丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平在青少年雙相情感障礙治療中血藥濃度與效果探究＊

林曉勇 郝楷榮 占家銑

雙相情感障礙在臨床較為常見，屬于慢性心理障礙性疾病，同遺傳、應(yīng)激及環(huán)境等因素關(guān)系密切，該疾病多發(fā)于青少年群體，同時(shí)也是焦慮癥與藥物濫用的主要因素之一，病情嚴(yán)重可導(dǎo)致暴力、自殺行為，同時(shí)引發(fā)社交障礙、注意力不集中等問題[1-2]。目前臨床對該疾病的主要治療方法為藥物治療，奧氮平與丙戊酸鈉是常用的藥物，聯(lián)合應(yīng)用能夠有效改善患者癥狀及認(rèn)知功能。但是因?yàn)閭€(gè)體差異性因素，如果沒有合理控制劑量可能會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，并且青少年用藥需要嚴(yán)格控制用量，過量服用風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。基于此，本研究對患者用藥的血藥濃度進(jìn)行檢測，探討有效的用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2019年11月-2020年11月在筆者所在醫(yī)院收治的60例雙向情感障礙青少年患者，男、女分別為34、26例，年齡12～17歲，平均（14.33±1.28）歲；發(fā)作次數(shù)1～2次，平均（1.48±0.29）次；各次病程9～17 d，平均（10.72±1.25）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）近1個(gè)月未服用抗精神病藥物；（3）對患者行血常規(guī)、肝功能、心電圖檢查等均顯示正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性病癥；（2）對本次研究使用藥物存在過敏反應(yīng)；（3）依從性較差。本次研究通過本院倫理委員會(huì)審核；患者家屬均為知情自愿參與本研究，家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

全部患者均接受丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平的治療方法。給予患者丙戊酸鈉（湖南迪諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067474），服用方式為口服，初始劑量為15 mg/kg，每日服用2～3次；給予患者奧氮平（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143292），服用方式為口服，初始劑量為0.1 mg/kg，每日服用1～2次。用藥過程中對治療效果及不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，治療15 d后對血藥濃度進(jìn)行檢測，明確是否在有效藥物濃度下限，如果不符合有效濃度需要增加劑量，其中丙戊酸鈉增至20 mg/kg，奧氮平增至0.2 mg/kg，如果超出上限需要減少劑量。結(jié)合血藥濃度結(jié)果對治療方案進(jìn)行調(diào)整，15 d后再次對患者血藥濃度進(jìn)行檢測，指導(dǎo)血藥濃度穩(wěn)定及患者病情改善，用藥過程中需要定期檢測血藥濃度。如果患者存在嚴(yán)重躁動(dòng)興奮情況，給予地西泮（百正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41023114）。如果合并嚴(yán)重失眠癥狀，給予小劑量苯二氮卓類藥物。其中丙戊酸鈉有效血藥濃度為50～100 μg/ml，上限為120 μg/ml；奧氮平有效血藥濃度為20～80 ng/ml，上限為150 ng/ml。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較治療15 d與30 d患者藥物使用劑量、血藥濃度。通過全自動(dòng)二維液相色譜耦合儀對兩種藥物的血藥濃度進(jìn)行檢測。（2）對患者治療15 d后和治療30 d后的Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）與漢密爾頓焦慮量表（HAMD）評分進(jìn)行比較，評分標(biāo)準(zhǔn)：通過BRMS對躁狂嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，主要評估內(nèi)容包括言語、動(dòng)作、情緒、接觸、自我評價(jià)等11項(xiàng)，通過4級評分法進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)為0～44分，分?jǐn)?shù)與躁狂程度呈正相關(guān)關(guān)系[5]。通過HAMD對患者抑郁情況進(jìn)行評估，主要評估內(nèi)容包括抑郁情緒、入睡困難、自殺、軀體性交流、全身癥狀等17項(xiàng)，7項(xiàng)通過3級評分法評分，10項(xiàng)通過5級法評分，分?jǐn)?shù)為0～54分，分?jǐn)?shù)與抑郁程度呈正相關(guān)關(guān)系。（3）比較兩組治療效果，評估標(biāo)準(zhǔn)：顯效（BRMS下降率≥50%）、有效（BRMS下降率為 30%～49%）、無效（BRMS下降率 ＜30%）。治療有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（4）通過治療副反應(yīng)量表（TESS）對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評估，分?jǐn)?shù)區(qū)間為0～4分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 60例患者治療15、30 d后藥物使用劑量及血藥濃度對比

治療30 d后丙戊酸鈉使用劑量與血藥濃度明顯高于治療15 d后（P＜0.05），兩者奧氮平使用劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療30 d后奧氮平血藥濃度高于治療15 d后（P＜0.05），見表1。

表1 60例患者治療15、30d后藥物使用劑量及血藥濃度比較 （±s）

表1 60例患者治療15、30d后藥物使用劑量及血藥濃度比較 （±s）

時(shí)間 奧氮平丙戊酸鈉劑量（mg/d） 血藥濃度（ng/ml） 劑量（mg/d） 血藥濃度（ng/ml）治療 15 d 后 5.08±0.33 27.32±1.44 598.32±21.57 55.23±6.41治療 30 d 后 5.11±0.34 29.53±1.39 613.21±22.05 87.92±5.15 t值 0.508 9.815 2.983 8.013 P值 0.453 0.000 0.008 0.000

