原發(fā)性眶-鼻-顱溝通性骨肉瘤1例*

陳 瑾，王鑫研，王興華，姜發(fā)綱

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科，武漢 430022

骨源性肉瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性骨惡性腫瘤，常發(fā)生于長(zhǎng)骨干骺端[1]。由于眼眶與副鼻竇間5/6的面積僅以菲薄的骨板相隔。同時(shí)，副鼻竇和眼眶間骨壁存在許多自然孔道和裂隙。副鼻竇的炎癥和腫瘤等?？梢郧旨把劭魞?nèi)，而眼眶內(nèi)的病變亦可影響副鼻竇和鼻腔。

本文報(bào)道一例頜面部骨肉瘤，這也是世界首次報(bào)道的同時(shí)侵犯眼眶、副鼻竇、鼻腔及顱內(nèi)的骨肉瘤。

1 病例資料

患者,男，63歲，因“左眼腫、突出1月”于我院就診。患者1月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左眼腫脹、突出，伴有眼部壓痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行抗感染治療后癥狀無(wú)緩解，近半個(gè)月感左眼腫物明顯增大、眼球突出，伴左側(cè)鼻塞，鼻部流紫紅色血樣分泌物，遂于我院就診。其余病史無(wú)特殊。

右眼最佳矯正視力為0.8，左眼裸眼視力為0.06，加鏡不應(yīng)。左眼上瞼腫脹，質(zhì)軟，有壓痛，眼瞼上提受限，眼球突出，向外下方移位(圖1A)，各方向活動(dòng)受限，右眼未見(jiàn)明顯異常。鼻內(nèi)鏡下見(jiàn)鼻腔內(nèi)棕黑色新生物(圖1B)。左眼眼底照相及黃斑光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可見(jiàn)眼底網(wǎng)膜受壓，眼底血管迂曲(圖1C)。

A：患者外觀照，左眼眶額部及眼瞼占位，眼球向前、向下、向外移位；B：鼻內(nèi)鏡下腫物圖，術(shù)中鼻內(nèi)鏡下見(jiàn)鼻腔內(nèi)條索狀黑色新生物；C：術(shù)前眼底照相，左眼視網(wǎng)膜受壓，靜脈迂曲，視盤(pán)周邊眼底豹紋狀改變。圖1 患者術(shù)前、術(shù)中檢查情況Fig.1 The patient’s condition before and during surgery

眼眶及顱腦CT(圖2A、2B、2C)示：左側(cè)下鼻道-左側(cè)篩竇、蝶竇、上頜竇及額竇-左眼眶-左側(cè)額部較大范圍混雜稍高密度團(tuán)塊影，邊緣欠清楚，左側(cè)篩竇及額竇壁、左側(cè)額骨多發(fā)骨質(zhì)破壞影，左側(cè)眼球及內(nèi)直肌局部受壓。眼部MRI平掃+增強(qiáng)(圖2D、2E、2F)示：左側(cè)鼻腔-篩竇-額竇-左側(cè)眼眶-顱內(nèi)額部可見(jiàn)較大范圍混雜等T1長(zhǎng)T2信號(hào)團(tuán)塊影，邊緣尚清楚，病灶眶周部分呈膨脹性病變，左側(cè)篩竇壁-左側(cè)額骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，病灶內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)分房樣改變，可見(jiàn)多個(gè)液平面，增強(qiáng)檢查病灶實(shí)性部分可見(jiàn)明顯強(qiáng)化，見(jiàn)囊性低信號(hào)影，左側(cè)眼球明顯受壓變形向外下移位，左側(cè)眼外肌受壓，左額葉局部腦組織受壓，副鼻竇內(nèi)黏膜多發(fā)增厚，局部硬腦膜增厚。

A：CT水平位；B：CT冠狀位；C：CT矢狀位；D：MRI水平位；E：MRI冠狀位；F：MRI矢狀位圖2 患者影像學(xué)檢查Fig.2 Imaging examination of the patient

