以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)的嗜酸性肉芽腫性血管炎患者的臨床分析

李燕飛，賈延劼，趙莘瑜

嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA),又稱作變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、Churg-Strauss綜合征(CSS)，是一種主要累及全身小血管(小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、小靜脈)的血管炎。該疾病以哮喘、血和組織中嗜酸性粒細(xì)胞增高、壞死性血管炎伴有嗜酸性肉芽腫為特征表現(xiàn)，臨床上患者常因呼吸道癥狀就診于呼吸內(nèi)科，而以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)的EGPA報道較為少見，易漏診、誤診。

本文總結(jié)了以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)的EGPA患者的臨床特點，其中2例CNS受累者表現(xiàn)為TIA、顱內(nèi)炎性病變，目前國內(nèi)尚無相關(guān)報道。本文提示了EGPA患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的多樣性，以期為臨床醫(yī)師提高一定的診療思路，從而達(dá)到早期診治的目的。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以“嗜酸性肉芽腫性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、CSS”為關(guān)鍵詞，從2015年1月至2019年12月共搜索到于我院就診的EGPA患者43例，其中以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)者6例。該6例患者均符合1990年美國風(fēng)濕病協(xié)會制定的EGPA診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合以下4條或以上標(biāo)準(zhǔn)可以確診為EGPA：(1)哮喘;(2)全血細(xì)胞計數(shù)中嗜酸性粒細(xì)胞>10%;(3)單神經(jīng)病，多數(shù)性單神經(jīng)病或多發(fā)性神經(jīng)病;(4)影像學(xué)可見的一過性或游走性肺部浸潤;(5)鼻竇異常;(6)活檢發(fā)現(xiàn)血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。6例EGPA患者中，男4例，女2例；年齡38～61歲，平均52.6歲；首次就診時病程3 d至1年；從首次入院到確診的間隔時間15 d至2年，平均6.9個月；確診時平均住院次數(shù)2次；2例患者首次入院即確診，余4例患者在后續(xù)住院時確診；1例患者因影像學(xué)提示顱內(nèi)占位曾被誤診為膠質(zhì)瘤，1例患者因影像學(xué)提示肺部占位曾被誤診為肺癌。

1.2 初診情況 6例患者均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)，3例(50%)表現(xiàn)為肢體對稱性麻木和(或)無力(2例雙下肢受累，1例四肢受累)，1例(16.7%)表現(xiàn)為發(fā)作性左側(cè)肢體無力，1例(16.7%)因頭痛于外院行頭顱MRI提示顱內(nèi)占位，1例(16.7%)表現(xiàn)為周圍性面癱。分別于我院神經(jīng)內(nèi)科初診為周圍神經(jīng)病變、TIA、顱內(nèi)病變性質(zhì)待查以及周圍性面神經(jīng)麻痹。

1.3 臨床表現(xiàn) 6例患者除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，4例(66.7%)存在發(fā)作性喘息、胸悶癥狀，其中2例患者為首診詢問病史時發(fā)現(xiàn)，2例患者本次發(fā)病出院后因出現(xiàn)喘息癥狀入住呼吸內(nèi)科，繼而診斷為“哮喘”。3例(50%)患者有過敏史，2例為藥物過敏，1例為花粉過敏。2例(33.3%)患者存在間斷腹瀉。3例(50%)患者存在皮損，1例為四肢多形性紅斑，1例為雙側(cè)膝部紅疹伴有足趾壞疽，1例為四肢及軀干部斑丘疹伴有水皰并破潰。1例(16.7%)患者出現(xiàn)間斷心悸、胸悶。2例(33.3%)患者存在眼瞼及雙下肢水腫。

1.4 輔助檢查結(jié)果 6例患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均增高，平均(1.41±0.54)×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比平均17.8%。2例(33.3%)患者存在腎臟損害，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿，其中1例伴有血肌酐輕度增高(117 μmol/L)。2例患者抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽性，其中1例髓過氧化物酶特異性抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(MPO-ANCA)陽性,1例蛋白酶3-抗中性粒細(xì)胞抗體(PR3-ANCA)陽性。此外，另有1例患者類風(fēng)濕因子IgM陽性，1例患者SSA、Ro52強陽性。6例患者均行總IgE測定，3例正常，3例增高，最高826 IU/mL。6例患者真菌1-3-β-D-葡萄糖測定試驗(G試驗)均正常。1例患者肌鈣蛋白、心肌酶異常增高，心臟彩超提示心尖部肥厚性心肌病，心臟MRI提示左室游離壁過度小梁化改變。6例患者均行肺功能測定，肺通氣功能均正常,1例肺彌散功能輕度受限，3例乙酰甲膽堿藥物激發(fā)試驗陽性，1例乙酰甲膽堿藥物激發(fā)試驗可疑陽性。4例患者行EMG，其中1例患者四肢周圍神經(jīng)均有受累，2例患者僅累及雙下肢，1例患者面神經(jīng)受累。3例患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本正常，波幅降低，提示以軸索損傷為主，1例患者以神經(jīng)末梢潛伏時延遲為主要表現(xiàn)，提示以脫髓鞘為主。

