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    高脂飲食對(duì)氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)影響的meta分析

    2021-11-01 05:33:58王純?nèi)~黃睿超盛小燕王婷黨桂寧張國(guó)超黎賽惠州市第一婦幼保健院廣東惠州56007南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院廣州505鶴山市中醫(yī)院廣東江門59700
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:藥代高脂氯吡

    王純?nèi)~,黃睿超,盛小燕,王婷,黨桂寧,張國(guó)超*,黎賽*(. 惠州市第一婦幼保健院,廣東 惠州56007;. 南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,廣州 505;. 鶴山市中醫(yī)院,廣東 江門 59700)

    氯吡格雷為臨床上用于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)和冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后的雙聯(lián)抗血小板藥物之一。由于其能顯著降低患者的主要心血管不良事件(major adverse cardiovsscular events,MACE),2013年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)以及2017年冠心病二級(jí)預(yù)防中國(guó)指南將其作為ⅠA類推薦[1-2]。作為一種噻吩并吡啶類前體藥物,氯吡格雷經(jīng)口服腸道吸收后(大約50%),85%經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性羧酸代謝產(chǎn)物SR26334,剩余的15%主要在肝臟CYP450酶系統(tǒng)的CYP2C19參與下,經(jīng)兩步代謝最終生成具有活性的硫醇衍生物,與血小板ADP受體結(jié)合發(fā)揮抗血小板效應(yīng)[3-4](見圖1)。由于存在CYP2C19基因多態(tài)性[5]、藥物相互作用[6]、特殊人群[7]等因素,氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)存在個(gè)體差異。上述影響因素中,飲食的影響往往容易被忽視。有研究顯示,飲食對(duì)藥物的吸收和代謝過(guò)程可產(chǎn)生明顯改變[8]。但飲食是否對(duì)氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)行為產(chǎn)生影響,尚不明確。本研究通過(guò)meta分析方法,評(píng)價(jià)飲食對(duì)氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)的影響,以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

    圖1 氯吡格雷體內(nèi)代謝活化過(guò)程Fig 1 Biotransformation of clopidogrel in vivo

    1 資料與方法

    1.1 資料來(lái)源

    系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Clinical trials、Cochrane、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞:氯吡格雷、藥代動(dòng)力學(xué)/藥動(dòng)學(xué)和空腹;英文檢索詞:Clopidogrel、Pharmacokinetics和Fasting,采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索,檢索時(shí)間建庫(kù)至2021年8月6日。

    1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

    文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):①生物等效性試驗(yàn)或Ⅰ期臨床研究,資料完整,語(yǔ)種限于中英文;②服用氯吡格雷的健康受試者,年齡、性別、國(guó)籍不限;③服藥方式分為空腹和餐后組,兩組均經(jīng)過(guò)血藥濃度檢測(cè)和分析;④結(jié)局指標(biāo):不同服藥方式的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0~t)、峰濃度(Cmax)和半衰期(t1/2)等;⑤參考《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中高脂飲食的標(biāo)準(zhǔn):高脂高熱飲食的熱量約800~1000 kcal,其中脂肪約提供不少于食物中50%的熱量。

    文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):①綜述型文獻(xiàn)、病例報(bào)道、基礎(chǔ)研究及重復(fù)性研究;②資料不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤導(dǎo)致不能提取所需數(shù)據(jù)資料的文獻(xiàn)。

    1.3 資料提取

    由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選并提取以下信息:①第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、納入分析的患者人數(shù)、性別、年齡、體質(zhì)量、藥物劑量;②空腹和餐后氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物的Cmax、AUC0~t、t1/2指標(biāo)。如果分別提供了中位數(shù)、最小值、最大值,而沒(méi)有提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差,則用Chowbay等[9]所述方法估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。如文獻(xiàn)提供的是標(biāo)準(zhǔn)誤(SE),則在RevMan中換成標(biāo)準(zhǔn)差。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析,各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1和I2<50%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2≥50%)時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)基本情況

    通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)47篇,按圖2篩選后,最終納入8篇文獻(xiàn)[10-17],總計(jì)948名健康志愿者。4篇文獻(xiàn)研究地區(qū)為中國(guó),其余為國(guó)外人群。除Hurbin[10]和Nirogi[13]的研究外,其余均為仿制藥與原研藥的生物等效性研究。文獻(xiàn)基本資料見表1,篩選流程圖見圖2。

    圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 2 Flow chart of literature screening

