帕金森病凍結步態(tài)非藥物性治療的研究進展

朱砂，張麗

帕金森病(PD)是一種很常見的神經(jīng)退行性疾病，隨著年齡的增長發(fā)病率逐年增高。凍結步態(tài)(FOG)是PD患者常見的運動癥狀，被定義為盡管有行走的意愿，但前進過程中步伐短暫地、突然地中止或明顯減少[1]，患者往往伴有“腳被粘在地上”的主訴。早期PD的FOG患病率為7%，隨著疾病的進展，晚期PD的FOG患病率增加至60%[2]。研究[3-6]表明，F(xiàn)OG主要發(fā)生在啟動、轉彎、步行經(jīng)過狹窄通道、執(zhí)行雙重任務以及焦慮等情況下。FOG增加了跌倒的風險，并嚴重影響了PD患者的生活質量[1,7]。當前FOG的治療主要包括藥物治療、外科治療、物理療法以及作業(yè)療法[8]。目前，藥物治療是PD FOG的首選療法，但療效有限[9]。本文結合近幾年的相關文獻，概述了目前PD FOG的主要的非藥物性治療方式、可能的機制，并且對各種非藥物性治療方式的療效及不足進行了討論。

1 無創(chuàng)性經(jīng)顱刺激(NIBS)

NIBS在PD運動癥狀的治療中受到了廣泛關注，其包括重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)。研究[10-11]顯示，NIBS對PD FOG有顯著的改善作用。rTMS可以通過快速變化的磁場產生電流，激活位于頭皮下方2～3 cm的皮質神經(jīng)元。頻率為10 Hz或更高的rTMS可以增強運動皮質的興奮性[10]，而頻率為1 Hz或更低的rTMS可以暫時抑制皮質的興奮性[12]。tDCS提供連續(xù)電流調節(jié)膜的興奮性并引起皮質興奮性的轉變，陽極tDCS通?？梢源龠M皮質興奮性[13]。

NIBS改善PD FOG的相關機制目前有兩種學說。一種解釋是基底神經(jīng)節(jié)功能障礙引起的神經(jīng)儲備減少和自發(fā)性降低是FOG的主要病理生理機制[14]。NIBS可能通過皮質-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質環(huán)路糾正基底神經(jīng)節(jié)功能障礙。通過直接增加皮質興奮性，NIBS可增加紋狀體的活性并調節(jié)蒼白球的抑制性沖動，從而改善FOG[14-15]。另一種解釋是高頻rTMS可以直接激活紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元，從而增加內源性多巴胺的供應。Khedr等[16]研究顯示，在連續(xù)6 d的高頻rTMS治療后，血清多巴胺水平顯著升高。PET相關研究[17]顯示，高頻rTMS刺激運動皮質，同側背側紋狀體中內源性多巴胺的釋放會顯著增加。此外，rTMS還可以使與FOG和PD相關的異常腦功能連接正常化來發(fā)揮改善的作用[18]。

NIBS可以實現(xiàn)精準刺激，但具體刺激靶點仍存在爭議。長久以來，初級運動皮質(PMC)被認為是rTMS治療PD FOG的合適的刺激部位[10]，但有研究認為輔助運動區(qū)(SMA)可能是一個更合適的刺激靶點。Kim等[19]比較了rTMS刺激PD患者PMC和SMA的療效，結果顯示，與接受PMC刺激的患者比較，接受SMA刺激的患者FOG發(fā)作更少。在tDCS刺激中，同時刺激PMC和左背外側前額葉皮質后，PD患者的FOG各項測試結果改善，而單純刺激PMC或假刺激后則無明顯改善[11]。此外，有研究[20]顯示，rTMS和tDCS聯(lián)合刺激組與高頻rTMS和假tDCS刺激組FOG均得到改善，但兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義，僅聯(lián)合刺激組患者執(zhí)行功能得到顯著改善。但上述研究的樣本量均較小，NIBS治療PD伴FOG的合適的刺激靶點以及刺激模式仍需進一步的研究。

2 腦深部電刺激(DBS)

DBS通過植入性電極對大腦神經(jīng)核產生溫和的連續(xù)電脈沖，被認為是晚期PD安全且行之有效的治療手段，可顯著提高PD患者的自我照顧能力。DBS對PD FOG的治療已引起越來越多的關注。與傳統(tǒng)的消融手術相比，DBS具有多種優(yōu)勢，包括微創(chuàng)、可控、可重復的打開和關閉以及可逆性。DBS的手術過程包括定位手術靶點、植入導線和微電極等，術后則定期調整刺激參數(shù)和多巴胺能療法。

