通過Balz-Schiemann 反應(yīng)制備芳族氟化物的方法，在重氮反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行了苯胺和2-乙基苯胺的連續(xù)重氮化反應(yīng)，在10～20s 內(nèi)可獲得較高的產(chǎn)品收率。這表明微通道連續(xù)流技術(shù)在重氮化合物的合成過程中有著巨大的應(yīng)用潛力，但芳基重氮鹽組分連續(xù)化合成的實(shí)際應(yīng)用還較少。MA重氮鹽合成過程的反應(yīng)特征與微通道反應(yīng)器的特征高度吻合，連續(xù)流合成技術(shù)可能為解決現(xiàn)階段半間歇合成中的問題提供新的視野。

目前報(bào)道的微反應(yīng)器內(nèi)芳基重氮鹽組分的合成多以可溶性芳胺為主，胺酯雙重性質(zhì)的難溶性芳胺的連續(xù)流合成少有研究，基于上述考慮，本文創(chuàng)新性地提出了MA 重氮鹽連續(xù)流合成工藝方案，搭建了相應(yīng)的微通道反應(yīng)器裝置。鑒于MA重氮鹽的合成為多變量復(fù)雜過程，采用響應(yīng)面分析法（RSM）[24-25]，在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素和水平，通過BBD 中心組合原理構(gòu)建模型，分析了物料配比、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間、流速及各因素交互作用對(duì)連續(xù)重氮化收率的影響，確定了微通道反應(yīng)器內(nèi)合成MA 重氮鹽的最優(yōu)工藝條件。為比較該合成工藝與傳統(tǒng)半間歇工藝在改善工藝條件、提高反應(yīng)安全性和降低能耗等方面的效果，在10L 反應(yīng)釜中建立了特定的半間歇合成實(shí)驗(yàn)及響應(yīng)面分析。該研究為微反應(yīng)器內(nèi)重氮化合成技術(shù)的工業(yè)化提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)和技術(shù)支持。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

鄰氨基苯甲酸甲酯（99%），阿拉丁試劑(上海)有限公司；鹽酸（37%），煙臺(tái)遠(yuǎn)東精細(xì)化工有限公司；亞硝酸鈉、1-萘酚、氫氧化鈉、氨基磺酸，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；硼砂，分析純，天津致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司。

紫外-可見分光光度計(jì)，UV-2600 型，島津?qū)嶒?yàn)器材有限公司；三重四極桿氣質(zhì)聯(lián)用儀，7890B/7000C 型，安捷倫科技有限公司；10L 雙層夾套玻璃反應(yīng)釜，上?？婆d儀器有限公司；FP40-MA 加熱制冷循環(huán)浴槽，Julabo 技術(shù)有限公司；PL602E型分析天平，梅特勒-托利多國(guó)際貿(mào)易有限公司；常規(guī)玻璃儀器。

Advanced-FlowTM高通量微通道反應(yīng)器系統(tǒng)（美國(guó)Corning公司）由特種玻璃模塊區(qū)、物料輸送區(qū)、熱量交換區(qū)、安全控制區(qū)和相關(guān)連接部件組合而成。AFRTM-G1 反應(yīng)模塊作為反應(yīng)載體，其結(jié)構(gòu)如圖2 所示。反應(yīng)器由玻璃模塊和連接模塊組成，玻璃模塊被四層玻璃分隔成三個(gè)中空空間。兩端為兩個(gè)熱交換層，持液量14mL；中間為反應(yīng)層，持液量為8.2mL。反應(yīng)通道由一系列內(nèi)徑為1mm的微型“心形結(jié)構(gòu)”組成，具有完全混合流動(dòng)特性，這種結(jié)構(gòu)特征使其單位換熱面積可達(dá)2500m2/m3。

圖2 微通道混合脈沖結(jié)構(gòu)

1.2 實(shí)驗(yàn)流程

1.2.1 半間歇合成工藝流程

將MA和25%的亞硝酸鈉溶液按所需摩爾比充分混合，攪拌打漿至呈乳化液狀態(tài)。取所需用量的25%鹽酸溶液（預(yù)冷）置于玻璃反應(yīng)釜中，滴加MA和亞硝酸鈉溶液的混合乳化液，控制反應(yīng)溫度和加料速度（加料過程控制在15min），滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)15min，向體系中加入少量氨基磺酸去除過量的亞硝酸，抽濾除去反應(yīng)體系中的焦油狀雜質(zhì)，所得棕黃色澄清溶液即為MA重氮鹽溶液。

