PD-1抑制劑治療食管癌的臨床研究新進(jìn)展

馬明全 綜述 唐鵬 審校

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院食管腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市 300060）

食管癌（esophageal cancer，EC）在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排名第7 位、死亡率排名第6 位[1]，對(duì)于局部進(jìn)展期患者來(lái)說(shuō)，術(shù)前行新輔助治療能顯著提高患者生存率[2-3]，但70%患者在術(shù)后半年仍會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。在中國(guó)60%～70% EC 患者就診時(shí)即為晚期病變[4]，放、化療是標(biāo)準(zhǔn)的晚期一線治療方案，但往往治療效果不佳。腫瘤免疫防御中T 細(xì)胞是起關(guān)鍵作用的免疫浸潤(rùn)細(xì)胞，腫瘤微環(huán)境中抗原提呈細(xì)胞與其之間的配體-受體相互作用會(huì)嚴(yán)格調(diào)控T 細(xì)胞激活，這些起到負(fù)調(diào)控作用的配體-受體被稱為“免疫檢查點(diǎn)”，主要包括細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte related-proteins，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）等。目前，PD-1 抑制劑的研究較多，根據(jù)KEYNOTE-181[5]和ATTRACTION-03[6]試驗(yàn)結(jié)果，帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）作為晚期EC 的二線治療已經(jīng)進(jìn)入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南。同時(shí)，PD-L1 的表達(dá)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）也可能是評(píng)估PD-1 抑制劑療效有價(jià)值的生物標(biāo)志物[7-8]。本文將主要對(duì)EC 的PD-1 抑制劑的臨床研究進(jìn)展，以及潛在標(biāo)志物進(jìn)行回顧和總結(jié)。

1 PD-1 抑制劑

PD-1 由 Ishida 等[9]在1992年發(fā)現(xiàn)，廣泛分布于CD4+T、CD8+T 細(xì)胞等表面，與大量分布于腫瘤細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞表面的PD-L1 結(jié)合后，直接抑制T 細(xì)胞激活通路[4]。相比于CTLA-4，PD-1 主要在感染時(shí)發(fā)揮T 細(xì)胞活性抑制和自身免疫抑制作用，減輕 T 細(xì)胞對(duì)臨近組織的破壞。腫瘤細(xì)胞利用 PD-1 對(duì)組織的天然保護(hù)生理特性，促使 PD-L1 表達(dá)上調(diào)，以保護(hù)自身免受免疫系統(tǒng)監(jiān)視及殺害，從而發(fā)生免疫逃逸，此過(guò)程即適應(yīng)性免疫抑制[10]。因此，PD-1 抑制劑通過(guò)阻斷PD-1 的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，使T 細(xì)胞恢復(fù)免疫活性，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)外獲得批準(zhǔn)上市的PD-1 單抗主要包括：美國(guó)默沙東公司研發(fā)的帕博利珠單抗、美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的納武利尤單抗和中國(guó)恒瑞公司研發(fā)的卡瑞利珠單抗等。

2 臨床研究進(jìn)展

2.1 帕博利珠單抗

2.1.1 帕博利珠單抗單藥單臂研究 KEYNOTE-028是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、多隊(duì)列、ⅠB 期的臨床試驗(yàn)[11-12]，納入23 例已接受過(guò)鉑類治療且PD-L1 陽(yáng)性（表達(dá)水平＞1%）的晚期EC 患者，總體客觀緩解率（objective response rate，ORR）為30%。食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）組18 例，食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）組5 例，ORR 分別為28%和40%。所有患者中有9 例（39%）發(fā)生了治療相關(guān)的不良事件（adverse event，AE），其中最常見的是食欲下降、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和皮疹，無(wú)患者出現(xiàn)4 級(jí)AE。該試驗(yàn)首次確認(rèn)帕博利珠單抗在PD-L1 陽(yáng)性的晚期EC 患者中具有良好的抗腫瘤活性和可控的不良反應(yīng)。