丘腦底核(STN)是DBS的重要靶點。基底神經(jīng)節(jié)的超直接和間接通路均通過STN激活GPi和黑質網(wǎng)狀部，經(jīng)丘腦中繼后，從而引起大腦皮質廣泛區(qū)域神經(jīng)元電活動的抑制。所以STN被認為是通路中重要的節(jié)點。關于STN-DBS刺激頻率目前尚無定論。STN的高頻刺激(HFS)主要改善左旋多巴敏感的PD癥狀，然而其在改善FOG等軸性癥狀方面效果較差[21]。雖然既往研究[22-23]顯示，STN的低頻刺激(LFS)可改善某些PD患者的軸性癥狀，但效果是短暫的?；颊叽撕罂赡軙霈F(xiàn)震顫、僵硬和運動遲緩，癥狀的嚴重程度往往超過了LFS治療FOG的最初獲益，所以STN刺激對FOG的療效仍存在爭議。目前臨床上的DBS標準治療采用HFS或LFS恒定頻率刺激，但也有研究[24]證實STN變頻刺激可治療PD FOG。采用變頻刺激或許可以結合LFS和HFS的優(yōu)點，避免缺點，但此方法缺乏與恒定刺激研究的比較。Karl等[25]研究了交錯-連接新刺激模式，其應用了2個重疊的LFS程序，重疊區(qū)域接收了每個程序的2倍頻率，實際上相當于HFS。非重疊區(qū)域被認為可以減少步態(tài)/平衡障礙，而重疊區(qū)域旨在控制肢體運動癥狀，該研究表明在交錯-連接新刺激模式治療的PD患者步態(tài)凍結問卷評分相比HFS傳統(tǒng)刺激模式更佳。Chenji等[26]采用隨機和雙盲方法比較了雙側與單側STN刺激，證實了雙側刺激對于步長和雙下肢支撐時間有更大的改善。

腳橋核(PPN)是中腦運動區(qū)的重要組成部分，與基底神經(jīng)節(jié)有緊密的纖維連接，并在調節(jié)步態(tài)和姿勢中起作用。研究[27]表明，PD FOG與PPN功能連接網(wǎng)絡異常有關，主要影響皮質-腦橋-小腦通路和視覺相關顳區(qū)。PPN在FOG的發(fā)病機理中起關鍵作用，可作為DBS的重要治療靶點。所以，PPN-DBS可能是重度軸性癥狀患者的不錯選擇，尤其是對STN反應較差的PD患者。但PPN刺激仍然存在爭議。一項納入6例PD患者的隨機雙盲研究[28]表明，單側低頻(50～70 Hz)PPN刺激術后3個月和12個月時FOG和摔倒發(fā)生率明顯降低。雙側PPN刺激對于FOG的改善亦被廣泛關注[29]。急性PPN刺激可改善患者步態(tài)和平衡功能，但不能改善運動障礙，而慢性PPN刺激可顯著改善跌倒發(fā)生率[30]。臨床上通常認為低頻PPN刺激效果更好，但是缺乏高頻和低頻PPN刺激比較的研究。

3 脊髓電刺激(SCS)

SCS作為治療慢性疼痛患者的微創(chuàng)神經(jīng)調節(jié)策略已數(shù)十年，其不良反應率相對較低[31]。2009年Fuentes等[32]研究表明，SCS可顯著改善多巴胺缺乏小鼠的運動能力，故考慮SCS可能可以治療PD FOG。SCS調節(jié)步態(tài)的機制尚未完全明確。有研究[33]認為，SCS可能通過影響在步態(tài)起始中起重要作用的SMA神經(jīng)元放電改善步態(tài)。也有其他學者[34]認為，正常步態(tài)需要在向前邁出的每一步之前對姿勢調整進行精確協(xié)調，即預期姿勢調整(APA)，F(xiàn)OG可能與APA缺陷有關。SCS可能通過破壞蒼白球對丘腦和SMA的異常抑制作用[35-36]，調節(jié)SMA，改善APA[33]，并促進步態(tài)啟動來改善FOG。