    表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

    2.2 Meta分析結(jié)果

    2.2.1 高脂飲食對(duì)氯吡格雷Cmax的影響 納入本研究的8篇文獻(xiàn)[10-17]均報(bào)道了高脂飲食對(duì)氯吡格雷的Cmax水平的影響,各研究之間異質(zhì)性較大(P<0.1,I2>50%),用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。按照給藥劑量進(jìn)行亞組分析:①300 mg劑量共納入2篇文獻(xiàn),總?cè)藬?shù)255人,結(jié)果顯示,空腹給藥時(shí)氯吡格雷的達(dá)峰濃度要顯著低于餐后給藥(SMD:2.04,95%CI:1.46~2.61,P<0.000 01);②75 mg劑量共納入5篇文獻(xiàn),共427人,結(jié)果顯示,空腹給藥時(shí)氯吡格雷的達(dá)峰濃度要顯著低于餐后給藥(SMD:2.39,95%CI:1.58~3.20,P<0.000 01);③25 mg劑量共納入1篇文獻(xiàn),共256人,結(jié)果空腹給藥時(shí)氯吡格雷的達(dá)峰濃度要顯著低于餐后給藥(SMD:1.91,95%CI:1.61~2.20,P<0.000 01),見圖3。

    圖3 高脂飲食對(duì)氯吡格雷Cmax的影響的meta分析森林圖Fig 3 Forest plots of effect of high-fat diet on Cmax of clopidogrel

    2.2.2 高脂飲食對(duì)氯吡格雷AUC0~t的影響 納入本研究的8篇文獻(xiàn)[10-17]均報(bào)道了高脂飲食對(duì)氯吡格雷的AUC0~t水平的影響,各研究之間異質(zhì)性較大(P<0.1,I2>50%),用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同“2.2.1”項(xiàng)下按照給藥劑量進(jìn)行亞組分析:①300 mg劑量結(jié)果顯示,空腹給藥時(shí)氯吡格雷的體內(nèi)暴露強(qiáng)度要顯著低于餐后給藥(SMD:2.92,95%CI:1.79~4.05,P<0.000 01);②75 mg劑量結(jié)果顯示,空腹給藥時(shí)氯吡格雷的暴露強(qiáng)度要顯著低于餐后給藥(SMD:2.35,95%CI:1.67~3.02,P<0.000 01);③25 mg劑量結(jié)果與上述兩個(gè)結(jié)果一致,空腹給藥時(shí)氯吡格雷的暴露強(qiáng)度要顯著低于餐后給藥(SMD:3.02,95%CI:2.66~3.38,P<0.000 01),見圖4。

    圖4 高脂飲食對(duì)氯吡格雷AUC0~t的影響meta分析森林圖Fig 4 Forest plots of effect of high-fat diet on clopidogrel AUC0~t

    2.2.3 高脂飲食對(duì)氯吡格雷t1/2的影響 共有7篇文獻(xiàn)[10-11,13-17]報(bào)道了高脂飲食對(duì)氯吡格雷半衰期的影響,共899人,各研究之間異質(zhì)性較大(P<0.1,I2>50%),用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示高脂飲食對(duì)氯吡格雷的半衰期無(wú)影響(SMD:-0.08,95%CI:-0.61~0.44,P=0.76),見圖5。

    圖5 高脂飲食對(duì)氯吡格雷t1/2的影響的meta分析森林圖Fig 5 Forest plots of effect of high-fat diet on t1/2 of clopidogrel

    2.2.4 高脂飲食對(duì)氯吡格雷代謝產(chǎn)物SR26334藥動(dòng)學(xué)的影響 共有2篇文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道了高脂飲食對(duì)SR26334Cmax和AUC0~t的影響。結(jié)果顯示,高脂飲食能顯著減少SR26334在體內(nèi)的峰濃度(SMD:-0.75,95%CI:-1.16~-0.33,P=0.0004),說(shuō)明空腹?fàn)顟B(tài)能促進(jìn)氯吡格雷向SR26334的轉(zhuǎn)化。結(jié)果顯示高脂飲食雖然能減少SR26334在體內(nèi)的暴露強(qiáng)度,但與空腹相比AUC0~t無(wú)顯著差異(SMD:-0.20,95%CI:-0.41~0.02,P=0.07),見圖6。

    圖6 高脂飲食對(duì)氯吡格雷代謝產(chǎn)物SR26334藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax(A)和AUC0~t(B)meta分析森林圖Fig 6 Forest plots of effect of high-fat diet on Cmax(A)和AUC0~t(B)metabolite of SR26334

    2.3 發(fā)表偏倚和異質(zhì)性分析

    本研究的發(fā)表偏倚主要由漏斗圖進(jìn)行分析評(píng)估。高脂飲食對(duì)氯吡格雷Cmax、t1/2以及AUC0~t影響結(jié)果顯示,點(diǎn)基本均勻分布中線或合并SMD值兩側(cè),提示偏倚控制較好,發(fā)表偏倚對(duì)此次meta影響較小,結(jié)論較為準(zhǔn)確(見圖7)。本次分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示Cmax、AUC0~t和t1/2的異質(zhì)性較大,但通過(guò)亞組分析和逐個(gè)剔除納入文獻(xiàn)分析,顯示合并結(jié)果未發(fā)生明顯變化,說(shuō)明分析結(jié)果較穩(wěn)定。由于高脂飲食對(duì)氯吡格雷代謝產(chǎn)物SR26334藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響納入文獻(xiàn)較少(2篇),故不應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)布偏倚評(píng)估。