血常規(guī)及血液大生化檢查示：血小板76×109/L；堿性磷酸酶403 U/L，余未見(jiàn)明顯異常。

完善術(shù)前檢查后通過(guò)患者術(shù)前CT及MRI影像，對(duì)患者頭顱及腫瘤進(jìn)行了三維重建(圖3)。重建后的立體圖形直觀地顯示了腫瘤侵犯額竇及篩竇，眼球和部分額葉受壓明顯。由于腫瘤位置特殊，術(shù)前請(qǐng)耳鼻喉科進(jìn)行會(huì)診評(píng)估，耳鼻喉科意見(jiàn)為：該腫瘤范圍廣泛，單純開(kāi)眶手術(shù)難以切除侵犯副鼻竇的腫瘤，患者鼻出血癥狀無(wú)法改善，且術(shù)后易出現(xiàn)腦脊液漏，建議聯(lián)合鼻內(nèi)鏡手術(shù)。經(jīng)兩科室共同討論后，決定采用外路及鼻內(nèi)鏡聯(lián)合的方式對(duì)腫物進(jìn)行切除。通過(guò)此三維重建模型與患者及家屬進(jìn)行病情溝通，患者及家屬能較好地理解腫物的大小及范圍，醫(yī)患溝通效率有較大的提升。后患者接受了全麻下左眼眶腫物切除+鼻內(nèi)鏡下鼻腔腫物切除+篩竇開(kāi)放術(shù)，手術(shù)采用眉弓上方皮膚切口，沿腫物切開(kāi)皮膚，分離皮膚及筋膜肌肉，見(jiàn)左眼眶巨大占位，呈囊性，內(nèi)有積血，范圍約6 cm×6 cm，腫物累及額竇及篩竇，破壞眶上壁及內(nèi)壁骨質(zhì)，與骨膜連接緊密，部分骨膜變性壞死。鼻內(nèi)鏡下見(jiàn)鼻腔內(nèi)棕黑色新生物(圖1B)。由于腫物位置深、范圍廣，故難以完全切除。盡量切除腫物送病檢，鼻內(nèi)鏡下切除鼻腔及篩竇腫物，咬除篩竇病變骨質(zhì)，開(kāi)放篩竇，鼻腔內(nèi)填充紗條充分止血。病理檢查(圖4)示占位為普通型骨肉瘤，主要為骨母細(xì)胞型骨肉瘤，部分為小細(xì)胞型骨肉瘤。腫瘤侵犯神經(jīng)束。組織病理學(xué)檢查顯示細(xì)胞團(tuán)呈片狀彌漫性排列。腫瘤細(xì)胞高度多形性，胞核偏心，胞質(zhì)為深色嗜酸性，核仁突出。鏡下可見(jiàn)大量異型骨母細(xì)胞及少量小圓細(xì)胞。免疫組化染色示STAB2(+)，Ki67(LI：60%)，PCK(-)，S100(不理想)，LCA(-)，CD30(-)，SOX(-)。

A：三維重建后頭顱、眼球、眼外肌、視神經(jīng)與腫瘤的3D成像；B：將頭顱透明度降低后可進(jìn)一步判斷腫瘤已侵犯眼眶、額竇、篩竇及鼻腔，眼球受壓明顯；C：智能去除眼球3D成像后，可清楚的看見(jiàn)球后視神經(jīng)(金色顯示)與腫瘤的相對(duì)位置關(guān)系。圖3 術(shù)前三維重建Fig.3 Preoperative three-dimensional reconstruction

A：左側(cè)眼眶腫物蘇木精-伊紅染色(×40)；B：左側(cè)眼眶腫物蘇木精-伊紅染色(×100)圖4 組織病理學(xué)特點(diǎn)Fig.4 Histopathological features