基于上述研究，帕博利珠單抗后續(xù)開展了一項(xiàng)接受過(guò)2 次及以上系統(tǒng)治療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性EC 的Ⅱ期研究KEYNOTE-180[13]，ORR 為9.9%，其中63 例ESCC 和58 例食管胃連接處癌（esophagogastric cancer，EGC）患者的ORR 分別為14.3%和5.2%，PD-L1 陽(yáng)性組和PD-L1 陰性組的ORR 分別為13.8% 和6.3%。同時(shí)，15 例（12.4%）患者出現(xiàn)了3～5 級(jí)治療相關(guān)AE，僅1 例發(fā)生治療相關(guān)肺炎死亡。總體而言，KEYNOTE-180 進(jìn)一步確認(rèn)了帕博利珠單抗較持久的抗腫瘤活性和可控的AE 發(fā)生率（表1）。

2.1.2 帕博利珠單抗單藥雙臂研究 KEYNOTE-181 試驗(yàn)明確了帕博利珠單抗單藥二線治療晚期EC的治療效果[5]，該試驗(yàn)是一項(xiàng)納入628 例晚期/轉(zhuǎn)移性ESCC/EAC 患者的隨機(jī)Ⅲ期研究，帕博利珠單抗組和化療組中位總生存時(shí)間（median overall survival，mOS）均為7.1 個(gè)月。對(duì)于聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS）≥10 亞組，盡管兩組中位無(wú)進(jìn)展生存（medianprogression-free survival,mPFS）無(wú)明顯差異，但帕博利珠單抗單藥治療使患者mOS 延長(zhǎng)1.6 個(gè)月（9.3 個(gè)月vs.6.7 個(gè)月，P=0.007 4），12 個(gè)月總生存（overall survival，OS） 率也升高23%（43%vs.20%）。該試驗(yàn)在401 例ESCC 亞組中取得了較好的生存獲益，帕博利珠單抗組患者mOS 延長(zhǎng)1.1 個(gè)月（8.2 個(gè)月vs.7.1 個(gè)月，P=0.009 5），12 個(gè)月OS 率分別為39.4%和24.9%。而CPS ≥10 分的EAC 亞組兩組mOS 相近（6.3 個(gè)月vs.6.9 個(gè)月），但 1年OS 率有明顯提高（23%vs.15%）。在AE 方面，兩組分別有6%的患者因不可耐受終止治療，5 例死于不良反應(yīng)，但帕博利珠單抗組3～5 級(jí)治療相關(guān)AE 發(fā)生率顯著低于化療組（18.2%vs.40.9%）。

表1 帕博利珠單抗治療的相關(guān)研究

2.1.3 帕博利珠單抗聯(lián)合治療 Keynote-590 隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了帕博利珠單抗聯(lián)合化療和化療一線治療晚期EC/EGC 患者的療效[14]，所有患者僅顯示了2.6 個(gè)月的OS 獲益，在CPS≥10 組OS 提升了4.1 個(gè)月（13.5 個(gè)月vs.9.4 個(gè)月，P＜0.001）。對(duì)于ESCC 亞組（占73%），聯(lián)合治療在CPS≥10 的患者中生存優(yōu)勢(shì)極為明顯，較化療組相比mOS 提高了5.1 個(gè)月（13.9個(gè)月vs.8.8 個(gè)月，P＜0.000 1）。而CPS 評(píng)分不高組其生存時(shí)間也提高了2.8 個(gè)月（12.6 個(gè)月vs.9.8 個(gè)月，P=0.000 6）。作為對(duì)晚期EC/EGC 一線免疫治療探索的試驗(yàn)，Keynote-590 取得的良好結(jié)果將會(huì)推動(dòng)更多的一線免疫治療研究。此外，一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合放化療作為局部晚期ESCC 術(shù)前新輔助方案的Ⅱ期臨床研究[15]，共納入26 例完成手術(shù)的患者，ypT0N0 占23.1%，ypT0 占46.1%，在安全性方面，免疫聯(lián)合治療并未明顯增加治療相關(guān)AE。提示帕博利珠單抗聯(lián)合治療可能是局部晚期可切除EC 術(shù)前新輔助治療的更佳方案，但仍需更多大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 納武利尤單抗

2.2.1 納武利尤單抗單藥單臂研究 ATTRACTION-01 是一項(xiàng)針對(duì)至少二線治療無(wú)效或不可耐受的晚期ESCC 患者的Ⅱ期研究[16]。64 例患者ORR 為17%，mOS為10.8 個(gè)月，3 級(jí)以上治療相關(guān)AE 發(fā)生率為17%，主要包括肺部感染（6%）、脫水（3%）、間質(zhì)性肺疾?。?%）等，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡，這表示納武利尤單抗單藥治療有良好的抗腫瘤活性且安全性可控（表2）。

