培哚普利輔助治療早期糖尿病腎病的效果及對(duì)患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平的影響

張琪芳，馮偉華

泉州醫(yī)高專(zhuān)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，福建 泉州 362000

糖尿病腎病作為終末期腎臟功能衰竭的病因之一，對(duì)其治療尚停留在初期階段的加快[1]。隨著糖尿病患病率的增加以及人口老齡化進(jìn)程致使該疾病的發(fā)病率逐步升高，嚴(yán)重影響國(guó)民生命健康安全。如何盡早預(yù)防并延長(zhǎng)或抑制其發(fā)展進(jìn)程成為臨床醫(yī)學(xué)研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。早期糖尿病腎病也就是患者疾病進(jìn)展處于微量蛋白尿階段，起病十分隱匿，且進(jìn)展較為緩慢，極容易被忽視?；颊咛幱谠缙谔悄虿∧I病階段盡早發(fā)現(xiàn)，給予針對(duì)性治療能夠逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展，一旦不予以重視進(jìn)入臨床蛋白尿階段，其腎功能的損傷會(huì)逐步加快，腎損傷將不可逆轉(zhuǎn)。那么如何在早期對(duì)蛋白尿進(jìn)行有效控制，是逆轉(zhuǎn)腎功能衰竭的重要手段也是關(guān)鍵步驟[2]。血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity c-reactive protein,hs-CRP）作為一種具有高敏感的非特異性炎癥反應(yīng)性指標(biāo)，是糖尿病腎病的重要預(yù)后觀察指標(biāo)[3-4]。培哚普利作為新一代的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使用后可迅速發(fā)揮效果，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但是針對(duì)糖尿病腎病早期階段患者采取該藥物治療的研究多注重患者腎功能改善，對(duì)患者血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響尚未有對(duì)應(yīng)研究?；诖耍撗芯窟x取2018年1月—2019年12月該院診治的60例早期糖尿病腎病患者,就培哚普利治療該疾病早期患者的效果及對(duì)hs-CRP水平影響進(jìn)行分析，取得理想效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院診治的60例早期糖尿病腎病患者，隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照、研究?jī)山M。對(duì)照組30例，其中男22例，女8例；年齡45～70歲，平均年齡（60.4±5.7）歲；體質(zhì)量50～71 kg，平均體質(zhì)量（65.3±4.8）kg；白蛋白尿均值（264.3±25.8）mg/24 h；收縮壓均值（135.3±10.5）mmHg。研究組30例，其中男20例，女10例；年齡46～70歲，平均年齡（61.2±5.9）歲；體質(zhì)量50～70 kg，平均體質(zhì)量（65.5±5.5）kg；白蛋白尿均值（259.1±25.4）mg/24 h；收縮壓均值（133.9±10.2）mmHg。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究納入的患者均知情同意，研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡處于45～70歲；②參照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)1997年制定的該疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者均處于糖尿病腎病Ⅲ期階段。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者確診為原發(fā)性腎功能障礙；②合并發(fā)熱或者泌尿系統(tǒng)感染、前列腺炎患者；③重度高血壓、嚴(yán)重心血管疾病、肝臟疾病患者；④對(duì)研究所用藥物存在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 該組患者行常規(guī)健康宣教、飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法。飲食控制中需注意蛋白質(zhì)攝入量需控制在0.8 g/（kg·d），采取皮下注射胰島素的方式對(duì)血糖進(jìn)行控制，控制標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖控制在6.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白控制在7.5%以下，血壓低于130/80 mmHg。

1.2.2 研究組 該組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合培哚普利（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103382）,口服,8～16 mg/d。兩組均干預(yù)12周。

1.3 觀察指標(biāo)

①干預(yù)效果評(píng)定參照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)于1997年制定的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者各臨床癥狀及體征消失，24 h白蛋白尿排泄情況降低70%以上判定為顯效，患者各項(xiàng)臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，24 h白蛋白尿排泄情況降低69%～30%判定為有效，患者各項(xiàng)癥狀及體征分值降低，但是24 h蛋白尿排泄情況降低30%以下判定為無(wú)效。治療有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

②干預(yù)前后分別取患者晨空腹，抽肘靜脈血，不需抗凝，20 min內(nèi)分離血清，并將血清置4℃待檢。血清Cys-C采用免疫比濁法進(jìn)行檢驗(yàn)。

③干預(yù)前及干預(yù)12周后抽取清晨空腹及餐后2 h肘靜脈血對(duì)患者FBG、2 hPBG、HbAlc、hs-CRP水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比