1.2.2 微通道連續(xù)流合成工藝流程

微通道連續(xù)流重氮化反應(yīng)裝置如圖3所示，利用恒溫循環(huán)設(shè)備控制系統(tǒng)溫度，待溫度達(dá)到設(shè)定值并穩(wěn)定，根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求設(shè)定流速，物料泵同時(shí)向微通道反應(yīng)器輸送物料。物料1（25%的鹽酸溶液）經(jīng)泵5泵入預(yù)處理區(qū)進(jìn)行預(yù)冷或預(yù)熱，物料2（MA）和物料3（25%的亞硝酸鈉溶液）進(jìn)入預(yù)處理區(qū)進(jìn)行預(yù)混合。兩股物料預(yù)處理后進(jìn)入反應(yīng)區(qū)進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)淬滅區(qū)內(nèi)由物料4（氨基磺酸溶液）去除過量的亞硝酸，棄去前50mL 的反應(yīng)混合物。通過調(diào)節(jié)計(jì)量泵的流量控制反應(yīng)物料的摩爾比，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)區(qū)的模塊數(shù)量來控制反應(yīng)液的停留時(shí)間。

圖3 微通道連續(xù)流重氮化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)裝置

1.3 分析方法

參照文獻(xiàn)[26]報(bào)道的方法，根據(jù)重氮化反應(yīng)在低濃度的強(qiáng)酸溶液中反應(yīng)比較完全且穩(wěn)定，重氮鹽在堿性條件下與1-萘酚迅速偶合顯色的原理，采用分光光度法定量分析MA重氮鹽的濃度，計(jì)算重氮化收率。具體操作步驟如下：取MA 標(biāo)準(zhǔn)品0.500g，加入0.1mol/L的鹽酸50mL溶解，以水為溶劑稀釋至50mg/L 記作標(biāo)準(zhǔn)溶液；從標(biāo)準(zhǔn)溶液中分別移取0.5mL、1.5mL、3mL、5mL、7.5mL于25mL容量瓶，依次加入0.1mol/L 的鹽酸6mL、50g/L 亞硝酸鈉0.5mL、pH=12.5的硼砂-氫氧化鈉緩沖溶液10mL、1-萘酚乙醇水溶液1mL，加水定容（加入鹽酸、亞硝酸鈉溶液、緩沖劑、顯色劑的過程都記作稀釋），放置15min 后于490nm 處測(cè)定吸光度，取3 次測(cè)量值，以濃度和對(duì)應(yīng)吸光度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。擬合所得標(biāo)準(zhǔn)曲線為A=0.15032C+0.06586，R2=0.9921，表明在1～15mg/L 的范圍內(nèi)濃度與吸光度呈較好的線性關(guān)系。

取1mL 待測(cè)樣品急冷后定容至1000mL 記作溶液A，取1mL溶液A置于25mL容量瓶，加入6.5mL水、pH=12.5 的硼砂-氫氧化鈉緩沖溶液10mL、1-萘酚乙醇水溶液1mL，加水定容。取3次測(cè)量所得平均吸光度，與標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)比計(jì)算已轉(zhuǎn)化為MA重氮鹽的MA的量。通過式(1)計(jì)算重氮化收率（Y）。

式中，A為3 次測(cè)量所得平均吸光度；V為重氮液體積，mL；M為生成VmL 重氮溶液所消耗的MA的質(zhì)量，mg。

2 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

為確定合適的響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素和水平，以MA重氮鹽的收率為考察指標(biāo)，對(duì)反應(yīng)物摩爾比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、流速進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)考察。標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件為半間歇合成中物料摩爾比n(MA)∶n(亞硝酸鈉)∶n(鹽酸)=1∶1.3∶3、反應(yīng)溫度15℃、反應(yīng)時(shí)間15min，微通道連續(xù)流合成中物料摩爾比為n(MA)∶n(亞硝酸鈉)∶n(鹽酸)=1∶1.1∶2.6、計(jì)量泵1 流速為23.2g/min、計(jì)量泵2 流速為9.2g/min、計(jì)量泵3流速為18.6g/min、反應(yīng)溫度為35℃、停留時(shí)間為40s。當(dāng)研究不同的反應(yīng)條件時(shí)，所研究的條件被改變，其他條件保持不變。

