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    EGFR共突變對非小細胞肺癌患者治療和預(yù)后影響的研究進展

    2021-11-01 05:33:40劉靈麗廖德華楊農(nóng)南華大學(xué)湖南衡陽4200湖南省腫瘤醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院肺胃腸內(nèi)科長沙4003湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部長沙4003
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:吉非單藥外顯子

    劉靈麗,廖德華,楊農(nóng)(. 南華大學(xué),湖南 衡陽 4200;2. 湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院肺胃腸內(nèi)科,長沙 4003;3. 湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部,長沙 4003)

    肺癌是全球范圍內(nèi)死亡率最高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤[1],其中85%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),且有三分之一的患者在初診時已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移而被診斷為晚期[2]。近年來,一系列致癌驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn),其相應(yīng)的靶向治療使NSCLC治療發(fā)生革命性的變化。特別是EGFR-TKIs的出現(xiàn),改變了晚期EGFR突變NSCLC的治療模式,顯著改善了患者總體生存期(OS)和無疾病進展生存期(PFS),改善了患者生活質(zhì)量,并促進了肺癌向慢性疾病的轉(zhuǎn)化[3]。

    而隨著二代測序技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟,人們發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)EGFR突變都有伴隨突變,并且提示與預(yù)后較差相關(guān)[4]。因此,單一驅(qū)動基因的常規(guī)模型已不足以解釋NSCLC的復(fù)雜性,EGFR-TKIs單藥治療也不能成為EGFR突變?nèi)巳汗潭ㄖ委熌J?。本文通過對近年來EGFR共突變對NSCLC治療及預(yù)后的影響進行綜述,希望對此類患者臨床EGFR-TKI的研究和治療提供一定指導(dǎo)。

    在本文中,我們討論了EGFR共突變對NSCLC治療和預(yù)后的影響,并評估了共突變?yōu)閭€性化抗腫瘤治療帶來的挑戰(zhàn)和機遇。

    1 共突變類型

    EGFR共突變主要分為抑癌基因突變(TP53、RB1、PTEN等),多重驅(qū)動基因突變(ALK、MET、ROS1等)兩種類型,其中抑癌基因突變?yōu)樽畛R婎愋?。在最新的一項關(guān)于晚期EGFR突變肺腺癌患者接受一代EGFR-TKI治療的研究中,共收錄180名肺腺癌患者,其中僅EGFR突變的患者59名(32.8%),EGFR伴隨抑癌基因突變的患者97名(53.9%),EGFR伴隨多重驅(qū)動基因突變的患者24名(13.3%)。接受吉非替尼治療后結(jié)果顯示,這些患者的中位PFS分別為13.2個月vs9.3個月vs4.0個月(P<0.05),OS分別為32.0個月vs21.7個月vs15.5個月(P<0.001),揭示存在EGFR共突變與預(yù)后差相關(guān),其中多重驅(qū)動基因突變預(yù)后最差[5]。

    2 常見共突變基因

    2.1 TP53

    TP53基因是編碼腫瘤蛋白p53的抑癌基因,超過50%的癌癥患者攜帶了TP53的功能喪失突變[6]。TP53可通過調(diào)節(jié)細胞周期,DNA修復(fù),細胞程序性凋亡等通路參與多種腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移和放化療的耐藥[7]。TP53屬于最常見的EGFR共突變基因,54.6%~64.6%的EGFR陽性的NSCLC患者中存在TP53突變[8],而TP53基因突變最主要是錯義突變[9]。

    EGFR/TP53共突變與NSCLC預(yù)后不良相關(guān)。有臨床前研究表明,TP53基因的表達情況與肺癌細胞對EGFR-TKI的敏感性存在相關(guān)性[10]。在肺癌細胞系中給予吉非替尼治療后,野生型的P53基因從細胞質(zhì)向細胞核轉(zhuǎn)移,通過上調(diào)質(zhì)膜上的FAS和casepase的表達從而誘導(dǎo)肺癌細胞的凋亡,增加肺癌細胞對吉非替尼的敏感性。相反,在TP53突變的肺癌細胞系中,吉非替尼誘導(dǎo)凋亡的能力受到了抑制。臨床上,Labbé等[11]發(fā)現(xiàn),在接受了EGFRTKIs治療的晚期EGFR突變肺癌患者中,TP53突變與野生型的客觀緩解率(ORR)無顯著性差異。與TP53基因野生型(n=36)比較,在TP53基因錯義突變(n=17)中PFS顯著縮短(PFS:8.9個月vs12.8個月,HR=1.91,95%CI:1.01~3.60,P=0.04)(見表1)。