    圖7 高脂飲食對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)Cmax(A),AUC0~t(B)和半衰期(C)影響的漏斗圖Fig 7 Invert funnel plot of high-fat diet on Cmax(A),AUC0~t(B)and half-time(C)of clopidogrel

    3 討論

    藥物進(jìn)入人體后,發(fā)揮藥效作用前,要經(jīng)過(guò)機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄處置過(guò)程。各種內(nèi)外因素通過(guò)影響這四個(gè)過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的血藥濃度,進(jìn)而影響該藥的藥理作用強(qiáng)度和程度。目前藥物相互作用、疾病狀態(tài)、基因多態(tài)性等是臨床上關(guān)注較多的影響因素,而飲食對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響卻往往被人們所忽視[18-19]。氯吡格雷為常用的口服抗血小板藥物,其作用受諸多因素的影響,容易造成血小板反應(yīng)多樣性,進(jìn)而出現(xiàn)氯吡格雷抵抗,發(fā)生血栓事件[20]。在眾多影響因素中,CYP2C19基因多態(tài)性以及競(jìng)爭(zhēng)該酶的藥物相互作用研究成為目前研究氯吡格雷個(gè)體化用藥的熱點(diǎn),而飲食是否對(duì)其吸收、代謝甚至抗血小板活性產(chǎn)生影響,關(guān)注甚少[21]。因此,本文通過(guò)meta分析方法,評(píng)價(jià)飲食對(duì)氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)的影響,并分析其原因,旨在引起大家關(guān)注飲食對(duì)藥物造成的影響,為其臨床合理用藥提供參考。

    研究結(jié)果顯示,餐后口服氯吡格雷后,其達(dá)峰時(shí)間明顯延長(zhǎng)(tmax從空腹組的0.58~1.0 h延長(zhǎng)至餐后組的1.5~3.0 h),Cmax顯著增加,體內(nèi)的暴露水平明顯提高,t1/2有所延長(zhǎng)。由于食物的影響,氯吡格雷轉(zhuǎn)化為SR26334的過(guò)程也受到抑制,導(dǎo)致SR26334在體內(nèi)的暴露強(qiáng)度和水平存在不同程度的下降。上述結(jié)果提示,氯吡格雷在食物的影響下生物利用度增加,酯酶代謝途徑受到抑制,無(wú)活性產(chǎn)物的暴露水平下降。推測(cè)氯吡格雷經(jīng)CYP2C19代謝途徑可能被激活,其轉(zhuǎn)化為活性成分硫醇代謝物水平有望升高,其抗血小板活性可能也會(huì)相應(yīng)的提高。

    口服給藥方式最容易被食物從吸收和代謝兩個(gè)環(huán)節(jié)影響藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程[22]。首先,食物通過(guò)改變改變胃腸道的pH值、排空速率,促進(jìn)膽汁分泌來(lái)影響藥物的吸收。其次,當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后,食物中的脂肪、維生素等成分能夠調(diào)節(jié)藥物代謝酶的活性進(jìn)一步影響藥物在體內(nèi)的暴露水平。在本研究中,氯吡格雷和代謝產(chǎn)物SR26334的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程受飲食改變明顯,可能的原因包括:①氯吡格雷主要在小腸吸收,食物可能導(dǎo)致胃排空速率減慢,致使藥物連續(xù)不間斷達(dá)到小腸吸收部位,避免達(dá)到過(guò)飽和狀態(tài),藥物吸收總量可能增加;②氯吡格雷為脂溶性藥物,高脂高熱食物會(huì)刺激膽汁流量,增加血流量和淋巴液的循環(huán),膽汁中膽酸鹽可增加親脂藥物的溶解度,促進(jìn)藥物吸收[23],增加藥物的生物利用度;③高脂高熱飲食導(dǎo)致吸收入血的膽固醇酯、三酰甘油等物質(zhì)增加,該類物質(zhì)可能會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制代謝氯吡格雷為SR26334的羧酸酯酶活性[24],從而導(dǎo)致SR26334在體內(nèi)的暴露強(qiáng)度下降。

    本meta分析存在的局限性:首先,納入研究有4篇文獻(xiàn)來(lái)自中國(guó),其他地區(qū)的文獻(xiàn)相對(duì)較少,且樣本量相對(duì)有限,得出的結(jié)論可能存在一定局限性;其次,納入的研究都只關(guān)注了氯吡格雷原形藥物以及無(wú)活性產(chǎn)物SR26334在空腹和進(jìn)食后的藥代動(dòng)力學(xué)狀態(tài),而實(shí)際發(fā)揮抗血小板作用的硫醇代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)變化并未檢測(cè),而且納入的研究只探討飲食對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,未進(jìn)一步報(bào)道長(zhǎng)期的高脂飲食與氯吡格雷抗血小板作用以及心血管事件之間的關(guān)系。此外,數(shù)據(jù)沒(méi)有按年齡、性別等其他可疑因素分層,因此還需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行更精確的分析。

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