急性缺血性腦卒中患者微栓子監(jiān)測的研究進展

梁柯

根據(jù)《中國腦卒中防治報告2017》[1]，腦血管病在我國是造成減壽的第一位病因；到2030年，我國腦血管病事件發(fā)生率將比2010年升高約50%，預(yù)計增加120萬例次。而在所有的腦血管病中，缺血性腦卒中排在第一位，占70%以上。隨著國家腦卒中篩查與防控工程、卒中中心建設(shè)的不斷推廣、深化、完善，腦卒中的一級預(yù)防和二級預(yù)防受到了空前的重視，急性缺血性腦卒中的緊急救治技術(shù)在得到持續(xù)的發(fā)展和規(guī)范化，為降低本病發(fā)病率、死亡率、致殘率、復(fù)發(fā)率打下了堅實的基礎(chǔ)。

多年以來，血液中微栓子的存在被認(rèn)為是缺血性腦卒中的眾多獨立危險因素之一，而TCD又被認(rèn)為能、甚至是唯一能偵測到血液中活動微栓子信號(MES)的無創(chuàng)性檢查方法[2]，在臨床醫(yī)療領(lǐng)域得到了比較廣泛的應(yīng)用。基礎(chǔ)研究方面，Zhou等[3]也已經(jīng)成功地建立了相關(guān)的兔模型。本文對該方法的應(yīng)用范圍作一綜述，重點是在急性缺血性腦卒中方面的應(yīng)用。

1 TCD MES監(jiān)測的歷史與沿革

TCD的MES監(jiān)測，最初是由Spencer等[4]于1990年提出的。他們發(fā)現(xiàn)TCD可以偵測到頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的腦動脈血流中活動的固體顆粒，如聚集的血小板或血栓碎片等，并稱之為MES。1995年，對于MES的識別標(biāo)準(zhǔn)，專家們達(dá)成的共識是[5]：<300 ms的短時程；相比背景血流強度，≥3 dB；以單向性作為栓子信號的必備特征；在心動周期的任何一點均可隨機出現(xiàn)；栓子通過取樣容積時有可能引起血流速度的改變；伴有哨笛聲或鳥叫聲，且其聲調(diào)與血流速度成正比。此后，有大量文獻報道TCD MES監(jiān)測在醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，認(rèn)為其突出的優(yōu)點是無創(chuàng)性，可對血液循環(huán)中的MES作出實時、動態(tài)的監(jiān)測；歐洲卒中組織亦將TCD定為腦血流MES監(jiān)測的唯一方法[6]；《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]也推薦將TCD MES監(jiān)測作為血管病變的檢查方法之一，但是特別提出操作者的技術(shù)水平和骨窗影響是其局限性。

2 TCD MES監(jiān)測的臨床應(yīng)用

TCD MES監(jiān)測在臨床許多科室中都有實用性的研究或嘗試，其中文獻報道最多的是在神經(jīng)科(包括神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科)的應(yīng)用。

2.1 神經(jīng)內(nèi)科 TCD MES監(jiān)測在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，以神經(jīng)內(nèi)科的缺血性腦血管病方面最廣泛，后有詳述。

2.2 神經(jīng)外科 TCD MES監(jiān)測在神經(jīng)外科，目前報道主要用于出血性腦血管病特別是蛛網(wǎng)膜下腔出血的監(jiān)測，但是檢出率并不高，對臨床病情輕重和預(yù)后的判斷意義不大[8-9]；其次是用于頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)后的監(jiān)測，這個臨床意義比較大，因為手術(shù)后血管內(nèi)膜裸露是血小板聚集的始動因素，因此有學(xué)者[10]認(rèn)為CEA后的腦梗死多與繼發(fā)的微栓子有關(guān)。