    一項針對于TP53突變類型的研究表明,不同的TP53突變類型對EGFR-TKIs 治療的敏感性存在差異。其中與TP53外顯子8野生型患者相比,TP53外顯子8突變患者的反應(yīng)最差,TP53外顯子8突變的疾病控制率(DCR)顯著降低(87.3%vs41.7%;P<0.001),PFS和OS明顯縮短,且TP53外顯子8突變患者的疾病進展的相對危險度(RR)幾乎是野生型的10倍(P<0.05)。該研究還根據(jù)EGFR突變類型進行亞組分析TP53與TKIs反應(yīng)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)在EGFR19外顯子缺失的患者(n=74)中,其中66例患者攜帶TP53突變。EGFR19外顯子缺失且TP53野生型的患者 DCR 為 98%,而同時攜帶了TP53突變的患者DCR為70%,中位PFS為16.8個月vs4.2個月(P<0.001),中位OS為未達到vs7.6個月(P=0.006),TP53外顯子8突變的患者的疾病進展或死亡風(fēng)險幾乎是TP53野生型的患者的7倍[HR6.99(2.34~20.87),P=0.006]。但是其他類型EGFR突變患者中,是否伴隨TP53突變與預(yù)后沒有相關(guān)性。同時該研究還發(fā)現(xiàn),TP53外顯子8突變中最常見的為非破壞性的,約占總數(shù)的92%。然而非破壞性TP53突變也與預(yù)后不良相關(guān),在EGFR19外顯子缺失的患者中,與伴隨TP53破壞性突變的患者相比,同時伴隨TP53非破壞性突變患者的ORR和DCR明顯降低,分別為70.7%vs37.5%(P=0.079),93.1%vs75%(P=0.151),后者的疾病進展風(fēng)險幾乎是野生型患者的4倍[12](見表1)。以上研究證明EGFR/TP53共突變與NSCLC預(yù)后不良相關(guān),且TP53外顯子 8 突變患者對EGFR-TKI的反應(yīng)最差。

    2.2 PTEN

    第10號染色體上缺失的磷酸鹽和張力同源物基因(PTEN),屬于腫瘤抑制基因,是PI3K/AKT途徑的主要負調(diào)節(jié)因子,編碼參與PTEN蛋白的合成[13]。蛋白質(zhì)水平下調(diào),雜合性缺失和表觀遺傳沉默等導(dǎo)致PTEN蛋白失活,從而激活PI3K/AKT途徑并促進腫瘤細胞的增殖[14]。

    PTEN缺失在NSCLC病例中占40%以上,但與EGFR基因共突變較少見[15]。在Zhong等[16]的研究中,僅在1名原發(fā)耐藥患者中檢測到PTEN缺失,約占總數(shù)的9.1%。目前已有研究表明PTEN缺失與預(yù)后不良相關(guān),同時PTEN與EGFR-TKI敏感性也有相關(guān)性[17]。Endoh等[18]在78名肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)使用吉非替尼治療的患者中檢測PTEN的表達水平,發(fā)現(xiàn)高PTEN表達水平與OS延長有關(guān)。Wang等[19]對169例接受EGFR-TKIs治療的EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者進行研究,發(fā)現(xiàn)EGFR突變合并PTEN缺失的患者PFS和OS短于僅EGFR突變的患者[PFS:HR,3.64;95%CI(1.47~9.00);OS:HR,2.86;95%CI(1.04~7.89)],同時PTEN缺失(HR,4.29;95%CI:1.72~10.70)和PTEN低蛋白表達(HR,1.96;95%CI:1.22~3.13)是EGFR-TKIs治療預(yù)后不良的獨立影響因子(見表1)。

    既往研究表明EGFR突變合并PTEN缺失的患者對EGFR-TKI治療不敏感,提示預(yù)后不良,但對于PTEN缺失影響EGFR-TKIs療效的機制,仍需要進一步探討。

    2.3 間變性淋巴瘤激酶(ALK)