研究組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組患者Cys-C水平對(duì)比

干預(yù)前患者Cys-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)后研究組患者Cys-C水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者Cys-C水平對(duì)比[（±s），mg/L]

表2 兩組患者Cys-C水平對(duì)比[（±s），mg/L]

組別干預(yù)前 干預(yù)后對(duì)照組（n=30）研究組（n=30）t值P值1.21±0.30 1.23±0.24 0.081 0.776 1.19±0.28 1.01±0.21 7.934＜0.01

2.3 兩組患者h(yuǎn)s-CRP、FBG、2 hPBG、HbAlc水平對(duì)比

干預(yù)前兩組患者的hs-CRP水平、FBG、2 hPBG、HbAlc差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)后研究組患者h(yuǎn)s-CRP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者h(yuǎn)s-CRP、FBG、2 hPBG、HbA1c水平對(duì)比（±s）

組別對(duì)照組（n=30）研究組（n=30）t值P值FBG（mmol/L）hs-CRP（mg/L）HbAlc（%）2 hPBG(mmol/L)干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前 干預(yù)后12.4±5.3 12.7±5.8 0.044 0.835 11.7±4.2 8.6±4.3 7.980＜0.01 11.7±2.03 11.5±1.91 0.154 0.696 7.2±1.28 6.9±1.21 0.870 0.355 15.7±2.35 15.3±2.46 0.415 0.552 9.6±1.76 9.5±1.67 0.051 0.822 10.3±1.51 10.1±1.43 0.277 0.600 7.3±1.33 7.2±1.25 0.090 0.765

3 討論

糖尿病腎病在腎病中屬于繼發(fā)性疾病，患者微血管發(fā)生病變，也是糖尿病最為常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥[5]。就研究數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)該疾病已成為糖尿病及處于終末期腎病患者死亡的最主要原因之一[6]。往往是糖尿病發(fā)病多年后糖尿病腎病才會(huì)發(fā)作，其病理主要表現(xiàn)為患者機(jī)體腎小球的系膜細(xì)胞增生，腎小球?yàn)V過(guò)功能異常，以至于基底膜逐步增厚，腎小球結(jié)構(gòu)硬化[7]。糖尿病腎病發(fā)生、疾病的進(jìn)展過(guò)程需考慮多因素影響。而機(jī)體內(nèi)的糖、脂代謝，腎臟血流動(dòng)力、多細(xì)胞因子紊亂、腎素-血管緊張素分泌異常均會(huì)對(duì)該疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[8]。另外糖尿病腎病患者還合并較為嚴(yán)重的凝血纖維異常，這一指標(biāo)的變化也會(huì)加速糖尿病腎病發(fā)展速度。微量白蛋白尿作為糖尿病腎病處于早期的主要標(biāo)志性指標(biāo)，這一指標(biāo)的出現(xiàn)也就意味著患者將可能會(huì)逐步發(fā)展成為臨床糖尿病腎病，一旦成為臨床糖尿病腎病，腎組織損壞將不可逆轉(zhuǎn)。那么如何延長(zhǎng)或者逆轉(zhuǎn)早期糖尿病腎病的發(fā)生和逐步發(fā)展成為臨床研究重點(diǎn)，早期階段也將成為腎臟保護(hù)的關(guān)鍵時(shí)期[9]?；颊咭酝委熤兄皇亲⒅匮强刂?，忽視早期糖尿病腎病的治療，接受治療時(shí)已進(jìn)入臨床階段，錯(cuò)過(guò)最佳治療期。

糖尿病腎病作為臨床終末期功能衰竭的主要也是首要病因，就目前醫(yī)療水平，治療非常棘手。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制（ACEI）劑在糖尿病腎病的治療中已得到推廣應(yīng)用，用藥后可減少尿白蛋白排出量，保護(hù)患者腎臟功能[10]。國(guó)內(nèi)研究人員就培哚普利進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年的臨床研究，數(shù)據(jù)顯示該藥物能夠長(zhǎng)時(shí)間保護(hù)患者腎臟[11]。國(guó)內(nèi)針對(duì)該類(lèi)藥物對(duì)糖尿病腎病患者的干預(yù)效果雖有一定的研究，但是長(zhǎng)期臨床觀察資料較為少見(jiàn)。培哚普利作為臨床認(rèn)可的長(zhǎng)效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制，可明顯提升患者的整體干預(yù)效果，該研究數(shù)據(jù)顯示，研究組治療效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