1.5 影像學(xué)檢查 6例患者鼻竇CT均提示鼻竇炎，其中1例合并鼻息肉。6例患者均行胸部CT，雙上肺局限性肺氣腫1例；支氣管炎1例；左上肺厚壁空洞1例；慢性支氣管炎、肺氣腫1例；雙肺炎癥1例；支氣管擴張并感染1例(圖1)。病例3及病例6頭顱MRI提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)擴大的血管間隙或腔隙性腦梗死；病例4頭顱MRI平掃及增強提示：(1)左側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室后角旁及左側(cè)顳枕島葉異常信號，考慮占位？炎癥？缺血？(2)右側(cè)側(cè)腦室三角區(qū)異常信號，考慮膠樣囊腫或膠樣變可能；SWI提示左側(cè)顳葉含鐵血黃素沉積。病例3和病例4 MRA未見明顯異常(圖2)。

圖1 6例患者胸部CT檢查結(jié)果。A:例1胸部CT示雙上肺局限性肺氣腫；B：例2胸部CT示支氣管炎改變；C：例3胸部CT示慢性支氣管炎、肺氣腫；D：例6胸部CT示左上肺厚壁空洞，雙肺炎癥；E：例5胸部CT示雙肺炎癥；F：例4胸部CT示支氣管擴張并感染

圖2 6例患者頭顱MRI檢查結(jié)果。A：例1頭顱MRI平掃示雙側(cè)額葉點狀脫髓鞘；B：例2頭顱MRI平掃示雙側(cè)側(cè)腦室旁輕度脫髓鞘；C：例3頭顱MRI平掃示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)擴大的血管間隙或腔隙性腦梗死；D：例3 MRA未見明顯異常；E、F：例4頭顱MRI平掃與增強結(jié)果示左側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室后角旁及左側(cè)顳枕島葉異常信號，考慮炎癥？缺血？右側(cè)側(cè)腦室三角區(qū)異常信號，考慮膠樣囊腫或膠樣變可能；G：例4 SWI示左側(cè)顳葉含鐵血黃素沉積；H：例4 MRA未見明顯異常；I、J：例4治療后半年復(fù)查頭顱MRI平掃與增強示病灶強化較前好轉(zhuǎn)；K：例5頭顱MRI未見明顯異常；L：例6頭顱MRI平掃示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)擴大的血管間隙或腔隙性腦梗死

1.6 病理學(xué)檢查 6例患者中，3例行骨髓穿刺術(shù)，1例行腦活檢，1例行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，1例行腸鏡取活檢，1例行腎活檢，1例鼻息肉活檢，1例行皮膚活檢，1例行腓腸神經(jīng)活檢，總計活檢10例次。其中腦活檢、腸道活檢發(fā)現(xiàn)血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(不包括骨髓、鼻竇黏膜)，肺活檢提示血管纖維素樣壞死，皮膚及神經(jīng)活檢提示血管周圍炎細(xì)胞浸潤，腎活檢提示輕微病變性腎小球病變(圖3)。

圖3 部分病理學(xué)檢查結(jié)果。A：(腓腸神經(jīng))重度軸性周圍神經(jīng)病理改變，個別小血管管腔閉塞，血管周圍炎細(xì)胞浸潤；B：(回腸末端)黏膜慢性炎癥伴淋巴組織增生，局灶嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；C：(左側(cè)顳枕葉占位)提示腦組織少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，并血管周圍淋巴套形成；D：(肺活檢)血管炎性纖維素性滲出及壞死組織(HE染色，×200)