2.3 其他 TCD MES監(jiān)測在心血管內(nèi)科常用于心房顫動[11]、人工瓣膜[12-14]、心臟黏液瘤[15]、主動脈夾層[16]、卵圓孔未閉[17]等的監(jiān)測；風(fēng)濕免疫科也用于狼瘡并發(fā)腦梗死的監(jiān)測[18]；也有人用于惡性腫瘤[19]、年輕成年人腦血管事件與抗磷脂抗體的關(guān)系研究[20]；更有人用于接受體外膜氧合(ECMO)的患者[2]。

3 TCD MES監(jiān)測與缺血性腦血管病

3.1 顱內(nèi)外血管病變 TCD MES監(jiān)測用于顱內(nèi)外血管狹窄，主要是研究其在前循環(huán)和后循環(huán)血管不同程度病變中的檢出率，并分析與TIA、卒中、死亡的關(guān)系[21-22]，其中又以在頸動脈方面的研究為多。Best等[23]對一些前瞻性的研究進行薈萃分析后提出，TCD可為臨床提供頸動脈疾病患者發(fā)生卒中風(fēng)險的有價值信息，從大多數(shù)患者來看，技術(shù)上是可行的；但是，薈萃所得的證據(jù)總體上偏弱，還不足以作出明確的推薦。有證據(jù)表明，TCD MES監(jiān)測在對無癥狀頸動脈狹窄發(fā)生卒中風(fēng)險的預(yù)測價值方面，持續(xù)1 h的記錄中得到2個以上MES者，準(zhǔn)確性會增加[24]；并同時提示高危、不穩(wěn)定的無癥狀斑塊，或者斑塊表面有血栓[25]。2017年Spence[26]提出，美國有90%的無癥狀頸動脈狹窄(>60%)患者接受介入手術(shù)治療，但是這些患者中的90%可以通過積極的藥物治療獲得更好的效果，介入治療有可能并未獲益卻反而有害。所有無癥狀頸動脈狹窄患者中，僅有10%～15%處于高度卒中風(fēng)險之中并可能獲益于介入治療，這部分患者需要被準(zhǔn)確識別出來。而識別這些患者是否為高風(fēng)險，作者提出有多種指標(biāo)，如潰瘍斑塊、游離的透明斑塊、MRI所見的斑塊內(nèi)出血、PET CT所見的斑塊炎癥、TCD檢出微栓子等，但是得到充分驗證的是后者，其獲得了兩組各為468例和467例患者(均為癥狀性頸動脈狹窄)的證實。前者為2010年Spence等[27]的研究，入組者為通過多普勒峰值速度測定>60%的無癥狀頸動脈狹窄患者；后者為2010年Markus等[28]的多中心國際前瞻性觀察研究，患者來自全球范圍的26個中心，均為通過超聲評定，無癥狀頸動脈狹窄≥70%。因此，作者認(rèn)為無癥狀頸動脈狹窄患者未進行高風(fēng)險評估之前，不應(yīng)進行頸動脈內(nèi)支架成形術(shù)(CAS)或頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)；狹窄的百分率不是良好的評估指標(biāo)，能改善介入治療風(fēng)險/效益比的最好方法，是TCD MES。

3.2 急性缺血性腦梗死 早在1997年，學(xué)者Sliwka等[29]就報道了急性缺血性腦卒中患者腦動脈內(nèi)MES的陽性率為9.3%～51%，其數(shù)量會隨著時間而明顯下降。此后，相關(guān)研究逐漸增多。