2.1 亞硝酸鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響

重氮化反應(yīng)中的有效重氮化劑是由亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)生成的亞硝酸，理論MA與亞硝酸鈉的摩爾比應(yīng)為1∶1，但亞硝酸的不穩(wěn)定性使得在實(shí)際合成過程中亞硝酸鈉用量高于理論值，需根據(jù)反應(yīng)體系的特性來選擇適宜的摩爾比。如圖4所示，在半間歇合成過程中，隨著MA與亞硝酸鈉摩爾比的增加，MA重氮鹽的收率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，直至比理論值高出30%后呈平穩(wěn)趨勢(shì)。該趨勢(shì)并不只是亞硝酸不穩(wěn)定的單一因素所導(dǎo)致，物料相態(tài)的非均一性使得加料過程中物料配比的精準(zhǔn)性難以控制，階段性的亞硝酸鈉過高或過低均會(huì)對(duì)反應(yīng)造成負(fù)面影響。在微通道連續(xù)流工藝中，MA和亞硝酸鈉溶液分別由計(jì)量泵泵入預(yù)混模塊，在毫米級(jí)混合結(jié)構(gòu)下充分混合后進(jìn)入反應(yīng)區(qū)，對(duì)物料初始混合的強(qiáng)化和混合與反應(yīng)過程連續(xù)進(jìn)行，保證了物料的精準(zhǔn)配比。因此，微通道工藝所需的亞硝酸鈉用量較理論值高出10%時(shí)，重氮化收率就達(dá)到了90.3%且遠(yuǎn)高于半間歇工藝。

圖4 MA與亞硝酸鈉摩爾比對(duì)重氮化收率的影響

2.2 鹽酸用量對(duì)反應(yīng)的影響

理論上1mol MA 完全重氮化需要2mol 的酸，在實(shí)際合成過程中，重氮反應(yīng)體系需保持一定的酸度以抑制副反應(yīng)和維持重氮鹽組分的穩(wěn)定性。如圖5 所示，半間歇工藝中，隨著MA 與鹽酸摩爾比的增加，重氮化收率上升趨勢(shì)明顯。當(dāng)MA與鹽酸的摩爾比為1∶3 時(shí)，重氮化收率達(dá)到峰值。在半間歇合成過程中，反應(yīng)液中有明顯焦油狀物質(zhì)生成，且鹽酸用量越低該物質(zhì)的含量越多。微通道連續(xù)流工藝中MA與鹽酸的摩爾比為1∶2.6時(shí)，反應(yīng)收率到達(dá)峰值趨于平穩(wěn)，而且反應(yīng)液顏色正常，未觀察到焦油狀物質(zhì)生成的現(xiàn)象。這一趨勢(shì)得益于微通道反應(yīng)器無反混、持液量小的特性。生成的重氮組分能被及時(shí)地移出進(jìn)入后續(xù)反應(yīng)，不需要大量的酸來抑制平行副反應(yīng)。

圖5 MA與鹽酸摩爾比對(duì)重氮化收率的影響

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

重氮化合成過程因其強(qiáng)放熱性和體系多組分熱不穩(wěn)定性使得反應(yīng)溫度成為最值得關(guān)注的工藝參數(shù)。如圖6所示，隨著溫度的升高，兩種合成方式的收率都呈先上升后下降的趨勢(shì)，低溫時(shí)反應(yīng)未被充分引發(fā)，表現(xiàn)出低活性，高溫下反應(yīng)快速進(jìn)行的同時(shí)平行副反應(yīng)和亞硝酸分解速率也被加劇。在半間歇工藝中，15℃時(shí)重氮化收率達(dá)到峰值80.4%。值得注意的是，在大于25℃的半間歇實(shí)驗(yàn)中均出現(xiàn)了階段性大幅超溫現(xiàn)象，導(dǎo)致重氮化收率大幅下降并伴隨大量焦油狀物質(zhì)生成。間歇反應(yīng)釜的固有特性和加料方式?jīng)Q定了反應(yīng)體系局部溫度過高產(chǎn)生“熱點(diǎn)”現(xiàn)象，反應(yīng)釜內(nèi)熱量累積易引發(fā)重氮組分的二次分解放熱導(dǎo)致反應(yīng)失控，這在傳統(tǒng)的半間歇生產(chǎn)中是無法避免的。在微通道合成過程中，重氮化反應(yīng)被允許以高的反應(yīng)溫度、短的停留時(shí)間以獲取更高的重氮化收率。當(dāng)反應(yīng)溫度為35℃，MA重氮鹽的收率可達(dá)90.3%。同時(shí)，微通道反應(yīng)器具有極高的熱慣性因子，即使反應(yīng)過程發(fā)生偏差，體系的溫升也只是極小值，不會(huì)引發(fā)反應(yīng)的熱爆炸效應(yīng)[27]，為高溫條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)提供了可行性和安全基礎(chǔ)。