最近一項研究[37]將電極植入患者上胸段(T2～T4)的硬膜外腔，4例PD患者的高頻SCS耐受性良好。結果表明，300 Hz/90 μs SCS可使步態(tài)和FOG明顯改善；且6個月后FOG問卷得分(7.8±0.9)顯著低于基線值(17.8±0.9)，患者FOG明顯改善。在另一項研究[38]中，5例有嚴重步態(tài)障礙和FOG的男性PD患者接受了6個月的胸段脊髓刺激(300～400 Hz/30～130 μs)，其FOG、平均步長、步速均顯著改善。SCS的刺激頻率的相關研究[37]顯示，300 Hz的SCS可有效減少APA的持續(xù)時間，并減少FOG時間；相反，60 Hz的SCS無法改善步態(tài)和APA。

4 無創(chuàng)性迷走神經(jīng)刺激(VNS)

VNS既往被廣泛應用于偏頭痛、難治性癲癇和抑郁癥的治療。近期有報道[39]稱，給予PD嚙齒動物模型VNS 10 d，可改善其運動能力。可能的機制是，PD患者藍斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元在黑質多巴胺能神經(jīng)元之前退化，VNS激活藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元并減少促炎標志物，從而增強去甲腎上腺素能效果。因此，有研究通過手持式無創(chuàng)VNS裝置(gammaCORE)對12例PD FOG患者左迷走神經(jīng)進行VNS治療(每次刺激120 s，間隔15 min)，VNS后15 min患者的轉彎步數(shù)得到了改善[40]。

5 外部提示

外部提示是包括通過提供明確的時間或空間運動目標來增加知覺的多種手段[41]。視覺提示通過在地板上繪制的規(guī)律的橫向線，改善PD患者的步態(tài)，但轉換為有效的視覺提示設備(VCD)很困難。曾有學者[42]在普通鞋上安裝了產生橫線的激光，通過腳后跟撞擊地面激活對側腳底下方的開關，激光線出現(xiàn)在對側即將進入擺動階段的腳前，在行走過程中將提示交替?zhèn)鬟f到每只腳，精確調整患者的運動。激光鞋具有兩個顯而易見的優(yōu)勢：(1)它代表了閉環(huán)VCD，可能比開環(huán)設備更有效[43]。閉環(huán)VCD可在確保恒定規(guī)律性的同時為個人提供根據(jù)其自身運動和步頻調整的感覺信號。(2)激光鞋具有在日常生活中使用的潛力。Barthel等[44]證實，使用的激光鞋后，21例PD FOG患者藥物“關”期和“開”期FOG發(fā)作次數(shù)均顯著減少。藥物“關”期凍結時間百分比顯著降低56.5%，“開”期減少51.4%。有研究[45]提出基于智能眼鏡的步態(tài)輔助系統(tǒng)，可以持續(xù)監(jiān)測PD患者的步態(tài)以監(jiān)測FOG，當監(jiān)測到FOG時，它會在眼鏡上投射視覺圖案，就好像圖案實際上在地板上一樣。該系統(tǒng)在檢測 FOG 發(fā)作方面達到了92.86%的準確率，并且將PD患者的步速和步幅分別提高了15.3%～37.2%和18.7～31.7%。激光腰帶提示設備也能起到類似的作用[46]。

聽覺提示是另一個重要選擇。Zhao等[47]用谷歌眼鏡的定制應用程序在實驗室環(huán)境中評估了有節(jié)奏的視覺和聽覺提示(節(jié)拍器、閃光燈和光流)對PD伴FOG患者步態(tài)的影響發(fā)現(xiàn)，在有提示的情況下，患者的FOG無明顯減少，但步態(tài)模式穩(wěn)定，特別是在復雜的行走過程中。節(jié)拍器比有節(jié)奏的視覺提示更有效，也更受歡迎。Spildooren等[48]在交叉臨床試驗中比較了聽覺提示、注意策略或不干預的效果發(fā)現(xiàn)，僅聽覺提示能夠顯著減少FOG發(fā)作次數(shù)。Ginis等[49]評估了三種類型的聽覺提示(連續(xù)提示、智能提示和智能反饋)發(fā)現(xiàn)，連續(xù)提示可以提高步態(tài)穩(wěn)定性。

6 總結與展望

本文總結了PD FOG的非藥物療法，包括NIBS、DBS、SCS、VNS和外部提示。DBS和SCS可以顯著改善晚期PD患者的FOG，雖為有創(chuàng)介入手術，但其具有損傷小、恢復快等優(yōu)點，但刺激參數(shù)、方法和長期有效性仍有待進一步研究。NIBS、VNS和外部提示具有很高的安全性和有效性，臨床應用潛力強，但對PD FOG的治療仍缺乏大樣本、多中心的研究。