1.7 治療及隨訪 應(yīng)用5因子評分法(FFS)進行病情評估：(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)腎功能不全(血肌酐>150 μmol/L)；(4)年齡>65歲；(5)缺乏耳鼻喉部位受累的證據(jù)。每項計1分，總分5分。分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后越差。6例患者中，3例FFS為0分，3例為1分。6例均接受糖皮質(zhì)激素治療，其中3例FFS 0分者單用糖皮質(zhì)激素，3例FFS 1分者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，急性期以靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為主，后逐漸減量改為口服。其中病例4初始給予甲潑尼龍1.0 g沖擊治療，余病例糖皮質(zhì)激素初始劑量為0.5～1 mg/(kg·d)。4例患者目前仍在隨訪中，隨訪中位時間22(4，36)個月，2例患者失訪。隨訪患者中3例病情緩解，1例在糖皮質(zhì)激素減量過程中復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為喘息、胸悶加重，糖皮質(zhì)激素加量后病情控制。

2 討 論

EGPA于1951年首次由Churg和Strauss發(fā)現(xiàn)并報道，目前被認(rèn)為是ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)的其中一種類型，主要特征是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥。EGPA在AAV中最為罕見，年發(fā)病率為0.92×10-6～2.4×10-6[1]。

EGPA患者中位發(fā)病年齡為49～59歲，沒有明顯性別差異，大多數(shù)EGPA患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，因此嗜酸性粒細(xì)胞增高是臨床診斷的重要線索。EGPA自然病程一般分為三期。(1)前驅(qū)期：以呼吸道高敏狀態(tài)為主要表現(xiàn)，如過敏性鼻炎和哮喘，常伴有鼻息肉、鼻竇炎等；(2)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤期：以受累器官嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成為主要表現(xiàn)；(3)血管炎期：可累及肺部、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、胃腸道、心臟及腎臟等組織或器官。三個時期可單獨存在，也可相互重疊出現(xiàn)。本研究報道6例患者均以中年起病，發(fā)病平均年齡為52.6歲，男性多見。該6例患者均因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首診，實驗室檢查均提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，其中2例患者經(jīng)治醫(yī)師在篩查嗜酸性粒細(xì)胞增高的原因以及鑒別診斷的過程中，詢問病史發(fā)現(xiàn)患者還伴有其他臟器受累的表現(xiàn)，從而進一步明確了診斷。另有4例患者后續(xù)因哮喘、皮膚病變、水腫等其他癥狀再次住院后最終確診，其中例4頭顱MRI示顱內(nèi)占位，曾誤診為膠質(zhì)瘤，例6胸部CT示肺部厚壁空洞而誤診為肺癌，于我院行病理活檢排除惡性腫瘤，結(jié)合其他臨床癥狀，最終確診為EGPA。因此，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在臨床工作中若遇到神經(jīng)系統(tǒng)首診合并嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者，一定要注意詢問并積極篩查是否存在多系統(tǒng)受累的癥狀和體征，以免造成漏診、誤診。

EGPA的ANCA陽性率約為30%～47%，以MPO-ANCA陽性為主[2-3]。本組中ANCA陽性率為33.3%，與相關(guān)報道[2-3]一致。由于敏感性和特異性不高，ANCA在EGPA早期診斷價值有限。ANCA陽性患者腎臟病變、周圍神經(jīng)病變、肺泡出血、皮膚紫癜的發(fā)生率較高，而ANCA陰性患者心臟受累發(fā)生率較高。本研究中1例ANCA陽性患者出現(xiàn)腎臟受累，但周圍神經(jīng)病變者ANCA均為陰性，不符合報道的常見特點，可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)。

EGPA的組織學(xué)特征是壞死性小血管炎、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤以及血管外肉芽腫形成。上述三種病理改變并不總是同時出現(xiàn)。其中血管炎常表現(xiàn)為血管壁纖維素樣壞死和彈力纖維的破壞，而肉芽腫的典型表現(xiàn)為嗜酸性壞死性碎片，周圍環(huán)繞呈柵欄狀分布的類上皮細(xì)胞和巨細(xì)胞。EGPA的病理表現(xiàn)在不同受累的臟器中也有所不同。如皮膚紫癜患者可出現(xiàn)嗜酸性血管炎和無嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的白細(xì)胞破壞性血管炎，肺炎和肺部結(jié)節(jié)活檢可見壞死性血管炎和嗜酸性肉芽腫，心臟受累常表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞在心肌和心內(nèi)膜浸潤引起心肌炎、心內(nèi)膜炎和小血管炎。胃腸道受累常表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、侵襲，有時也可表現(xiàn)為血管炎和嗜酸性肉芽腫。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤很少見于周圍神經(jīng)和腎臟受累。周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為神經(jīng)周圍小動脈的壞死性血管炎，腎臟受累時組織學(xué)特點是節(jié)段增生性或新月體性腎小球腎炎[4-5]。本研究中病理結(jié)果與既往報道基本一致，本研究報道的病例中胃腸道受累者病理表現(xiàn)以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主，肺部病變及周圍神經(jīng)病理活檢則提示血管纖維素樣壞死或炎細(xì)胞浸潤，腎活檢提示輕微病變性腎小球病變。值得注意的是，本研究報道的1例腦組織活檢提示嗜酸性粒細(xì)胞浸潤以及血管炎細(xì)胞浸潤，目前國內(nèi)尚無相關(guān)報道。既往研究[6]指出，血管外肉芽腫形成見于不足1/3的EGPA患者，而本研究6例患者病理結(jié)果均未見到肉芽腫形成，考慮可能與病理取材部位以及樣本量較小有關(guān)。

