1,3,5-三芳基吡唑衍生物的高效合成方法

楊 崢, 解恒參, 丁維華, 趙明珠

(1. 江蘇建筑職業(yè)技術(shù)學院 江蘇省生物質(zhì)資源綜合利用工程實驗室, 江蘇 徐州 221116; 2. 江蘇師范大學 化學與材料科學學院, 江蘇 徐州 221116)

含氮雜環(huán)化合物是一類重要的有機化合物.諸多含氮五元雜環(huán)化合物中,吡唑類化合物因其高效、低毒以及吡唑環(huán)上取代基可多方位變換的優(yōu)勢,表現(xiàn)出豐富的生物和藥物活性[1-3].1-(3-三氟甲基苯基)-3-氨基吡唑啉(BW755C)[4]具有很好的抗炎療效,是目前吡唑類化合物中藥物應(yīng)用的典型代表,異索威(Isolan)、Mon12800、Vaniliprod(圖1)是吡唑類殺蟲劑的典型代表結(jié)構(gòu)單元,可用于棉花、果樹和蔬菜的葉面廣譜殺蟲殺螨[5].

圖1 含有吡唑骨架的活性分子Fig.1 Active molecules containing pyrazole skeletons

芳基吡唑結(jié)構(gòu)單元具有重要的生物活性和藥理特性,作為藥物研發(fā)項目的一部分,一直是有機合成領(lǐng)域關(guān)注的焦點.Azarifar等[6]在水合硝酸鉍作用下,通過吡唑啉類化合物自身氧化、芳構(gòu)化合成了1,3,5-三芳基吡唑衍生物.Heller等[7]以二(三甲基硅基)氨基鋰(LiHMDS)催化1,3-二酮衍生物和苯肼發(fā)生縮合反應(yīng),在甲苯溶劑中,合成了1,3,5-三芳基吡唑衍生物,收率僅為43%.該反應(yīng)的缺點是使用了毒性較大的有機溶劑且收率較低.Deng等[8]在H2O-DMF體系中,使用(E)-1-(4-氯亞芐基)-2-苯基肼和(E)-5-(2-硝基乙烯基)-苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯,回流反應(yīng)4天,合成了1,3,5-三芳基吡唑衍生物,產(chǎn)率僅為42%.Liu等[9]報道了酰氯、端基炔烴、肼通過耦合和環(huán)縮合反應(yīng),一鍋法制備了一系列1,3,5-三芳基吡唑化合物,該反應(yīng)操作復(fù)雜,產(chǎn)物收率較低為15%,反應(yīng)過程中使用了貴金屬催化劑,價格昂貴.

盡管有多種合成吡唑衍生物的方法,但這些方法同時存在不少的缺點,如使用了昂貴的過渡金屬催化劑,使用有毒的有機溶劑,產(chǎn)物收率低,反應(yīng)時間較長和操作復(fù)雜等.因此,開發(fā)一個簡單、高效、綠色的方法用于合成1,3,5-三芳基吡唑衍生物是當前的研究熱點.

本文研究了以芳甲酰環(huán)氧乙烷和芳基肼為起始原料,在三乙胺作堿促進劑,乙醇為溶劑,微波輻射條件下(100 ℃,15 min),經(jīng)原位開環(huán)/環(huán)化反應(yīng),一鍋法高效合成了1,3,5-三芳基吡唑衍生物(圖2),豐富了三芳基吡唑類化合物的合成方法學.

圖2 1,3,5-三芳基吡唑衍生物的合成Fig.2 Synthesis of 1,3,5-triarylpyrazoles derivatives

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：Bruker DPX 400 MHZ核磁共振波譜儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標)；XT-5型顯微熔點測定儀(溫度未經(jīng)校正)；Nicolet FTIR 5DX型紅外光譜儀(KBr壓片)；micro TOF-Q Ⅱ型質(zhì)譜分析儀；Siemens P4型X-射線衍射儀.

試劑：a-溴代苯乙酮、芳醛、芳基肼、三乙胺,季銨鹽.藥品由安耐吉化學提供,其他試劑均為市售分析純,所有溶劑在使用前均經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀精制.

原料制備：在文獻[10]的基礎(chǔ)上用改進的方法合成芳甲酰環(huán)氧乙烷,以a-溴代苯乙酮和芳醛為原料,季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑,乙醇為溶劑,室溫攪拌(25 ℃)條件下制備原料.

1.2 合成方法

1,3,5-三芳基吡唑衍生物的合成通法：在10 mL專用的微波反應(yīng)管中,順序加入芳甲酰環(huán)氧乙烷(1.0 mmol)、芳基肼(1.0 mmol)、三乙胺(1.0 mmol)和乙醇(2.0 mL).待固液體系充分混合均勻后,設(shè)置反應(yīng)溫度100 ℃,反應(yīng)時間15 min(最大功率為200 W).TLC跟蹤反應(yīng)進程,至芳甲酰環(huán)氧乙烷反應(yīng)完全后,將反應(yīng)器取出冷卻至室溫.隨后加入30 mL水,乙酸乙酯萃取(3次×4 mL),經(jīng)粗硅膠柱層析(200～300目)(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚混合物)=1∶5為洗脫劑)，得到一系列1,3,5-三芳基吡唑衍生物.