圖6 反應(yīng)溫度對(duì)重氮化收率的影響

2.4 停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)間不僅可以保障產(chǎn)品的高質(zhì)量，而且可以提高生產(chǎn)效率。如圖7所示，半間歇釜內(nèi)物料傳質(zhì)效果差，反應(yīng)完全需要15min。微通道模塊中反應(yīng)液在“心形結(jié)構(gòu)”擾動(dòng)下，強(qiáng)化了混合，分子動(dòng)能可支持分子間的快速碰撞，停留時(shí)間為40s 時(shí)重氮化收率趨于平穩(wěn)，相比半間歇工藝極大縮短了反應(yīng)時(shí)間。但停留時(shí)間過短，反應(yīng)不能充分進(jìn)行，物料進(jìn)入反應(yīng)淬滅區(qū)后，部分未參與反應(yīng)的亞硝酸在氨基磺酸的作用下被去除，加劇MA重氮鹽和剩余芳胺組分的自偶合現(xiàn)象，導(dǎo)致重氮化收率的降低。

圖7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)重氮化收率的影響

2.5 流速對(duì)反應(yīng)的影響

在微通道反應(yīng)器中，流速是影響混合和傳質(zhì)效果的決定性因素。在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下，保持反應(yīng)停留時(shí)間不變，通過改變反應(yīng)區(qū)模塊串聯(lián)數(shù)量調(diào)節(jié)反應(yīng)體系流量考察了流速對(duì)重氮化收率的影響，結(jié)果如圖8 所示。G1 模塊中“心形結(jié)構(gòu)”單元內(nèi)部障礙和沿流動(dòng)路徑不斷變化的橫截面造成了反應(yīng)通道內(nèi)的壓力變化，可擠壓液體破裂成小尺寸液滴以增強(qiáng)兩相混合效果和提供高效的傳質(zhì)界面面積。但反應(yīng)體系流速較低時(shí)，這種效果將被極大削弱，導(dǎo)致在25.5～51g/min的流速區(qū)間時(shí)，反應(yīng)體系未能達(dá)到最佳的液滴尺寸分布和傳質(zhì)效果，重氮化收率隨流量的增加呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。當(dāng)反應(yīng)體系流量大于51g/min 時(shí)，重氮化收率趨于穩(wěn)定，表明此時(shí)反應(yīng)體系已經(jīng)達(dá)到最佳混合狀態(tài)，基本消除了傳質(zhì)過程對(duì)反應(yīng)的影響。

圖8 流速對(duì)重氮化收率的影響

3 響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與討論

3.1 中心組合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

由單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出MA的重氮化反應(yīng)為多變量復(fù)雜過程，為分析兩種合成工藝中各因素交互作用對(duì)反應(yīng)收率的影響，進(jìn)而確定最佳工藝參數(shù)。根據(jù)BBD 中心組合原理，以MA 重氮鹽收率（Y）為響應(yīng)值，以MA 與亞硝酸鈉摩爾比（A）、MA與鹽酸摩爾比（B）、反應(yīng)溫度（C）、反應(yīng)時(shí)間（D）為響應(yīng)因素，在單因素實(shí)驗(yàn)得出的中心實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，對(duì)連續(xù)流和半間歇合成工藝均采用Design Expert 8.0.6軟件進(jìn)行四因素三水平的響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，所選擇的因素及水平取值見表1和表2，所得29組實(shí)驗(yàn)點(diǎn)（24組析因點(diǎn)、5組中心點(diǎn)）及結(jié)果見表3。