    ALK重排不超過NSCLC總數(shù)的3%~5%,但它是繼EGFR之后第二個使NSCLC治療策略發(fā)生重大改革的靶向基因[20]。ALK與包括EML4、HIP1和TPR在內(nèi)的基因融合,通過異常激活下游信 號,如Ras/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路,促進癌癥的發(fā)生發(fā)展[21]。有研究發(fā)現(xiàn),在西方患者中ALK重排的發(fā)生與EGFR突變相互排斥[22]。近年來,隨著檢測方法變得更加敏感,共突變檢出的頻率越來越高,有研究發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變伴隨ALK重排的NSCLC患者,其發(fā)生率為0.45%~1.6%,占EGFR突變的3.9%~13.6%,占ALK重排患者的15.4%~18.8%[23-25]。

    一項針對中國患者的研究發(fā)現(xiàn),EML4-ALK/EGFR共突變患者發(fā)生率(3.06%,11/359)顯著低于非EML4-ALK/EGFR共突變患者(16.67%,10/60,P<0.01),在使用EGFR-TKI治療后EML4-ALK/EGFR共突變患者(n=7)的PFS顯著短于非EML4-ALK/EGFR共突變患者(n=8)(6.0個月vs15.0個月,P=0.046),該研究說明EML4-ALK/EGFR共突變和非EML4-ALK/EGFR共突變顯示出不同的臨床特征且對EGFR-TKI的敏感性存在差異,EML4-ALK/EGFR共突變的患者預(yù)后相對較差[26](見表1)。

    在Lou等[27]的研究中,入組了118名晚期NSCLC患者進行靶向治療,10例EGFR/ALK共突變的患者中有9例對一線EGFR-TKI有良好的反應(yīng),EGFR-TKI對EGFR/ALK共改變和僅EGFR突變患者的ORR分別為80%(8/10)和65.5%(55/84)(P=0.57),PFS分別為11.2個月和13.2個月(HR=0.95,95%CI:0.49~1.84,P=0.87)。而克唑替尼對EGFR/ALK共改變患者和對僅ALK重排患者的ORR分別為40%(2/5)和73.9%(1/23)(P=0.29),中位PFS分別為1.9個月和6.9個月(HR=0.40;95%CI:0.15~1.10,P=0.08)。針對EGFR突變、ALK重排和EGFR/ALK共改變3種不同的突變類型進行生存分析,發(fā)現(xiàn)其中位生存期分別為21.3個月、23.7個月和18.5個月(P=0.06),其中ALK重排和EGFR/ALK共突變的中位總生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)[27](見表1)。以上研究證明EGFR/ALK共突變與NSCLC預(yù)后不良相關(guān),且EML4-ALK/EGFR共突變的患者預(yù)后相對較差。

    2.4 肝細胞生長因子受體(MET)

    MET基因?qū)儆诠餐蛔冎械亩嘀仳?qū)動基因突變類型,其發(fā)生率較低。在Zhong等[16]的研究中,通過對11例原發(fā)性耐藥患者和11例對EGFR-TKIs敏感的患者進行對比分析,結(jié)果在2名原發(fā)耐藥患者中檢測到MET擴增,約占總數(shù)的18.2%[16]。

    MET受體是跨膜酪氨酸激酶,它可以通過與配體肝細胞生長因子結(jié)合來激活下游的RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等信號傳導(dǎo)途徑,從而介導(dǎo)腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[28-29]。

    目前MET基因擴增已被認為是EGFR-TKIs耐藥的常見機制,且伴隨MET基因擴增提示與預(yù)后差相關(guān)[30]。在體外實驗中,通過對吉非替尼耐藥的HCC827細胞(EGFR外顯子19突變擴增)進行檢測后發(fā)現(xiàn)MET基因擴增通過erbB3以與EGFR相同的方式激活PI3K信號傳導(dǎo),從而導(dǎo)致了腫瘤細胞對EGFR-TKIs產(chǎn)生抵抗。同時該研究在22%(18/4)對吉非替尼或厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC標(biāo)本中檢測到了MET基因擴增[31]。

    Lai等[32]對200例EGFR突變陽性的患者進行MET熒光原位雜交,將每個細胞核≥5個拷貝視為MET表達高,結(jié)果顯示MET表達高和MET表達低患者的ORR分別為74.4%和53.9%(P=0.033),而治療失敗的中位時間在這兩組中相似(12.2個月vs13.1個月)[32](見表1)。以上研究表明EGFR合并MET擴增導(dǎo)致EGFR突變陽性的患者對EGFR-TKIs發(fā)生原發(fā)性耐藥。