1.3 表征數(shù)據(jù)

3a 淺黃色固體;收率：73%;熔點：124～125 ℃;紅外：3 312、1 706、1 532、1 424、1 312、1 150、1 020 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)、7.85(d,J=7.2 Hz,2H),7.52～7.26(m,8H),7.19(d,J=7.2 Hz,2H),7.01(d,J=8.4 Hz,2H),6.53(s,1H),5.21(s,1H),5.04(s,1H);質(zhì)譜(ESI)：m/z理論值C21H16BrN2O：391.044 6 [M-H]-;實際值：391.043 0.

3b 黃色固體;收率：59%; 熔點：124～125 ℃;紅外：3 352、1 656、1 596、1 495、1 323、1 136、1 033 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)：8.32(s,1H),8.05(d,J=7.6 Hz,2H),7.82(d,J=8.0 Hz,2H),7.58～7.42(m,2H),7.32(d,J=2.0 Hz,3H),7.18(d,J=7.6 Hz,1H),7.03(d,J=7.6 Hz,2H),6.85(d,J=7.2 Hz,1H),5.13(s,1H),4.84(s,1H);質(zhì)譜(ESI)：m/z理論值C21H16FN2O：331.124 7 [M-H]-;實際值：331.124 2.

3c 黃色固體;收率：78%;熔點：116～117 ℃;紅外：3 356、1 734、1 612、1 408、1 395、1 122、1 076 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)：7.84(d,J=7.2 Hz,2H),7.41(t,J=7.6 Hz,2H),7.36～7.32(m,3H),7.28～7.16(m,5H),7.06(d,J=7.6 Hz,2H),6.75(s,1H),6.44(d,J=7.6 Hz,1H),5.16(d,J=2.8 Hz,1H),5.03(d,J=4.8 Hz,1H);質(zhì)譜(ESI)：m/z理論值C21H17N2O：313.134 1 [M-H]-;實際值：313.134 0.

3d 黃色固體;收率：61%;熔點：106～107 ℃;紅外：3 268、1 664、1 526、1 477、1 335、1 251、1 098 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)：7.84(d,J=7.2 Hz,2H),7.41(t,J=7.6 Hz,2H),7.34(t,J=6.4 Hz,3H),7.28～7.20(m,3H),7.07～7.01(m,2H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),6.58(d,J=7.2 Hz,1H),6.46(d,J=7.6 Hz,1H),5.16(s,1H),5.01(d,J=7.6 Hz,1H),2.23(s,3H);質(zhì)譜(ESI)：m/z理論值C22H19N2O;327.149 7 [M-H]-;實際值：327.152 1.

3e 淺黃色固體;收率：61%;熔點：139～140 ℃;紅外：3 316、1 654、1 524、1 388、1 264、1 108、1 033 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)：7.75(d,J=7.2 Hz,2H),7.52～7.36(m,7H),7.30(s,1H),7.05(s,1H),6.94(t,J=7.6 Hz,1H),6.79(d,J=8.0 Hz,1H),6.54(d,J=7.2 Hz,1H),3.63(s,1H),3.52(s,1H),2.17(s,3H);質(zhì)譜(ESI)：m/z理論值C22H19N2O：327.149 7[M-H]-;實際值：327.152 1.

3f 黃色固體;收率：69%;熔點：135～136 ℃;紅外:3 352、1 688、1 542、1 402、1 298、1 113、1 048 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)：7.20(s,1H,ArH),8.03(d,J=7.2 Hz,2H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.58(t,J=7.6 Hz,2H),7.50(d,J=2.0 Hz,3H),7.38～7.34(m,3H),7.28(d,J=7.6 Hz,1H),7.08(d,J=7.6 Hz,2H),6.92(d,J=7.2 Hz,1H),4.86(s,1H),4.19(s,1H);質(zhì)譜(ESI)：m/z;理論值C21H16ClN2O：347.095 1 [M-H]-;實際值：347.092 3.

3g 淺黃色固體;收率：72%;熔點：132～133 ℃;紅外：3 304、1 716、1 522、1 308、1 256、1 178、1 044 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)：7.85(d,J=7.2 Hz,2H),7.64(t,J=7.2 Hz,2H),7.55～7.42(m,3H),7.28～7.20(m,3H),7.07～7.01(m,2H),6.98(d,J=8.0 Hz,2H),6.53(d,J=7.6 Hz,1H),5.24(s,1H),5.03(d,J=7.2 Hz,1H);質(zhì)譜(ESI)：m/z理論值C21H16BrN2O：391.044 6[M-H]-;實際值：391.045 5.