表1 微通道連續(xù)流實(shí)驗(yàn)因素及水平

表2 半間歇實(shí)驗(yàn)因素及水平

表3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)矩陣及響應(yīng)值

3.2 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?gòu)建及顯著性檢驗(yàn)

采用Design Expert 8.0.6 軟件對(duì)擬合模型（線性函數(shù)，2FI 模型、二階模型、三階模型）的顯著性、失擬項(xiàng)、相關(guān)性數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，二階模型獲得了最低的標(biāo)準(zhǔn)偏差以及最高的確定系數(shù)（R2）、調(diào)整系數(shù)（RAdj2）和預(yù)測(cè)系數(shù)（RPred2）。因此，選取二階模型對(duì)各因素及其響應(yīng)值進(jìn)行回歸擬合，其數(shù)學(xué)模型如式(2)所示。

式中，Y為預(yù)測(cè)響應(yīng)值；β0為常量系數(shù)；βi為線性效應(yīng)系數(shù)；βii為二次效應(yīng)系數(shù)；βij為交互效應(yīng)系數(shù)。

根據(jù)響應(yīng)變量的編碼值獲得的MA重氮鹽收率回歸方程如式(3)、式(4)所示。

連續(xù)流工藝MA重氮鹽收率回歸方程

半間歇工藝MA重氮鹽收率回歸方程

進(jìn)一步對(duì)所得的二次多項(xiàng)回歸模型進(jìn)行方差分析（ANOVA）。F值及其對(duì)應(yīng)的P值被視為檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)顯著性的標(biāo)準(zhǔn)[28]，在該分析中，考慮了5%的顯著性水平，意味著如果P值低于5%，則模型是顯著的（P值低于1%視為極顯著）。由表4、表5 可知，兩種合成工藝的響應(yīng)面整體模型P值均小于0.0001，意味著模型是極顯著的，失擬誤差的P值分別為0.2240 和0.2385，均不具有顯著性，表明回歸方程與實(shí)測(cè)值有極高的擬合精度。

表4 連續(xù)流重氮化回歸方程方差分析和顯著性檢驗(yàn)結(jié)果

各回歸系數(shù)的顯著性檢驗(yàn)表明，兩模型中的一次項(xiàng)（A、B、C、D）的線性效應(yīng)和二次項(xiàng)（A2、B2、C2、D2）的交互效應(yīng)均表現(xiàn)為極顯著。連續(xù)流回歸模型中AB項(xiàng)交互效應(yīng)顯著，CD項(xiàng)交互效應(yīng)極顯著；半間歇回歸模型AB、AC、BC、CD項(xiàng)的交互效應(yīng)極顯著，表明各因素對(duì)響應(yīng)值的影響并非單一的線性關(guān)系。根據(jù)模型F值可知，連續(xù)流合成工藝各因素對(duì)重氮化收率的影響強(qiáng)弱次序?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間＞亞硝酸鈉用量＞鹽酸用量＞反應(yīng)溫度，半間歇合成工藝各因素對(duì)重氮化收率的影響次序?yàn)榉磻?yīng)溫度＞亞硝酸鈉用量＞鹽酸用量＞反應(yīng)時(shí)間。不同因素及其交互作用對(duì)響應(yīng)值的影響將在3.4 節(jié)中詳細(xì)介紹。

3.3 二次多項(xiàng)回歸模型驗(yàn)證

表5 半間歇重氮化回歸方程方差分析和顯著性檢驗(yàn)結(jié)果

圖9 殘差正態(tài)概率圖

圖10 實(shí)測(cè)與預(yù)測(cè)比率圖

3.4 不同因素及其交互作用對(duì)反應(yīng)的影響

保持兩個(gè)因素固定在中心值不變，考察其他兩個(gè)因素對(duì)響應(yīng)值的影響，構(gòu)建了兩種合成方法二次回歸模型中AB、AC、BC、CD項(xiàng)交互效應(yīng)對(duì)重氮化收率影響的3D響應(yīng)面曲圖及2D等高線圖，結(jié)果如圖11～圖14所示。3D曲面的傾斜程度和等高線的形狀可以直觀反映出各因素交互效應(yīng)對(duì)響應(yīng)值的影響，傾斜度越大，該因素對(duì)響應(yīng)值的影響越顯著；等高線形狀越趨近于圓形，兩因素交互效應(yīng)越弱[30]。