ACEI能夠降低患者尿白蛋白，改善腎臟組織血流動(dòng)力學(xué)，目前已廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的治療中，但是該藥物的作用機(jī)制尚處于研究狀態(tài)，分析可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)，首先ACEI能夠刺激腎小球周?chē)?dòng)脈擴(kuò)張，以至于降低腎小球內(nèi)部高壓，緩解處于早期的糖尿病腎病患者處于高尿白蛋白狀態(tài)。其次處于早期的患者受疾病影響，自身腎小球系膜細(xì)胞、血管壁肌細(xì)胞合成和分解物質(zhì)的能力降低，硫酸類(lèi)肝素物質(zhì)隨之降低，以至于腎小球基底膜自身負(fù)荷降低，電荷屏障隨之消失，腎小球透析性增加，使用ACEI能夠幫助患者恢復(fù)腎小球系膜細(xì)胞等組織的合成分解能力，增加硫酸類(lèi)肝素物質(zhì)的合成速度，幫助患者恢復(fù)自身的電荷屏障[12]。最后研究發(fā)現(xiàn)藥物除了能夠幫助患者恢復(fù)電荷屏障外，還可刺激患者細(xì)胞因子以及血管內(nèi)部的活性物質(zhì)，血管在藥物刺激下恢復(fù)持續(xù)有力的收縮功能，腎小球內(nèi)的壓力增加。血清胱抑素是機(jī)體有核細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，在生理?xiàng)l件下，胱抑素C的重要功能是抑制內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶的活性，升高血漿同型半胱氨酸濃度，并與組織蛋白酶等相互作用，在血管損傷過(guò)程中起重要作用。其產(chǎn)生率恒定，循環(huán)中的胱抑素僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而被清除，不受年齡、性別、肌肉、大多數(shù)藥物及炎癥的影響[13]，是反映腎小球?yàn)V過(guò)率的理想內(nèi)源性標(biāo)志物之一。程創(chuàng)業(yè)等[14]指出Cys-C作為早期腎功能損傷的敏感度達(dá)70.8%，而特異度達(dá)83.3%。研究表明，早期糖尿病腎病患者血清Cys-C與尿微量白蛋白（mAlb）之間具有一定相關(guān)性，尿微量白蛋白升高組的CysC水平顯著高于尿微量白蛋白正常組和健康對(duì)照組[15]，該研究數(shù)據(jù)顯示，干預(yù)前兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)前患者Cys-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)后研究組患者Cys-C水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。

研究數(shù)據(jù)顯示，干預(yù)前后兩組患者的hs-CRP水平、FBG、2 hPBG、HbAlc等指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)后研究組患者h(yuǎn)s-CRP水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），分析發(fā)現(xiàn)，患者使用常規(guī)治療能夠確保血糖處于穩(wěn)定狀態(tài)，hs-CRP作為炎癥反應(yīng)的實(shí)時(shí)對(duì)應(yīng)蛋白，主要是因機(jī)體內(nèi)部的白介素-6等細(xì)胞因子在內(nèi)部物質(zhì)誘導(dǎo)和刺激下，經(jīng)由肝臟產(chǎn)生的一種特殊物質(zhì)[16]。hs-CRP與白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α等炎性因子能夠刺激血管內(nèi)皮因子釋放，導(dǎo)致微血管基底膜增厚[17]，損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血管病變的形成[18]，最終損傷患者血管。hs-CRP水平升高表示患者機(jī)體內(nèi)部的動(dòng)脈血管均處于炎性反應(yīng)狀態(tài)，自身組織受到一些列損傷。這不僅能夠加重腎臟周?chē)茏陨韷毫?，?yán)重時(shí)還可能引發(fā)其他嚴(yán)重性疾病。該指標(biāo)具有一定的特異性目前已是臨床常見(jiàn)的炎癥標(biāo)志物之一。ACEI、β-受體阻滯劑以及常見(jiàn)的抗血小板藥物均能夠?qū)s-CRP起到抑制作用，患者使用培哚普利后能緩解患者炎性反應(yīng)。研究數(shù)據(jù)顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制中的培哚普利能夠幫助患者調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)部血脂代謝異常，穩(wěn)定腎臟周?chē)獕海謴?fù)腎臟周?chē)鲃?dòng)力學(xué)，降低周身炎性反應(yīng)及hs-CRP的分泌水平[19]。

綜上所述，早期糖尿病腎病患者在常規(guī)降糖、降脂、降壓基礎(chǔ)上給予培哚普利輔助治療可顯著減少早期糖尿病腎病患者白蛋白尿的排泄，延長(zhǎng)患者疾病發(fā)展周期，降低hs-CRP的分泌水平及周身炎癥反應(yīng)，對(duì)患者治療具有積極意義。