白蛋白、直接膽紅素、血紅蛋白與2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系研究

劉超 ，許嵐 ，朱許萍

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，江蘇無錫 214023；2.華東療養(yǎng)院老年科，江蘇無錫 214065

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥， 也是全球范圍內(nèi)引起視力喪失的最主要的原因之一[1-2]。目前大多數(shù)DR 患者進(jìn)入晚期前無明顯癥狀，因此早期預(yù)防、篩查糖尿病患者是否發(fā)生視網(wǎng)膜病變就顯得尤為重要。 多種作用機(jī)制促進(jìn)了DR 的發(fā)生發(fā)展， 其中氧化應(yīng)激發(fā)揮了重要的作用。白蛋白、直接膽紅素、血紅蛋白作為臨床常見的抗氧化劑，與腦卒中、心血管疾病、外周動脈疾病等心血管意外存在相關(guān)性。 因此該研究納入2017 年1—10 月間在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的719例2 型糖尿病患者，旨在探索白蛋白、直接膽紅素、血紅蛋白等指標(biāo)與DR 程度的關(guān)系，為預(yù)測DR 提供可能的新思路，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究納入于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科、明確診斷為2 型糖尿病的住院患者719 例。 該研究為觀察性研究，未對患者當(dāng)時治療產(chǎn)生影響，已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽訂知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②年齡18～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、乳酸酸中毒、嚴(yán)重感染等；②既往有明確肝膽功能異常病史， 如急慢性病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，藥物性肝損害，顯性黃疸，膽管炎、膽囊炎等；③妊娠及哺乳期婦女；④伴有惡性腫瘤者。

1.2 方法

臨床基本資料及生化指標(biāo)收集：年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、血壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、總膽紅素、直接膽紅素、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸、血尿素氮、血肌酐數(shù)據(jù)。根據(jù)國際眼病學(xué)會制定的分級標(biāo)準(zhǔn)對糖尿病視網(wǎng)膜病變分級[2]分為：無明顯視網(wǎng)膜病變、非增殖期DR 和增殖期DR。

2020 年版中國2 型糖尿病防治指南對DR 分級為：（1）無明顯視網(wǎng)膜病變。 （2）非增殖期 DR：輕度：僅有微動脈瘤；中度：不僅存在微動脈瘤，還存在輕于重度非增殖型DR 的表現(xiàn)；重度：出現(xiàn)以下任何一個表現(xiàn)，但尚無增殖型DR。包括：①4 個象限中所有象限均有多于20 處視網(wǎng)膜內(nèi)出血；②在2 個以上象限有靜脈串珠樣改變； ③在1 個以上象限有顯著的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。 （3） 增殖期 DR：出現(xiàn)以下 1 種或多種體征，包括新生血管形成、玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 對于連續(xù)變量，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗；采用二分類Logistic 分析因變量的相關(guān)影響因素。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的臨床資料比較

該研究共納入患者 719 例， 男女分別 373∶346，平均年齡 （60.17±10.81） 歲， 平均糖尿病病程 （11.654±7.96）年，平均糖化血紅蛋白 （8.63±2.00）%。 進(jìn)一步進(jìn)行組間差異比較，在3 組DR 患者中，糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、餐后血糖、總膽紅素、直接膽紅素、血尿素氮、血肌酐組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），并在3 組中有線性變化趨勢（P<0.05）。 3 組間低密度脂蛋白膽固醇差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)， 但無線性變化趨勢 （P=0.354），見表 1。

表1 糖尿病視網(wǎng)膜病變患者不同組間一般臨床資料比較

2.2 是否發(fā)生DR 的Logistic 分析

以發(fā)生DR 為因變量，性別、糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、餐后血糖、總膽紅素、直接膽紅素、血尿素氮、血肌酐為自變量， 其中性別為分類變量， 進(jìn)入二元Logistic回歸方程，結(jié)果顯示糖尿病病程（B=0.130，P<0.05）、糖化血紅蛋白 （B=0.170，P<0.05）， 收縮壓 （B=0.013，P=0.019）、 血紅蛋白 （B=-0.019，P=0.020）、 直接膽紅素（B=-0.128，P=0.015） 可進(jìn)入方程。 將自變量逐步進(jìn)入Logistic 方程后， 結(jié)果顯示糖尿病病程 （B=0.128，P<0.05）、糖化血紅蛋白（B=0.149，P=0.001）、白蛋白（B=-0.063，P=0.004）、直接膽紅素（B=-0.069，P=0.035）、血肌酐（B=0.010，P=0.090）能夠進(jìn)入方程。 其中糖尿病病程（OR=1.136，95%CI=1.107~1.167）、糖化血紅蛋白（OR=1.161，95%CI=1.064~1.267）、血肌酐（OR=1.01，95%CI=1.002~1.017） 是發(fā)生 DR 的危險因素， 白蛋白 （OR=0.939，95% CI =0.899 ~0.98）、 直 接 膽 紅 素 （OR =0.934，95%CI=0.876~0.995） 是發(fā)生 DR 的保護(hù)因素，見表2。