一項隊列研究[6]顯示，55.1%的EGPA患者有神經(jīng)系統(tǒng)受累,其中多以周圍神經(jīng)受累多見,CNS受累者相對少見。多數(shù)EGPA患者以呼吸道癥狀為首發(fā)，因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首診的患者則十分少見。

EGPA患者周圍神經(jīng)病變的典型表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)病以及對稱或不對稱的多發(fā)性神經(jīng)病，腦神經(jīng)受累相對少見，可同時累及運動和感覺神經(jīng)纖維，但以感覺受累為主。電生理結(jié)果以軸索損傷為主，多累及下肢，僅上肢周圍神經(jīng)受累的情況較為少見[7]。本研究中報道周圍神經(jīng)病變者4例，其中3例為多發(fā)性神經(jīng)病，1例為面神經(jīng)受累，較為少見。電生理及臨床表現(xiàn)提示2例累及雙下肢，1例四肢受累，其中3例患者電生理結(jié)果提示軸索損傷，1例患者以脫髓鞘病變?yōu)橹鳌?/p>

EGPA CNS受累者多表現(xiàn)為腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血，少數(shù)為中樞神經(jīng)脫髓鞘病變、硬腦膜炎、脊髓病變等[8-9]。本研究報道的CNS受累者表現(xiàn)為TIA、顱內(nèi)炎性病變，目前國內(nèi)尚無相關(guān)報道。這也提示了EGPA患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的多樣性，提醒大家在臨床工作中要重視病史的詢問以及實驗室檢查異常結(jié)果，若患者存在變應(yīng)性疾病如哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹以及嗜酸性粒細(xì)胞增高等情況，要高度懷疑EGPA。

相關(guān)專家共識[10]指出，EGPA患者FFS為0分時可使用糖皮質(zhì)激素控制癥狀，≥1分時建議糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療?？傮w治療方案分為誘導(dǎo)緩解和維持治療2個階段。研究[11]表明，糖皮質(zhì)激素在誘導(dǎo)緩解時既能夠直接減少嗜酸性粒細(xì)胞，又能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)。環(huán)磷酰胺在誘導(dǎo)緩解期能夠改善較高FFS評分的EGPA患者的死亡率。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑或單獨使用能夠使大多數(shù)EGPA患者誘導(dǎo)緩解，但糖皮質(zhì)激素減量的過程中易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。免疫抑制劑(常用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)常用于維持治療階段以預(yù)防EGPA的復(fù)發(fā)。但免疫抑制劑維持治療的有效性仍存在爭議。多項大型回顧性研究證實了硫唑嘌呤在維持治療中的有效性，但CHUSPAN2隨機對照研究中結(jié)果顯示，對于EGPA非重度血管炎患者，硫唑嘌呤的療效并不優(yōu)于安慰劑組[12]。美泊利單抗是一種IL-5受體拮抗劑，能夠降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞并減少糖皮質(zhì)激素的用量，且不良反應(yīng)少，是EGPA治療的新選擇[13]。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，對ANCA陽性EGPA患者的療效優(yōu)于ANCA陰性患者。對于難治性、復(fù)發(fā)性EGPA患者，利妥昔單抗也證實有效并能夠減少糖皮質(zhì)激素用量。

EGPA臨床表現(xiàn)多見，可累及多器官組織，因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首診的EGPA患者在臨床中并不多見，易造成誤診、漏診。若發(fā)現(xiàn)合并嗜酸性粒細(xì)胞增高、哮喘、鼻竇炎等疾病的患者，應(yīng)考慮此病，積極完善相關(guān)檢查盡快明確診斷，根據(jù)FFS制定治療方案，以改善預(yù)后。