2.2 60例患者治療15、30 d后BRMS與HAMD評分對比

治療后全部患者BRMS、HAMD評分均明顯下降，治療30 d后評分低于治療15 d后（P＜0.05），見表2。

表2 60例患者治療15、30d后BRMS與HAMD評分對比[分，（±s）]

表2 60例患者治療15、30d后BRMS與HAMD評分對比[分，（±s）]

時(shí)間 BRMS評分 HAMD評分治療前 29.31±1.45 27.32±3.51治療15 d后 17.22±1.36 18.31±3.19治療30 d后 9.56±1.31 8.55±3.28 F值 55.832 25.817 P值 0.000 0.000

2.3 60例患者治療效果

全部患者中，顯效44例，有效16例，治療有效率為100%（60/60）。

2.4 60例患者藥物不良反應(yīng)情況

全部患者的副反應(yīng)量表（TESS）評分為（1.22±0.04）分。

3 討論

雙相情感障礙不僅表現(xiàn)為輕度躁狂，同時(shí)也具有抑郁發(fā)展的特征，病程為發(fā)作性，躁狂和抑郁反復(fù)循環(huán)、交替發(fā)生或者混合發(fā)生。該疾病癥狀表現(xiàn)較為復(fù)雜，因?yàn)樵昕衽c抑郁的發(fā)作與混合存在也導(dǎo)致癥狀表現(xiàn)存在不同，隨著病情的發(fā)展發(fā)作頻率也會(huì)增加，導(dǎo)致病情更為復(fù)雜，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的威脅[7]。因?yàn)樵摷膊∈且环N具有反復(fù)循環(huán)發(fā)作特點(diǎn)的慢性病癥，臨床對該疾病治療的重點(diǎn)在于緩解癥狀，長期干預(yù)，避免復(fù)方，有效改善患者功能情況，減少癥狀發(fā)生與藥物不良反應(yīng)，最大程度降低疾病對患者造成的影響[8]。

目前臨床對該疾病的主要治療方法為藥物治療，所以該疾病癥狀表現(xiàn)十分復(fù)雜，因此需要采取藥物聯(lián)合應(yīng)用的方法，進(jìn)而有效改善患者癥狀。丙戊酸鈉是臨床常用的抗癲癇藥物，也是一種心境穩(wěn)定劑，能夠有效緩解狂躁癥或者雙相情感障礙引發(fā)的狂躁癥狀，對γ-氨基丁酸（GABA）代謝酶具有良好的抑制作用，改善患者腦內(nèi)GABA水平，對興奮性神經(jīng)傳遞進(jìn)行抑制，減少大腦活動(dòng)，進(jìn)而使患者處于放松的狀態(tài)下，改善其情緒，保證心境的穩(wěn)定性，同時(shí)能夠改善睡眠質(zhì)量，不會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)相，能夠避免躁狂和抑郁癥狀的復(fù)發(fā)[9]。奧氮平是臨床較為常用的抗精神病藥物，屬于新型非典型神經(jīng)安定藥的一種，能夠同多巴胺受體、5-HT受體及膽堿能受體有效結(jié)合，對其作用拮抗，進(jìn)而使患者癥狀得到有效改善，對于精神分裂癥及其他嚴(yán)重陽性癥狀具有較好的治療效果，目前該藥物已得到批準(zhǔn)，能夠應(yīng)用于雙相情感障礙急性躁狂發(fā)作的治療中[10]。相關(guān)臨床研究顯示，奧氮平聯(lián)用丙戊酸鈉對雙相情感障礙患者進(jìn)行治療效果理想，能夠有效改善癥狀，短期內(nèi)得到良好的效果[11]。青少年處于生長發(fā)育的關(guān)鍵階段，其臟器與身體功能處于不斷發(fā)展和完善的過程中，同成人比較，其藥物吸收、分布、代謝與排泄存在明顯差異，所以需要加強(qiáng)對青少年用藥的重視。因?yàn)槠溲獫{蛋白濃度較低，同藥物結(jié)合能力不佳，致使血漿中游離藥物濃度升高；并且肝臟代謝的速度快于成人，能減少藥物半衰期[12]。通過本次研究結(jié)果可知，全部患者中，顯效44例，有效16例，治療有效率為100%（60/60）。這也說明對青少年患者用藥治療的過程中結(jié)合血藥濃度對藥物劑量進(jìn)行合理調(diào)整效果確切。通過檢測血藥濃度可知，患者治療15、30 d后血藥濃度均處于有效濃度范圍內(nèi)。治療30 d后丙戊酸鈉每日使用劑量與血藥濃度明顯高于治療15 d后（P＜0.05），兩者奧氮平每日使用劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療30 d后奧氮平血藥濃度高于治療15 d后（P＜0.05）。另外BRMS與HAMD評分對比，治療后全部患者BRMS、HAMD評分均明顯下降，治療30 d后評分低于治療15 d后（P＜0.05）。全部患者的副反應(yīng)量表評分為（1.22±0.04）分。這也說明對患者用藥治療階段，根據(jù)血藥濃度對藥物劑量進(jìn)行合理調(diào)整，能夠在提高血藥濃度，保證治療效果的前提下給予患者最小藥物用量，進(jìn)而有效減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高藥物治療的有效性與安全性，緩解患者癥狀，促進(jìn)患者恢復(fù)。

綜上所述，對青少年雙相情感障礙采取丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療時(shí)結(jié)合血壓濃度合理調(diào)整藥物劑量有助于提高治療效果，確保最小劑量可達(dá)到血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。