3.2.1 MES與急性缺血性腦卒中病因的關(guān)系 大動脈粥樣硬化性卒中方面的MES研究占大多數(shù)；心臟疾病如心房顫動方面的MES研究較少，即便有也是局限于消融器械等的對比。

2001年Kimura等[30]報道，TCD MES監(jiān)測陽性的患者MRI DWI無癥狀的小病灶檢出率比MES監(jiān)測陰性的患者更高。也是2001年，Gucuyener等[31]的一項前瞻性對照研究報道，觀察組400例，對照組200例，平均年齡55.7歲，有缺血性腦血管事件的患者，其MES的檢出率明顯高于對照組(P<0.00001)，而且前循環(huán)部分或全部供血區(qū)梗死者比腔隙性腦梗死和TIA者高，認(rèn)為TCD MES對大血管供血區(qū)梗死的MES檢出率預(yù)測作用更優(yōu)(即被檢測到的可能性更高)。國內(nèi)學(xué)者白向東等[32]報道，MES的檢出率與急性缺血性腦卒中的梗死灶數(shù)量有一定的關(guān)系，單發(fā)梗死灶的檢出率是38.3%，而多發(fā)梗死灶則高達(dá)68.8%(P<0.01)，認(rèn)為這些均與顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化有關(guān)，這一結(jié)果有待更多研究加以驗證。Idicula等[33]報道40例平均年齡為70歲的缺血性腦卒中患者，同側(cè)和對側(cè)大腦中動脈的MES檢出率均為25%，高齡、高NIHSS分值、顱內(nèi)血管狹窄、腦栓塞是檢出率高低的預(yù)測因子，但未發(fā)現(xiàn)檢出MES對預(yù)后有預(yù)測意義。陳靜[34]的TCD MES監(jiān)測結(jié)果表明，患者存在頸部斑塊、不穩(wěn)定性斑塊以及內(nèi)膜增厚時的MES陽性率顯著高于無以上情況患者的MES陽性率(P<0.05)。錢平安等[35]也得出同樣的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)隨著頸動脈硬化及狹窄程度的增加，MES的陽性率也呈上升趨勢，而且大面積腦梗死患者的MES陽性率顯著高于小面積腦梗死和TIA的患者。尹麗鶴等[36]研究了明確診斷為急性大動脈粥樣硬化性腦梗死的患者100例，26例病灶側(cè)大腦中動脈出現(xiàn)MES 20例(76.92%)，而非病灶側(cè)大腦中動脈出現(xiàn)MES 6例(23.08%)(P<0.05)。

較早期(2000年)有學(xué)者[37]報道一項對大腦半球卒中的前瞻性研究結(jié)果，MES的檢出率，在大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、隱源性卒中患者分別為20.5%、17.1%、5%，在腔隙性腦梗死患者未檢出。

其他卒中類型：抗磷脂綜合征(APS)能同時累及多血管供血區(qū)而引起缺血性腦卒中[38]。Specker等[39]首次觀察到，APS患者MES的檢出和有卒中病史之間、MES檢出的數(shù)量與抗磷脂抗體的滴度之間密切相關(guān)。隨后Rademacher等[40]的研究也得出了相同的結(jié)果。因此，TCD MES被推薦作為預(yù)測APS患者，特別是多血管供血區(qū)缺血性卒中患者未來血栓事件的評估工具。

MES監(jiān)測能解釋卒中的病因?qū)W以及防治的效果，但需注意監(jiān)測時間。Aarli等[41]以六氟化硫微泡作為超聲對比劑用于健康志愿者，研究微泡被TCD檢測到的持續(xù)時間，發(fā)現(xiàn)微泡可于12～77 min內(nèi)被檢測到，之后逐漸減少至消失。該研究認(rèn)為，如想檢測卒中相關(guān)性的MES，至少也要監(jiān)測這么長時間。

3.2.2 MES與急性缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系

3.2.2.1 近期預(yù)后 李瑾等[42]分析了TCD MES監(jiān)測結(jié)果與缺血性腦血管病進展的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)進展性腦梗死組的MES檢出率比非進展性者陽性率高(12.7%vs.1.8%，P<0.05)。