表2 納武利尤單抗治療的相關(guān)性研究

2.2.2 納武利尤單抗單藥雙臂研究 ATTRACTION-03 作為一項(xiàng)針對(duì)無(wú)法切除的晚期或復(fù)發(fā)ESCC 患者二線治療的Ⅲ期試驗(yàn)[6]，共納入患者419 例，研究結(jié)果使納武利尤單抗成為全球首個(gè)在治療晚期ESCC 患者時(shí)不依賴PD-L1 表達(dá)狀態(tài)使OS 顯著延長(zhǎng)的PD-1抑制劑。盡管納武利尤單抗組的ORR 低于化療組（19%vs.22%），但納武利尤單抗的中位緩解持續(xù)時(shí)間明顯更長(zhǎng)，OS 也相對(duì)延長(zhǎng)2.5 個(gè)月（10.9 個(gè)月vs.8.4個(gè)月，P=0.019），3～4 級(jí)AE 也明顯減少（18%vs.63%）。其中，兩組最常見的3 或4 級(jí)治療相關(guān)不良事件分別是貧血（2%）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（28%）。

CheckMate 577 是全球首項(xiàng)針對(duì)接受過(guò)三聯(lián)方案治療后的EC/EGC 患者術(shù)后輔助納武利尤單抗治療的隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究[17]，其結(jié)果也證實(shí)了對(duì)該目標(biāo)人群術(shù)后行納武利尤單抗輔助治療可顯著延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期。該試驗(yàn)納武利尤單抗治療組（532 例）和安慰劑對(duì)照組（262 例）的中位無(wú)疾病生存（median disease-free survival，mDFS）分別為22.4 個(gè)月和11.0 個(gè)月（P＜0.001），且兩組3 級(jí)或4 級(jí)治療相關(guān)AE 分別為13%和6%。其中，70%的患者為EAC，30%的患者為ESCC，使用納武利尤單抗治療的患者在DFS 方面得到顯著改善。2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）已公布EC 指南的更新亮點(diǎn)，納武利尤單抗將成為這類接受過(guò)新輔助放化療、術(shù)后未達(dá)到病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）的患者輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案（ⅠA 類證據(jù)，Ⅱ級(jí)專家推薦）。

2.2.3 納武利尤單抗的聯(lián)合治療 CHECKMate-032是一項(xiàng)對(duì)比納武利尤單抗和聯(lián)合伊匹單抗（ipilimumab）后線治療轉(zhuǎn)移性EC/EGC 的療效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[18]，研究共入組160 例局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、EC/EGC 患者，其中納武利尤單抗組（3 mg/kg）、納武利尤單抗（1 mg/kg）+伊匹單抗（3 mg/kg）組和納武利尤單抗（3 mg/kg）+伊匹單抗（1 mg/kg）組的ORR 分別為12%、24% 和8%，12 個(gè)月的PFS 分別為8%、17% 和10%，12 個(gè)月OS 分別為39%、35%和24%。3 組中分別有17%、47%和27%的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的3/4 級(jí)AE，其中發(fā)生率均為最高的是谷丙/草轉(zhuǎn)氨酶異常。鑒于該研究中納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗化療在難治EC 患者中顯示出抗腫瘤活性及安全性可控，一項(xiàng)評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療晚期EC 的Ⅲ期臨床研究CheckMate-648 正在招募中。

2.3 卡瑞利珠單抗

2.3.1 卡瑞利珠單抗單藥單臂研究 NCT02742935是一項(xiàng)中國(guó)范圍內(nèi)卡瑞利珠單抗后線治療晚期ESCC 的Ⅰ期臨床研究[19]，30 例入組患者的ORR 為33.3%，mPFS 為3.6 個(gè)月，AE 發(fā)生率為83.3%，其中3 級(jí)以上治療相關(guān)AE 為10%，無(wú)治療相關(guān)死亡。由此可見，卡瑞利珠單抗具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性（表3）。