手術(shù)后行抗感染及止血治療，術(shù)后10 d拆除縫線出院，囑患者至腫瘤科進(jìn)一步治療。出院后2月，患者出現(xiàn)左眼眶腫物再次增大，并出現(xiàn)鼻部血樣分泌物，眼科、耳鼻喉科及腫瘤科多學(xué)科會(huì)診后表示：患者眶-鼻-顱溝通性骨肉瘤，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，再次手術(shù)可行眶內(nèi)容物剜除術(shù)，但術(shù)后仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且術(shù)后生存質(zhì)量較差，建議于耳鼻喉科行鼻腔止血治療后，至腫瘤科行進(jìn)一步放、化療?；颊呒凹覍偻庠撝委煼桨?。隨訪至今4個(gè)月內(nèi)患者仍存活。

2 討論

2.1 流行病學(xué)及病因

骨肉瘤人群年發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，占骨相關(guān)性腫瘤的15%[2]，全身惡性腫瘤的0.2%，是一種高度惡性的腫瘤，通常起源于長(zhǎng)骨干骺端[3]。原發(fā)于頭頸部的骨肉瘤十分罕見(jiàn)，在全身骨肉瘤中所占比例不足10%[1]，常發(fā)生于上頜骨或下頜骨，發(fā)生于眼眶的報(bào)道非常少。我們報(bào)道了一個(gè)同時(shí)累及眼眶、副鼻竇及鼻腔的骨肉瘤病例。

眼眶骨肉瘤的發(fā)病因素較多，如基因突變、外傷、放射暴露、PEGES骨病等[4]，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤放療后再次發(fā)生眼眶骨肉瘤的病例[5]。同時(shí)也有報(bào)道眼球結(jié)核后發(fā)生眼眶骨肉瘤的病例，提示眼部骨肉瘤的發(fā)生機(jī)制可能與眼部結(jié)核病有關(guān)[6-7]。本報(bào)道病例沒(méi)有特殊的誘發(fā)因素，可歸類(lèi)為原發(fā)性眶內(nèi)骨肉瘤。

由于眼眶與副鼻竇間5/6的面積僅以菲薄的骨板相隔，同時(shí)，副鼻竇和眼眶間骨壁存有許多自然孔道和裂隙。副鼻竇或眼眶骨肉瘤常沿著這些孔隙蔓延或侵犯，同時(shí)骨肉瘤的破骨作用，使骨肉瘤更易侵犯骨質(zhì)從而侵入鄰近部位。儲(chǔ)楊等[8]研究報(bào)道鼻腔副鼻竇惡性腫瘤病例共876例，其中侵犯眼眶者93例(10.6%)，侵犯眼眶的鼻腔副鼻竇惡性腫瘤病理類(lèi)型中鱗狀細(xì)胞癌(44.1%)最常見(jiàn)，往后依次為神經(jīng)外胚葉腫瘤、橫紋肌肉瘤、腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤，原發(fā)于上頜竇的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至眼眶最多，其次為篩竇。

本病例中腫瘤體積大，累及范圍廣，癥狀明顯，額竇的占位病變壓迫眼球，造成視力下降，同時(shí)使患者眼球向前、向外、向下移位，腫瘤通過(guò)篩竇自然竇口及破骨作用侵犯鼻腔，鼻腔內(nèi)腫瘤壞死出血并堵塞鼻腔，進(jìn)而出現(xiàn)鼻部出血及鼻塞癥狀。腫瘤初期侵犯額竇時(shí)，患者癥狀不明顯，由于骨肉瘤惡性程度高、體積增大迅速，患者在3個(gè)月內(nèi)瘤體迅速增大，出現(xiàn)突眼及鼻出血癥狀，遂于我院就診。根據(jù)患者首發(fā)癥狀為眼球突出，繼而出現(xiàn)鼻出血癥狀的時(shí)間先后順序，可以推測(cè)患者腫瘤可能原發(fā)于眼眶及副鼻竇，后侵犯鼻腔。