如圖11 所示，等高線圖左下部分密集且對(duì)應(yīng)區(qū)域的3D 曲面傾斜程度大，表明亞硝酸鈉和鹽酸用量均不足時(shí)對(duì)重氮化收率影響顯著，該條件下兩因素存在交互效應(yīng)。但值得注意的是，圖11(a)所示的等高線圖相較于圖11(b)更趨近于圓形，雖然半間歇工藝使用了高劑量的亞硝酸鈉和鹽酸，但兩因素的交互效應(yīng)對(duì)重氮化收率的消極影響仍強(qiáng)于連續(xù)流工藝。

圖11 亞硝酸鈉和鹽酸交互效應(yīng)對(duì)重氮化收率影響

圖12 顯示了反應(yīng)溫度與亞硝酸鈉用量的交互效應(yīng)，兩種合成工藝的響應(yīng)面圖表現(xiàn)出明顯差異。半間歇工藝構(gòu)建的3D 曲面在整個(gè)反應(yīng)溫度范圍內(nèi)呈現(xiàn)拋物線形傾斜結(jié)構(gòu)。反應(yīng)溫度與亞硝酸鈉用量之間存在著極顯著的交互效應(yīng)，這歸因于亞硝酸的熱不穩(wěn)定性，未及時(shí)參與反應(yīng)的亞硝酸在高溫下分解。連續(xù)流工藝構(gòu)建的3D 曲面平滑且等高線圖趨近于圓形，表明反應(yīng)溫度與亞硝酸鈉用量在所選參數(shù)區(qū)域內(nèi)無顯著的交互效應(yīng)。該趨勢(shì)得益于高溫下反應(yīng)物具有高反應(yīng)活性，在短時(shí)間內(nèi)即可完成向產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換，大幅降低了亞硝酸在高溫下長(zhǎng)時(shí)間停留導(dǎo)致的損耗。

圖12 亞硝酸鈉和反應(yīng)溫度交互效應(yīng)對(duì)重氮化收率影響

圖13 與圖12 表現(xiàn)出相同的變化趨勢(shì)，可作類似分析。MA重氮鹽的穩(wěn)定性同時(shí)受到反應(yīng)溫度和體系酸度的影響，這決定了反應(yīng)溫度與鹽酸用量之間存在著交互效應(yīng)，由圖13(d)可知，等高線沿C軸方向變化密集，明顯高于B軸方向，這意味著半間歇合成中反應(yīng)溫度與鹽酸用量交互效應(yīng)顯著且反應(yīng)溫度對(duì)MA 重氮鹽收率的影響起到了主導(dǎo)作用。相比半間歇工藝，連續(xù)流工藝能及時(shí)移除重氮組分的特性將，高溫對(duì)反應(yīng)帶來的負(fù)面影響降到了較低的水平，即使低劑量的鹽酸也足以保持重氮組分在反應(yīng)時(shí)間內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定。

圖13 鹽酸和反應(yīng)溫度交互效應(yīng)對(duì)重氮化收率的影響

相比于連續(xù)流工藝中其他因素的交互作用，反應(yīng)溫度和停留時(shí)間的交互效應(yīng)對(duì)重氮化收率的影響表現(xiàn)出復(fù)雜的變化趨勢(shì)。如圖14(a)所示，3D 曲面呈現(xiàn)極大的傾斜程度，25℃時(shí)反應(yīng)物具有的反應(yīng)活性并不能保證反應(yīng)在20s內(nèi)充分完成，未反應(yīng)完的原料在淬滅區(qū)內(nèi)發(fā)生大量副反應(yīng)，MA重氮鹽的收率僅為74.77%。升高溫度和延長(zhǎng)停留時(shí)間均使得反應(yīng)趨于完全，但這種趨勢(shì)在過高的溫度和過長(zhǎng)停留時(shí)間的條件下將被逆轉(zhuǎn)。半間歇工藝構(gòu)建的3D曲面在C軸兩端對(duì)應(yīng)的整個(gè)時(shí)間范圍內(nèi)呈現(xiàn)明顯的區(qū)域性凹陷，而連續(xù)流工藝構(gòu)建的3D 曲面中區(qū)域性凹陷出現(xiàn)在低停留時(shí)間對(duì)應(yīng)的整個(gè)溫度范圍。這些結(jié)果表明，連續(xù)流合成工藝有效解決了傳統(tǒng)半間歇合成過程中重氮體系對(duì)溫度的高敏感性和低溫的依懶性，在一定程度上實(shí)現(xiàn)了MA重氮鹽收率由反應(yīng)溫度主導(dǎo)向反應(yīng)時(shí)間主導(dǎo)的轉(zhuǎn)變。因此，對(duì)于連續(xù)化合成工藝來說，合適的停留時(shí)間是關(guān)鍵，這也與表4中方差分析的結(jié)果一致。