表2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的Logistic 回歸分析

2.3 是否發(fā)生增殖期DR 的Logistic 分析

以發(fā)生增殖期DR 為因變量，性別、糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、餐后血糖、總膽紅素、直接膽紅素、血尿素氮、血肌酐為自變量，其中性別為分類變量，進(jìn)入二元Logistic 回歸方程， 結(jié)果顯示糖尿病病程 （B=0.071，P<0.05）、收縮壓（B=0.018，P=0.018）可進(jìn)入方程，并有統(tǒng)計學(xué)意義。 將自變量逐步進(jìn)入Logistic 方程后，結(jié)果顯示糖尿病病程（B=0.067，P<0.05）、收縮壓（B=0.015，P=0.036）、 血紅蛋白 （B=-0.015，P=0.048）、 血肌酐 （B=0.007，P=0.027）能夠進(jìn)入方程。 其中糖尿病病程（OR=1.069，95%CI=1.038~1.101）、 收縮壓 （OR=1.015，95%CI=1.001~1.029）、 血肌酐 （OR=1.007，95%CI=1.001~1.013）是發(fā)生增殖期DR 的危險因素，血紅蛋白（OR=0.986，95%CI=0.971~1.000）是發(fā)生增殖期 DR 的保護(hù)因素，見表3。

表3 增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的Logistic 回歸分析

3 討論

該研究通過比較無DR、非增殖期DR、增殖期DR的患者臨床數(shù)據(jù)差異發(fā)現(xiàn)：隨著視網(wǎng)膜病變的加重，總膽紅素和直接膽紅素均有逐漸下降的線性變化趨勢，提示膽紅素在DR 的發(fā)生發(fā)展中可能起著重要的作用。進(jìn)一步通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)：糖尿病病程、糖化血紅蛋白、血肌酐是發(fā)生DR 的危險因素，白蛋白、直接膽紅素是發(fā)生DR 的保護(hù)因素。而糖尿病病程、收縮壓、血肌酐是發(fā)生增殖期DR 的危險因素，血紅蛋白是發(fā)生增殖期DR 的保護(hù)因素。

DR 是常見的2 型糖尿病慢性并發(fā)癥，也是引起失明的主要之一。 DR 患病率隨著糖尿病病程延長逐漸升高，在病程超過20 年的糖尿病患者中，DR 患病率可達(dá)80%[3]。 研究證明氧化應(yīng)激在DR 的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。氧化應(yīng)激可產(chǎn)生大量氧自由基（reactive oxygen species, ROS），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使視網(wǎng)膜屏障破壞、滲出、出血、增生，影響視網(wǎng)膜血管的通透性及血流改變。 通過抑制氧化應(yīng)激通路等可成功阻斷高血糖誘導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生過多，減緩DR 的進(jìn)展[4]。

血清白蛋白是一種對糖基化高度敏感的血漿蛋白，具有氧化還原修飾調(diào)節(jié)功能，是氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物[5]。白蛋白強(qiáng)抗氧化和清除ROS 活性的性能可以歸因于其獨特的生化結(jié)構(gòu)， 其與銅緊密結(jié)合， 與鐵弱結(jié)合，清除ROS（如次氯酸、過氧亞硝酸鹽等），并提供還原性羥基[6-7]。 既往研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平在糖尿病患者中下降，這與糖尿病患者肝臟合成白蛋白減少、胰島素介導(dǎo)的白蛋白mRNA 轉(zhuǎn)錄的顯著下降有關(guān)[8]。

研究發(fā)現(xiàn)膽紅素具有有效的抗氧化應(yīng)激作用[9]，生理范圍內(nèi)的高膽紅素血癥對改善氧化應(yīng)激導(dǎo)致的糖尿病及其并發(fā)癥起著重要作用[10]。膽紅素可通過減少ROS的生成，降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，抑制脂質(zhì)的過氧化、抑制炎癥介質(zhì)生成，維持宿主內(nèi)皮功能完整，延緩DR的進(jìn)展[11-12]。 膽紅素可增加胰島素敏感性，降低葡萄糖積累和高血糖的發(fā)生率[13]，而膽紅素水平下降可減少葡萄糖攝取，增加糖尿病發(fā)病率。 Boon 等[14]研究發(fā)現(xiàn)膽紅素通過參與脂質(zhì)代謝， 降低血清膽固醇、 低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白水平，從而改善宿主代謝紊亂，這一功能可能是通過PPARα 通路介導(dǎo)抑制脂質(zhì)積累所達(dá)到的[15]。 該研究提示膽紅素在DR 的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，尤其是在發(fā)生DR 早期，是獨立保護(hù)因素，提示其發(fā)揮重要的抗氧化作用。 而在非增殖期DR與增殖期視網(wǎng)膜病患者比較中，膽紅素在后者下降，但不是獨立保護(hù)因素，提示膽紅素作用在該階段弱化，抗氧化功能可能已削減。

與該研究結(jié)果一致，Wang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平降低會增加T2DM 患者DR 的風(fēng)險。糖尿病患者的慢性高血糖狀態(tài)通過氧化應(yīng)激、慢性炎癥狀態(tài)、自主神經(jīng)病變和腎交感神經(jīng)去支配等途徑，造成紅細(xì)胞異常，參與貧血的發(fā)病機(jī)制。 同時糖尿病腎病患者腎功能障礙引起的促紅細(xì)胞生成素下降也參與了患者貧血發(fā)生[17]。 而貧血引起的缺血缺氧可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管增生，導(dǎo)致血管收縮、新生血管生成。 加重DR。 此外，視網(wǎng)膜缺氧還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的合成， 加劇T2DM患者DR 的進(jìn)展[18-19]，形成惡性循環(huán)。

該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)白蛋白、直接膽紅素、血紅蛋白是DR 的保護(hù)性因素， 對篩查評估DR 的發(fā)生發(fā)展具有一定作用。 但該研究仍需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量、完善更多的檢查，進(jìn)一步驗證研究結(jié)果可靠性。

DR 是典型的糖尿病慢性并發(fā)癥，白蛋白、直接膽紅素是早期DR 變的保護(hù)性因素，血紅蛋白是晚期DR的保護(hù)性因素，對篩查評估DR 的發(fā)生發(fā)展具有一定作用。