表3 卡瑞利珠單抗治療的相關(guān)性研究

2.3.2 卡瑞利珠單抗單藥雙臂研究 基于NCT02742935成果，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司又開展了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)ESCORT（NCT03099382）[20]，與化療組相比，卡瑞利珠單抗作為二線治療顯著提高了晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 患者的OS，使mOS 提高了2.1 個(gè)月（8.3 個(gè)月vs.6.2 個(gè)月，P=0.001），ORR 提高13.8%（20.2%vs.6.4%）。兩組3～5 級(jí)治療相關(guān)的AE 發(fā)生率分別為25%和39%，包括貧血（3%vs.5%）、肝功能異常（2%vs.＜1%）和腹瀉（1%vs.4%）。10 例治療相關(guān)死亡患者中，3%發(fā)生在卡瑞利珠單抗組（3 例死于不明原因，1 例小腸結(jié)腸炎，1 例肝功能異常，1 例肺炎和1 例心肌炎），1%發(fā)生在化療組）2 例死于不明原因，1 例消化道出血）。2020 版CSCO 的EC 診治指南[21]已經(jīng)將卡瑞利珠單抗列為晚期EC 二線治療Ⅰ級(jí)專家的推薦方案。

2.3.3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療 NCT03603756 研究是一項(xiàng)探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療晚期ESCC 的中國(guó)單中心Ⅱ期試驗(yàn)[22]，共入組30 例ESCC 患者，ORR 為80% ，DCR 為96.7%，mPFS 為6.85 個(gè)月。該研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療可能成為局部進(jìn)展期ESCC 的治療方式，但該方案有較高的AE 發(fā)生率，潛在免疫相關(guān)AE 發(fā)生率為73.3%，其中20%發(fā)生3～4 級(jí)免疫相關(guān)AE，因此值得進(jìn)一步研究探索。

3 生物標(biāo)志物

3.1 PD-L1 和TILs

目前，篩選PD-1 抑制劑的最大獲益人群是主要研究方向，腫瘤細(xì)胞中PD-L1 的表達(dá)是預(yù)測(cè)PD-1 抑制劑治療效果的潛在生物標(biāo)志物[23-25]。PD-L1 表達(dá)水平可以通過(guò)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例評(píng)分（tumor proportion score，TPS）和CPS 來(lái)評(píng)估，TPS 評(píng)分被定義為任意強(qiáng)度PD-L1 膜染色的腫瘤細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞總數(shù)百分比。而CPS 評(píng)分綜合考慮了腫瘤和免疫細(xì)胞的因素，是根據(jù)PD-L1 陽(yáng)性細(xì)胞（腫瘤、淋巴和巨噬細(xì)胞）的總數(shù)與腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比較來(lái)進(jìn)行評(píng)估。KEYNOTE-180[13]試驗(yàn)中47.9%患者CPS 評(píng)分≥10 分，并定義為PD-L1（+），該組6 個(gè)月PFS（22%vs.10%）和9 個(gè)月PFS（14%vs.5%）均高于PD-L1（-）組。在KEYNOTE-181 試驗(yàn)[5]中，PD-L1（+）也是促使帕博利珠單抗發(fā)揮更好療效的關(guān)鍵，而PD-L1（-）亞組并未得到帕博利珠單抗關(guān)于ORR 和OS 的優(yōu)勢(shì)結(jié)果。

然而部分研究表明，PD-L1 高表達(dá)并不能完全轉(zhuǎn)化為PD-1 抑制劑的治療獲益[26-27]，這可能與TILs 的參與有關(guān)。在腫瘤發(fā)展和各種治療的應(yīng)用過(guò)程中，TILs 遷移到腫瘤組織中作為抗腫瘤反應(yīng)的效應(yīng)物。腫瘤微環(huán)境中高水平的TILs 已被證實(shí)與EC[28]、肺癌[29]、乳腺癌[30]等腫瘤患者更好的預(yù)后相關(guān)。此外，PD-L1 和TILs 結(jié)合更有意義，PD-L1（-）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（+）組的患者具有最長(zhǎng)的OS 和無(wú)疾病生存期（disease-free survival，DFS），而PD-L1（+）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（-）組的患者具有最短的OS 和DFS[8]，且基于腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的PD-L1 和TILs 計(jì)算的免疫評(píng)分，相比TNM 分期有更好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[28]。研究發(fā)現(xiàn)，TILs 也與PD-1/PD-L1 抑制劑治療黑色素瘤的臨床益處有關(guān)[31-32]。在KEYNOTE-001[33]帕博利珠單抗治療黑色素瘤患者的研究中，治療前腫瘤樣本中的CD8+T 細(xì)胞密度在疾病緩解組更高。對(duì)于EC 而言，TILs 或聯(lián)合PD-L1 表達(dá)對(duì)于PD-1抑制劑療效的關(guān)系仍不確定，需要在未來(lái)提供更多的證據(jù)。