圖14 反應(yīng)溫度和時(shí)間交互效應(yīng)對(duì)重氮化收率影響

3.5 最佳合成參數(shù)及驗(yàn)證

根據(jù)回歸模型求解得到兩種工藝最佳合成條件。微通道連續(xù)流工藝最佳合成條件為n(MA)∶n(亞硝酸鈉)∶n(鹽酸)=1∶1.15∶2.67、反應(yīng)溫度34.62℃、停留時(shí)間45.07s，預(yù)測(cè)此條件下MA重氮鹽收率為92%。半間歇工藝最佳合成條件為n(MA)∶n(亞硝酸鈉)∶n(鹽酸)=1∶1.35∶3.11、反應(yīng)溫度16.73℃、停留時(shí)間16.34min，預(yù)測(cè)此條件下MA重氮鹽收率為82%。

在模型預(yù)測(cè)的最佳條件下進(jìn)行3組平行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，微通道連續(xù)流工藝重氮化收率平均值為92.14%，半間歇工藝重氮化收率為81.35%，與預(yù)測(cè)值相比相對(duì)誤差僅為0.14%和0.65%，表明預(yù)測(cè)模型擬合性能高，在最佳工藝條件下反應(yīng)穩(wěn)定，有較好的重現(xiàn)性。

3.6 微通道連續(xù)流工藝長(zhǎng)期運(yùn)行及工業(yè)放大可行性

在響應(yīng)面優(yōu)化所得的最佳工藝條件下，對(duì)MA連續(xù)重氮化工藝長(zhǎng)期運(yùn)行的可行性進(jìn)行初步驗(yàn)證。在連續(xù)20h的運(yùn)行過程中，反應(yīng)體系保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)局部沉淀、通道堵塞等異常現(xiàn)象。以2h 為周期進(jìn)行取樣分析，MA 重氮鹽收率均穩(wěn)定在92%±0.3%，表明該工藝可長(zhǎng)期平穩(wěn)運(yùn)行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

與工業(yè)規(guī)模的釜式反應(yīng)器相比，單組AFRTMG1 微通道反應(yīng)器的產(chǎn)能僅可滿足小規(guī)模合成需求（表6）。但可模塊式規(guī)模化是微連續(xù)流技術(shù)的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)，通過并行增加微反應(yīng)器的數(shù)量以擴(kuò)大產(chǎn)量規(guī)模和提高使用靈活性是可行的有效方式。微反應(yīng)器的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是源于其固有的小尺寸特性，“數(shù)增放大”的方式避免了傳統(tǒng)半間歇工藝需要通過“小試-中試-生產(chǎn)”逐級(jí)尺寸放大而導(dǎo)致傳質(zhì)傳熱等方面的放大效應(yīng)，使得在大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中也可發(fā)揮其全部潛力。值得關(guān)注的是，多通道間流量分配的均勻性是“數(shù)增放大”所面臨的關(guān)鍵問題。近年來多種流體進(jìn)口分配技術(shù)的提出為解決該問題提供了有效方案[31-33]，極大地促進(jìn)了微化學(xué)技術(shù)從基礎(chǔ)研發(fā)到工業(yè)化應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。在“數(shù)增放大”方式和流量分配技術(shù)的支持下，目前已實(shí)現(xiàn)由AFRTM-G1 研發(fā)的小規(guī)模合成方案無縫放大到AFRTM-G4 直接用于工業(yè)化生產(chǎn)[34]，并且擁有2000 噸的年產(chǎn)量可滿足工業(yè)規(guī)模的需求。