2.2 診斷

眼眶及副鼻竇骨肉瘤的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為病理檢查。鏡下見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞直接形成腫瘤骨是診斷骨肉瘤的關(guān)鍵。免疫表型對(duì)低級(jí)別骨肉瘤的診斷有一定幫助，SAB2是成骨細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子，可作為成骨性腫瘤與非成骨性腫瘤的鑒別依據(jù)，但對(duì)骨肉瘤與其他成骨性病變的鑒別意義有限[9]。Ki67蛋白是在增殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種核蛋白，它在除G0期以外的所有細(xì)胞周期中均有表達(dá)[10]。因此Ki67能反映增殖細(xì)胞活性，被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤組織的診斷。Ki67指數(shù)高通常表明臨床預(yù)后不良[11]。

影像學(xué)檢查(如CT、MRI)可用于術(shù)前評(píng)估及顯示腫瘤轉(zhuǎn)移情況，多排螺旋CT(MDCT)掃描速度快，覆蓋范圍大，圖像清晰，已廣泛應(yīng)用于臨床副鼻竇及眼眶掃描，它對(duì)副鼻竇腫瘤特別是位于深部如后組篩竇、蝶竇的腫瘤可做出確切的定位診斷，同時(shí)可清楚顯示瘤骨位置、鈣化情況及鄰近骨質(zhì)有無(wú)侵犯[12]。MRI軟組織分辨率高，可清晰顯示腫瘤內(nèi)部情況及腫瘤與眼眶及視神經(jīng)等結(jié)構(gòu)的關(guān)系。本病例中骨腫瘤體積大，中間形成囊性壞死空腔，影像學(xué)上顯示為膨脹性病變伴多發(fā)骨質(zhì)破壞，實(shí)性病灶內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)分房樣改變，囊腔中可見(jiàn)液平，此時(shí)易誤診為副鼻竇黏液囊腫。黏液囊腫影像學(xué)上通常邊界較清晰，囊壁光滑，增強(qiáng)掃描后部分病例可見(jiàn)囊腫與竇壁之間的黏膜呈環(huán)形強(qiáng)化，而囊腫無(wú)強(qiáng)化。骨肉瘤腫物邊界不清，雖腫物中有囊腔，但囊壁較厚，多為實(shí)性病灶，強(qiáng)化區(qū)域較大，結(jié)合患者病史及癥狀可與黏液囊腫相鑒別，從而制定更準(zhǔn)確的手術(shù)方案。

2.3 治療

眼眶及副鼻竇由于個(gè)體解剖差異較大，周邊被顱底、翼腭窩、顳下窩等重要結(jié)構(gòu)包繞。眼眶-副鼻竇惡性腫瘤常常侵犯范圍較大，術(shù)中充分利用解剖標(biāo)志準(zhǔn)確判斷腫瘤病灶的范圍及腫瘤周?chē)M織器官的侵犯情況，有利于徹底清除病變、避免并發(fā)癥的發(fā)生，從而取得良好臨床治療效果，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量。近年來(lái)，隨著影像技術(shù)日臻成熟和計(jì)算機(jī)及相關(guān)軟件的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，副鼻竇-眼眶-顱底的三維重建成為可能。三維重建的多平面重建技術(shù)在重建影像上選擇恒定的、易確認(rèn)的解剖標(biāo)志物[13]，以此作為基礎(chǔ)尋找和確認(rèn)其他相毗鄰的解剖標(biāo)志，對(duì)手術(shù)范圍進(jìn)行更精確的預(yù)測(cè)，以便術(shù)中避開(kāi)重要血管、神經(jīng)或其他重要組織，減少術(shù)中出血、術(shù)后腦脊液瘺的發(fā)生。