3.2 TMB 和MSI

TMB 是指腫瘤細(xì)胞的基因突變總數(shù)，TMB 較高的腫瘤細(xì)胞可能產(chǎn)生更多的新抗原，誘導(dǎo)特異性T 細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫[34]。有研究通過(guò)定向綜合基因組分析（CGP）、外顯子組測(cè)序檢測(cè)TMB，共描述了來(lái)自多中心的100 000 例癌癥患者TMB 的分布情況，并測(cè)試了100 余種腫瘤類型中體細(xì)胞變化與TMB 之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)許多疾病類型的高TMB 患者可能會(huì)受益于免疫療法[35]。Yarchoan 等[36]也發(fā)現(xiàn)TMB 與PD-1 抑制劑的反應(yīng)存在顯著的相關(guān)性。不同癌癥的TMB 數(shù)目不同，根據(jù)西方國(guó)家的報(bào)道，TMB 在EC 中表達(dá)水平較低[37]。然而，對(duì)中國(guó)EC 患者的分析顯示，TMB 處于中上水平[7]。NCT02915432的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)[38]發(fā)現(xiàn)，難治性晚期ESCC 患者接受特瑞普利單抗治療后，11 例（23.4%）高TMB（≥12 個(gè)突變/Mb）得患者在ORR 或OS 方面無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。因此，需要更多的研究來(lái)判斷TMB 在EC 患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值。但與基于免疫組織化學(xué)檢查的PD-L1 評(píng)估相比，TMB 檢測(cè)既耗時(shí)且對(duì)標(biāo)本質(zhì)量要求更高。因此，TMB 不會(huì)取代PD-L1 的預(yù)測(cè)地位，可作為一項(xiàng)對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)有益補(bǔ)充的指標(biāo)。

錯(cuò)配修復(fù)基因是指在DNA 復(fù)制過(guò)程中修復(fù)錯(cuò)誤合成核苷酸的基因，缺乏這些基因意味著DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，dMMR）的缺失，DNA 可能出現(xiàn)大量短重復(fù)序列（微衛(wèi)星），MSI 即為腫瘤中某個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)由于重復(fù)單元的插入或缺失而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象[34]。MSI 可分為高度（high-frequency microsatellite instability，MSI-H）、低度（lowfrequency microsatellite instability，MSI-L）和穩(wěn)定（microsatellite stability,MSS）3 種類型。Chalmers 等[35]發(fā)現(xiàn)83% 的MSI-H 患者具有高表達(dá)TMB。2015年，Le 等[39]證實(shí)MSI 狀態(tài)與帕博利珠單抗治療結(jié)直腸癌患者臨床獲益相關(guān)。因此，MSI 在免疫治療中的價(jià)值得到關(guān)注。此后，一項(xiàng)研究（NCT01876511）納入12 種不同類型腫瘤，所有患者均為晚期dMMR缺陷并予以PD-1 抑制劑治療，發(fā)現(xiàn)分別有53%和21%的患者獲得了客觀的影像緩解和完全緩解[40]。截至目前，NCCN 指南已經(jīng)推薦帕博利珠單抗作為包括EC 在內(nèi)的MSI-H 或dMMR 實(shí)體癌的二線或后續(xù)治療。研究表明EC 組織中的dMMR 僅為4.35%[7]，KEYNOTE-012 研究中MSI-H 患者為17%（4/24）[41]，CHECKMATE-032 研究中MSI-H患者為18%（11/61）[18]。因此MSI 在EC 中是否可成為重要的預(yù)測(cè)因子仍是未來(lái)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

盡管PD-1 抑制劑給EC 患者帶來(lái)顯著獲益，但仍存在亟需解決的問(wèn)題。首先，需明確最佳獲益人群及治療最佳時(shí)期、最佳周期等，盲目使用PD-1 抑制劑只會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，最直接有效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物及其最佳截?cái)嘀档慕缍ㄐ枰粩鄡?yōu)化。其次，在PD-1 抑制劑單藥治療效果有限的同時(shí)，應(yīng)多開展其與化療、放射治療、靶向藥物或其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用的臨床試驗(yàn)，尋找PD-1 抑制劑最佳聯(lián)合治療方案將會(huì)為EC 治療帶來(lái)更大優(yōu)勢(shì)。