表6 Corning AFRTM微通道反應(yīng)器與半間歇反應(yīng)釜放大數(shù)據(jù)對(duì)比

4 重氮化反應(yīng)副產(chǎn)物初步討論與表征

在以上多組實(shí)驗(yàn)中均觀察到反應(yīng)體系內(nèi)出現(xiàn)了明顯的焦油狀物質(zhì)，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，而且從重氮體系中去除這些副產(chǎn)物的過程也存在危險(xiǎn)?；谠摤F(xiàn)象，對(duì)MA重氮鹽合成過程中的副反應(yīng)進(jìn)行了探討。

采用氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行了分析，經(jīng)過GC 的分離得到4 種組分。EI 質(zhì)譜譜圖如圖15所示，4種組分的分子離子峰質(zhì)荷比分別為153、170、138、156。通過解析和NIST 譜庫檢索對(duì)質(zhì)譜圖進(jìn)行了分析，確定4種組分分別為鄰羥基苯甲酸甲酯（a）、鄰氯苯甲酸甲酯（b）、鄰羥基苯甲酸（c）、鄰氯苯甲酸（d）。結(jié)果表明，該物質(zhì)是由MA 重氮鹽經(jīng)多步分解產(chǎn)生的混合物。[R—N+≡≡N]帶有一個(gè)單位正電，與其相連的碳原子有較低的電子云密度，因此反應(yīng)體系中的親核試劑[OH-]、[Cl-]在與[R—N+≡≡N]相連的碳原子上易發(fā)生親核取代反應(yīng)，如圖16所示（Nu為親核試劑）。

圖15 焦油狀副產(chǎn)物的組成及EI質(zhì)譜譜圖

圖16 重氮基親核取代反應(yīng)

半間歇工藝中因?yàn)榉磻?yīng)釜的特性，即使在經(jīng)響應(yīng)面優(yōu)化后的工藝條件下，反應(yīng)體系內(nèi)仍會(huì)有焦油狀物質(zhì)生成，這些組分需要過濾除去后才能投入后續(xù)反應(yīng)。優(yōu)化后連續(xù)流工藝合成的MA重氮鹽溶液均未觀察到焦油狀物質(zhì)的生成，該重氮組分可直接用于后續(xù)反應(yīng)，極大地提高了生產(chǎn)效率和避免了從重氮組分中分離雜質(zhì)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)論

本文成功開發(fā)了微通道反應(yīng)器內(nèi)重氮化反應(yīng)制備MA重氮鹽的穩(wěn)定連續(xù)流工藝。與傳統(tǒng)半間歇合成工藝相比，這種新的合成方法允許在降低工藝危險(xiǎn)性的同時(shí)以更高的產(chǎn)品收率和生產(chǎn)效率支持反應(yīng)。響應(yīng)面分析結(jié)果表明，相比于半間歇合成工藝，連續(xù)流合成工藝大幅降低了各因素之間的交互效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的負(fù)面影響，使反應(yīng)更加穩(wěn)定可控且資源被最大化利用。優(yōu)化后的連續(xù)流工藝最佳反應(yīng)條件為n(MA)∶n(亞硝酸鈉)∶n(鹽酸)=1∶1.15∶2.67、反應(yīng)溫度34.62℃、停留時(shí)間45.07s，此條件下MA重氮鹽收率為92%，產(chǎn)物無雜質(zhì)可直接用于后續(xù)反應(yīng)。半間歇合成工藝在最佳條件下收率僅有82%且產(chǎn)物中含有因重氮組分分解產(chǎn)生的雜質(zhì)。

微通道連續(xù)流技術(shù)有效解決了MA半間歇重氮化工藝中的固有缺陷和重氮化合成體系對(duì)溫度的高敏感性以及低溫的依賴性，在一定程度上實(shí)現(xiàn)了重氮化收率由反應(yīng)溫度主導(dǎo)向反應(yīng)時(shí)間主導(dǎo)的轉(zhuǎn)變。“數(shù)增放大”的方式可支持在不喪失微反應(yīng)器固有小尺寸的特性下實(shí)現(xiàn)無縫規(guī)?；糯笠詽M足工業(yè)需求。該工藝可作為一種本質(zhì)安全化的生產(chǎn)方式，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景，有望為類似MA重氮鹽的其他危險(xiǎn)物質(zhì)的合成提供一條可工業(yè)化應(yīng)用的途徑。