腦脈利顆粒對急性缺血性卒中的臨床療效評價

李小剛，楊東東，胡波，周成芳，李文濤，莊慧魁，周佩洋，汪青松，陳會茹，宋穎民0，宋冬晶，崔建忠，王化剛

缺血性卒中是常見的卒中類型，占卒中的60%～80%，缺血性卒中急性期通常采用溶栓、介入、抗血小板、抗凝、神經(jīng)保護、降纖及對癥治療的方法進行治療[1]。盡管上述治療能有效改善患者預(yù)后，但在部分患者中仍存在療效欠佳等治療問題，如阿司匹林是指南推薦的缺血性卒中防治的基石，但部分患者因存在藥物抵抗而治療無效[2]。中西醫(yī)結(jié)合治療缺血性卒中能進一步減輕患者的神經(jīng)功能缺損，改善臨床癥狀及減少后遺癥的發(fā)生[3-4]。根據(jù)我國指南推薦，中西醫(yī)結(jié)合治療應(yīng)在缺血性卒中的急性期盡早開展[5]。目前口服中成藥主要用于卒中恢復(fù)期，尋找能夠在急性期與西藥相結(jié)合的有效中藥對缺血性卒中的治療至關(guān)重要。本研究通過對缺血性卒中急性期患者使用腦脈利顆粒并觀察患者90 d的NIHSS、Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）、mRS評分來探討腦脈利顆粒對患者短期預(yù)后的影響，并評估其臨床療效與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究。選擇2015年5月-2018年3月北京市、上海市、湖北省、四川省、山東省、黑龍江省、河北省等省市的13家研究中心神經(jīng)內(nèi)科收治的缺血性卒中急性期患者。采用分層區(qū)組隨機化方法，借助SAS 9.3統(tǒng)計軟件給定種子數(shù)，產(chǎn)生受試者的隨機編碼表及分配匿藏，將患者分為治療組和對照組。本研究為雙盲設(shè)計，采用二級設(shè)盲。

入選標準：①前循環(huán)缺血性卒中，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》缺血性卒中診斷標準[6]；②發(fā)病后7～14 d；③NIHSS評分4～20分；④年齡50～80歲；⑤首次發(fā)病或復(fù)發(fā)性缺血性卒中但未遺留神經(jīng)功能缺損（此次發(fā)病前mRS 0～1分）；⑥患者及家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準：①既往6個月內(nèi)有腦出血病史；②存在意識障礙；③發(fā)病后進行了靜脈溶栓或血管內(nèi)治療（如動脈溶栓、取栓、超早期血栓抽吸和支架成形術(shù)等）；④經(jīng)檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、風(fēng)濕性心臟病、代謝紊亂等其他病因所致卒中；⑤TIA、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和無癥狀腦梗死；⑥不能口服用藥；⑦有口服抗凝藥史；⑧合并其他影響肢體活動的功能性疾??；⑨合并無法控制的嚴重高血壓[經(jīng)治療后收縮壓≥160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]或糖尿病（血糖≥22.22 mmol/L）；⑩合并活動性潰瘍或有出血傾向；合并嚴重循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病及慢性肝臟、腎臟功能障礙者；妊娠或哺乳期女性；殘疾患者；已知對本藥物成分過敏及過敏體質(zhì)者；研究者認為不適合入選或患者有影響研究因素的情況；3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗。

本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查和批準[批準號：（2015）藥倫審第（08-2）號]。

1.2 治療方法 兩組均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，給予抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、控制血壓等標準藥物治療[6]。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腦脈利顆粒模擬劑，每次10 g，3次/日，連續(xù)使用20 d；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腦脈利顆粒（江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司），每次10 g，3次/日，連續(xù)使用20 d。

1.3 數(shù)據(jù)收集及終點事件 收集入組患者的性別、年齡等人口學(xué)信息；血管危險因素（既往高血壓、糖尿病、冠心病、卒中、高脂血癥病史），入組時BMI、收縮壓和舒張壓等臨床資料；記錄此次發(fā)病前用藥史（包括抗血小板聚集、溶栓藥物及心腦血管疾病相關(guān)的中藥制劑）、物理治療（包括針灸、耳針、電針、脈沖、電刺激）、康復(fù)治療及藥物過敏史。

由接受過培訓(xùn)的醫(yī)師采用標準指導(dǎo)語及統(tǒng)一量表對患者進行NIHSS、BI及mRS評估，分別在基線、治療后30 d、60 d和90 d進行NIHSS和BI的評分，在基線和治療后90 d進行mRS的評分，以mRS≤2分為功能獨立。隨訪90 d內(nèi)心腦血管事件的發(fā)生率，包括心肌梗死、缺血性卒中和TIA，以分析腦脈利顆粒對缺血性卒中二級預(yù)防的療效。安全性指標包括一般身體檢查、心電圖及實驗室血常規(guī)、尿便常規(guī)與凝血功能檢查等異常結(jié)果，在基線及治療后90 d進行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 9.3統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以例數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共入組190例患者，治療組95例，對照組95例，其中治療組完成93例（2例脫落），對照組完成94例（1例脫落），最終187例納入統(tǒng)計分析，其中男性108例，女性79例，年齡50～80歲。