最近(2020年)Bazan等[43]認(rèn)為，腦卒中急性期MES的存在尚不清楚，其與卒中風(fēng)險分層和患者預(yù)后相關(guān)性的作用和臨床應(yīng)用也尚未明確，故采用TCD來評價111例缺血性腦卒中發(fā)生48 h內(nèi)MES的情況，研究終點是風(fēng)險分層、發(fā)病率、死亡率、復(fù)發(fā)率，并隨訪6個月。MES與風(fēng)險分層的相關(guān)性采用優(yōu)勢比獲得，與卒中復(fù)發(fā)率、發(fā)病率、死亡率的相關(guān)性采用多元回歸分析。結(jié)果顯示，MES檢出率為7%，并發(fā)現(xiàn)與癥狀性頸動脈病明顯相關(guān)(P<0.001)，檢出的時間更短(P=0.02)，復(fù)發(fā)時間也短(P=0.009)。因此，MES可作為卒中早期復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。

2000年Serena等[37]就報道MES與早期卒中復(fù)發(fā)和更嚴(yán)重的卒中癥狀有關(guān)。另一項對125例缺血性卒中患者的研究[44]表明，發(fā)病后48 h有42%的MES陽性患者MRI DWI出現(xiàn)新的缺血病灶，而MES陰性患者僅有15%。

Kargiotis等[45]認(rèn)為，TCD MES監(jiān)測檢測到栓子表明有微栓子進入顱內(nèi)血循環(huán)，是隱源性卒中或復(fù)發(fā)性TIA，實時發(fā)現(xiàn)、定位、量化腦血栓形成的金標(biāo)準(zhǔn)，是卒中早期復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子，其操作無創(chuàng)、費用低廉，可床邊進行，易重復(fù)。但也需注意，MES的檢出與否及栓子負(fù)荷的高低，依賴于TCD的監(jiān)測時長，抗血小板和抗凝的雙抗治療也會減少MES的檢出率。大動脈粥樣硬化型的急性缺血性腦卒中患者，他汀類藥物預(yù)治療也會降低MES的檢出率及其負(fù)荷[46]。急性多供血區(qū)的血栓性腦梗死常與潛在的嚴(yán)重臨床狀況有關(guān)，包括高度“活性”的血栓基因等，這些狀況會反過來又導(dǎo)致早期的高復(fù)發(fā)率。對這些臨床狀況作及早診斷、風(fēng)險分層、積極治療，從而預(yù)防繼發(fā)血栓和臨床病情惡化顯得猶為重要，有助于更有效的定向治療。

3.2.2.2 遠(yuǎn)期預(yù)后 TCD MES的檢出率及其栓子負(fù)荷與急性缺血性腦卒中患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系的文獻報道尚少。有學(xué)者[33]隨訪2年認(rèn)為，在急性缺血性腦卒中的急性期檢出MES不能提示腦梗死不良預(yù)后，也不能預(yù)測復(fù)發(fā)的可能；但這個研究是非對照研究，入組病例40例，平均年齡70歲。Jiang等[47]分析了TCD MES的檢出率與不同TOAST分型遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，各型之間MES的檢出率有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.025)，MES的檢出率與冠心病史(P<0.001)、抗栓治療(P=0.045)、低密度脂蛋白升高(P=0.036)明顯相關(guān)。值得提出的是，該研究還發(fā)現(xiàn)入院第1 d、第7 d的NIHSS和MES無關(guān)。

從TCD MES的發(fā)現(xiàn)并開始臨床應(yīng)用至今，已有比較長的時間跨度，在國外的研究熱度比較高，主要涉及神經(jīng)科，其次是相關(guān)的學(xué)科如心血管內(nèi)科、內(nèi)分泌科、腫瘤科等。國內(nèi)做得比較少，且只有為數(shù)不多的大型醫(yī)院和較小型醫(yī)院開展。研究的熱點多集中于顱內(nèi)外血管病變和急性缺血性腦卒中的MES檢出率及其與卒中病因、近期預(yù)后的關(guān)系，而且還存在爭議；遠(yuǎn)期預(yù)后方面的研究明顯缺乏。因此，TCD MES在急性腦血管疾病的應(yīng)用，還需要更多的研究。