3h 淺黃色固體;收率：62%;熔點：118～119 ℃;紅外：3 298、1 674、1 556、1 324、1 202、1 194、1 088 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6)：7.85(d,J=7.2 Hz,2H),7.51(d,J=2.0 Hz,1H),7.39(t,J=7.2 Hz,2H),7.33(d,J=7.2 Hz,1H),7.25～7.21(m,2H),7.08(d,J=6.4 Hz,1H),7.03(d,J=8.0 Hz,2H),6.85(d,J=8.0 Hz,2H),5.56(s,1H),5.13(d,J=6.0 Hz,1H);質(zhì)譜(ESI)：m/z理論值C21H15Cl2N2O：381.056 1 [M-H]-;實際值：381.056 6.

2 結(jié)果與分析

2.1 條件優(yōu)化

如表1所示,選用3-苯基-2,3-環(huán)氧-1-苯基丙酮1a(1.0 mmol)和對溴苯肼2a(2.0 mmol)為模板反應(yīng).在乙醇(EtOH)作溶劑,80 ℃微波條件下,優(yōu)化篩選反應(yīng)的最佳條件.

表1 化合物3a的條件優(yōu)化Tab.1 Optimization for the synthesis of compound 3a

依據(jù)堿性強弱,順次選用乙醇鈉(EtONa)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)和三乙胺(Et3N)作為堿促進劑.結(jié)果表明：當用堿性較強的EtONa和NaOH為堿促進劑時,所得目標產(chǎn)物3a的收率相對較低.調(diào)整堿性強弱使用Cs2CO3和K2CO3進行反應(yīng)時,分別以32%和48%的分離收率得到相應(yīng)的目標產(chǎn)物3a.使用堿性較弱的Et3N作為堿促進劑時,產(chǎn)物3a的收率可達到60%.

選用Et3N為堿促進劑,分別以乙二醇(Ethylene Glycol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)做溶劑,80 ℃ 微波輻射條件下,產(chǎn)物3a的收率均不甚理想(痕量收率≤5%).

選用Et3N為堿促進劑,EtOH做溶劑,溫度由80 ℃升至100 ℃時,所得目標產(chǎn)物3a的收率提高至72%.繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至120 ℃,產(chǎn)物收率稍有下降.

綜上可知：該反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件為Et3N作堿性促進劑,EtOH做溶劑,100 ℃微波輻射條件下反應(yīng)15 min.

2.2 底物拓展

芳基肼2的底物拓展.當芳甲酰環(huán)氧乙烷1芳環(huán)上無取代基(Ph)時,在最優(yōu)條件下考察芳基肼2的底物普適性.如圖3所示,芳基肼2中Ar2的取代位無論是電中性基團(Ph),供電子基團(3—CH3),還是(強)吸電子基團(4—F、4—Br),均不影響反應(yīng)的進行.反應(yīng)不受取代基位置的影響,間位取代的芳基肼同樣給出很好的目標產(chǎn)物收率(59%～78%).

圖3 芳基肼2的底物拓展

芳甲酰環(huán)氧乙烷1的底物拓展.當芳基肼2芳環(huán)上無取代基(Ph)時,在最優(yōu)條件下考察芳甲酰環(huán)氧乙烷1的底物普適性.如圖4所示,芳甲酰環(huán)氧乙烷1中Ar1的取代位無論是供電子基團(4—CH3),還是吸電子基團(4—Cl、4—Br、2,4—Cl2),均不影響反應(yīng)的進行.以較高收率得到目標產(chǎn)物,且取代基位置變化不會影響該反應(yīng)的進行(65%～72%).

圖4 芳甲酰環(huán)氧乙烷1的底物拓展Fig.4 Scope of 2,3-epoxypropan-1-ones 1

由此可見,該串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)不受空間位阻及電子效應(yīng)的影響.

2.3 單晶測試

對產(chǎn)物3a進行單晶X-射線衍射分析,圖5為分子結(jié)構(gòu)透視圖,表2為晶體學參數(shù).

圖5 化合物3a的分子結(jié)構(gòu)透視圖

表2 化合物3a的晶體學參數(shù)Tab.2 Crystallographic data of compound 3a

2.4 反應(yīng)路徑

芳甲酰環(huán)氧乙烷1與芳基肼2進行親核加成,形成中間體A,在堿性條件下,芳基肼上的仲氨進攻環(huán)氧乙烷并開環(huán),形成氧負離子,經(jīng)分子間成環(huán)反應(yīng),形成中間體C,去質(zhì)子化,得到目標產(chǎn)物3,如圖6所示.

圖6 可能的反應(yīng)路徑Fig.6 Plausible mechanism

3 結(jié)論

芳甲酰環(huán)氧乙烷和芳基肼在堿(Et3N)作用下,通過原位開環(huán)/環(huán)化反應(yīng),構(gòu)建了吡唑雜環(huán)骨架.該反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)時間短、收率優(yōu)良、操作簡單、溶劑綠色友好、后處理方便等優(yōu)點.表征數(shù)據(jù)翔實、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)新穎、官能團兼容性較好.

致謝：本文得到江蘇建筑職業(yè)技術(shù)學院博士專項科研啟動基金(JYJBZX20-09)和江蘇建筑職業(yè)技術(shù)學院實踐創(chuàng)新專項項目(JYSCZ20-14)的資助,在此表示感謝.