眶-鼻-顱溝通性惡性腫瘤的治療方法包括手術(shù)治療(傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)、鼻內(nèi)鏡手術(shù)、鼻內(nèi)鏡聯(lián)合開(kāi)放手術(shù))、手術(shù)治療輔助放化療等。Safi等[14]的研究表明：對(duì)于侵犯眼眶骨膜外并累及眼眶軟組織的鼻腔惡性腫瘤患者，與保留眼眶加放射治療相比，眼眶摘除術(shù)的預(yù)后明顯好于保留眼眶加放療的患者。Chen等[15]的研究顯示，與單純手術(shù)相比，術(shù)后接受輔助放療的患者5年存活率更高。Kong等[16]對(duì)18例顱眶腫瘤患者進(jìn)行了經(jīng)眶入路內(nèi)窺鏡下手術(shù)或經(jīng)眶入路聯(lián)合鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)，其中7名患者接受了腫瘤大體切除，7名患者接受了計(jì)劃中的腫瘤近全切除，4例復(fù)發(fā)腫瘤行次全切除，術(shù)后均未出現(xiàn)腦脊液瘺。以上研究均為回顧性分析，缺少相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

2018 ESMO骨肉瘤臨床實(shí)踐指南表示：高級(jí)別的顱面部骨肉瘤的治療與其他部位的高級(jí)別的骨肉瘤相同，但由于缺乏對(duì)該患者群體的選擇性臨床研究，缺乏前瞻性證據(jù)，當(dāng)手術(shù)不能切除完全時(shí)，建議進(jìn)行放療[17]。我國(guó)2020年經(jīng)典型骨肉瘤臨床指南只對(duì)四肢、骨盆、骶骨及脊柱的骨肉瘤進(jìn)行了具體的手術(shù)方式介紹[18]，但并未對(duì)眼眶或頭頸部的骨肉瘤的切除方法作出具體介紹。目前臨床上對(duì)眶-鼻-顱溝通性骨肉瘤沒(méi)有具體的診療指南，關(guān)于這類(lèi)腫瘤的治療方法仍然存在爭(zhēng)議，一方面是因?yàn)榛颊邤?shù)量少，導(dǎo)致發(fā)表的相關(guān)研究很少且報(bào)道不夠詳細(xì)；另一方面是因?yàn)槿狈?duì)眼眶侵犯程度的官方分類(lèi)。臨床上醫(yī)生遇到此類(lèi)疾病時(shí)，由于缺乏實(shí)踐參考的指南，各個(gè)地區(qū)醫(yī)院的醫(yī)療條件有差異，治療方式各不相同，患者預(yù)后不一。為了為臨床提供更多有用的指導(dǎo)性信息，國(guó)內(nèi)一些大型的骨腫瘤診治中心已經(jīng)建立了一定規(guī)模的數(shù)據(jù)庫(kù)，如積水潭醫(yī)院的骨腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)[19]。眼眶或頭頸部骨肉瘤由于位置的特殊性，術(shù)前/術(shù)后放化療、保留或剜除眼球/眼眶、眼眶-鼻腔聯(lián)合手術(shù)切除等，這些臨床決策的選擇需要大量臨床數(shù)據(jù)的支持?？偟膩?lái)說(shuō)，診療方式的選擇都是基于對(duì)患者更優(yōu)的術(shù)后生活質(zhì)量及更好的生存率的追求。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，三維重建技術(shù)及眶、鼻內(nèi)鏡手術(shù)的出現(xiàn)，同時(shí)放射、化學(xué)治療水平的不斷進(jìn)步，眶-鼻-顱惡性腫瘤的診療水平日益提升。臨床醫(yī)生需要善于運(yùn)用這些先進(jìn)的技術(shù)和多學(xué)科交叉的臨床知識(shí)，加強(qiáng)眼科、耳鼻喉科、骨科、神經(jīng)外科、整形科、放射科、病理科及腫瘤科等多學(xué)科合作，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化診療，為患者爭(zhēng)取最大的利益。