2.1 一般資料比較 治療組和對照組的年齡、性別分布等人口學(xué)信息差異無統(tǒng)計學(xué)意義，既往血管危險因素的發(fā)生率、既往治療和入院查體等指標的差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 治療組和對照組臨床資料比較

2.2 治療組和對照組治療有效性比較 發(fā)病后90 d NIHSS評分結(jié)果顯示，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；發(fā)病后60 d及90 d BI評分結(jié)果顯示，治療組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 治療組和對照組治療有效性比較

90 d隨訪時，治療組mRS缺失43例，對照組缺失52例，故納入90 d功能獨立分析的患者為治療組50例，對照組52例，治療組功能獨立率為70.00%（35/50），對照組為45.24%（19/42），治療組90 d功能獨立率高于對照組（P=0.016）。

兩組90 d內(nèi)發(fā)生心腦血管事件的例數(shù)為治療組1例（缺血性卒中），對照組0例，兩組治療期間心腦血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（1.08%vs0）。

2.3 治療組和對照組安全性結(jié)局比較 治療期間治療組出現(xiàn)肝功異常1例（1.08%），腎功能異常1例（1.08%），對照組治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

本研究的結(jié)果提示，常規(guī)藥物聯(lián)合腦脈利顆粒治療對缺血性卒中急性期患者的神經(jīng)功能缺損、日常生活能力及殘障方面的改善優(yōu)于常規(guī)治療，這種差異在發(fā)病后90 d時更為顯著。90 d隨訪時，治療組的NIHSS和BI評分均顯著優(yōu)于對照組，60 d隨訪時，治療組BI評分優(yōu)于對照組，而30 d隨訪時，治療組和對照組的NIHSS和BI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。腦脈利顆粒治療對急性缺血性卒中患者發(fā)病后短期內(nèi)神經(jīng)功能和生活獨立能力的改善并不顯著的原因可能是本研究嚴格限定急性期合并用藥并禁止其他類似作用藥物的使用，給患者入組帶來一定困難，研究樣本量較小，因此兩組的NIHSS評分在30 d和60 d隨訪時未體現(xiàn)出顯著差異。另外，本研究治療組和對照組90 d的心腦血管事件發(fā)生率無顯著差異。在后續(xù)研究中可增加研究樣本量或延長隨訪期，以確證腦脈利顆粒對缺血性卒中患者短期神經(jīng)功能恢復(fù)和心腦血管事件復(fù)發(fā)的影響。

炎癥反應(yīng)是缺血性卒中后病理損傷的重要機制之一，腦缺血后血腦屏障破壞、炎性細胞活化與浸潤可誘發(fā)和加重炎癥反應(yīng)，引發(fā)一系列復(fù)雜的病理反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織損傷[7-9]。既往研究提示，腦脈利顆粒可抑制TNF、IL-6等炎癥因子的釋放，減少白細胞黏附，具有明顯的抗炎作用[10]。另外，內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體是缺血性卒中后內(nèi)源性促血管新生的重要因素，也是影響卒中后神經(jīng)發(fā)生的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子[11-13]。近期研究提示血管新生對缺血性卒中患者的預(yù)后改善有促進作用，血管新生是缺血性卒中治療可能的潛在靶點[14]。腦脈利顆粒的前期研究顯示，其能通過提高VEGF受體表達促進血管新生，提示其改善缺血性卒中患者預(yù)后的潛在機制可能與其促血管新生有關(guān)。

本研究的結(jié)果顯示，缺血性卒中急性期在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腦脈利顆?？蓽p輕患者的神經(jīng)功能缺損與殘障，同時提高患者的日常生活能力，并有效改善患者短期預(yù)后，且治療安全性良好。腦脈利顆粒為缺血性卒中急性期的口服藥物治療提供了新的選擇，為缺血性卒中的中西醫(yī)結(jié)合治療提供了新思路。

【利益沖突】所有作者均申報無利益沖突。

【點睛】本研究通過多中心、前瞻性、隨機對照和雙盲設(shè)計，分析了腦脈利顆粒聯(lián)合標準內(nèi)科治療對急性缺血性卒中的療效，結(jié)果顯示腦脈利顆?？梢愿纳苹颊叩亩唐陬A(yù)后且不增加不良反應(yīng)，但限于樣本量較小和隨訪時間較短，未發(fā)現(xiàn)腦脈利顆粒有利于缺血性卒中的短期二級預(yù)防。