    表1 常見EGFR共突變基因療效比較Tab 1 Efficacy of common EGFR co-mutation genes

    3 治療策略

    3.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療

    EGFR-TKIs仍為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但目前不少研究證明EGFR-TKIs聯(lián)合化療相比EGFR-TKIs單藥能給患者帶來更長的生存期。

    NEJ005研究顯示吉非替尼聯(lián)合化療同期方案和序貫方案的PFS分別為17.5個月和15.3個月(P=0.13),OS分別為41.9個月和30.7個月(P=0.036)[33]。此項研究證實,EGFR-TKIs聯(lián)合化療同步較序貫治療能獲得更大的臨床效益。

    在NEJ009研究中,在晚期EGFR突變NSCLC患者中比較了吉非替尼單藥與吉非替尼聯(lián)合培美曲塞和卡鉑的療效,聯(lián)合治療組的ORR和PFS均優(yōu)于吉非替尼組[ORR,84%vs67%(P<0.001);PFS,20.9個月vs11.9個月(P=0.001)],同時聯(lián)合組的OS也顯著長于吉非替尼組(50.9個月vs38.8個月;HR0.722;P=0.021)。但是聯(lián)合治療組≥3級治療相關(guān)不良事件(如血液學(xué)毒性)的發(fā)生率高于吉非替尼組(65.3%vs31.0%)[34]。Cheng等[35]發(fā)現(xiàn),在晚期EGFR突變NSCLC患者中,吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組的PFS顯著長于吉非替尼組(15.8個月vs10.9個月;P=0.029)。對EGFR外顯子19缺失和EGFR外顯子21 L858R點突變進行亞組分析,結(jié)果顯示,吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療未能明顯改善21 L858R亞組患者的PFS[HR=0.58,95%CI(0.33~1.01)]。

    目前并沒有針對于EGFR共突變患者使用EGFR-TKIs聯(lián)合化療的臨床研究,但針對EGFR敏感突變的NSCLC患者來說,相較于EGFR-TKIs單藥治療而言,EGFR-TKIs聯(lián)合化療效果臨床獲益有所提高,可以成為克服EGFR共突變的一種備選治療方案。但聯(lián)合治療組的患者不良反應(yīng)的發(fā)生率也比單藥組明顯升高,在臨床應(yīng)用中應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

    3.2 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療

    臨床前研究證明,激活EGFR途徑可增加腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的產(chǎn)生,其以旁分泌方式作用于內(nèi)皮細胞以促進血管生成。因此,使用EGFR抑制劑的同時伴隨著VEGF表達的下調(diào),且腫瘤細胞對EGFR抑制劑的耐藥性與VEGF水平的上調(diào)相關(guān)[36]。這為EGFR-TKIs與抗血管生成藥物的聯(lián)合使用提供了理論依據(jù)。

    近年來關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成藥物治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的研究越來越多,均得到不錯的預(yù)期療效。一項多中心、隨機試驗JO25567入組154例攜帶EGFR突變的患者,分為厄洛替尼組和厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和厄洛替尼組的中位PFS分別為16.4個月和9.8個月(HR=0.52,P=0.0005),中位OS分別為47.0個月和47.4個月(HR=0.81,P=0.3267),5年OS率分別為41%和35%,表明抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR-TKIs治療EGFR突變的晚期NSCLC的療效優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療[37]。在另一項Ⅲ期隨機試驗NEJ026中,擴大了入組的患者數(shù),將224名攜帶EGFR突變的患者同樣分為厄洛替尼組和厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組,該研究得到同樣的結(jié)論,聯(lián)合治療組的中位PFS為16.9個月,厄洛替尼單藥組為13.3個月(P=0.016)[38]。

    中國研究者發(fā)起了一項針對EGFR突變陽性的晚期NSCLC人群的多中心、隨機對照、開放性Ⅲ期臨床研究CTONG1509,一組為EGFR-TKI單藥治療模式,另一組為EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗。貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組和厄洛替尼單藥組的中位PFS分別為18.0個月和11.3個月[HR=0.55,95%CI(0.41~0.75);P<0.001]。此外,針對19外顯子缺失和21 L858R這兩種最經(jīng)典的EGFR突變亞型進行亞組分析,結(jié)果顯示21 L858R突變患者接受聯(lián)合治療的獲益更加顯著,其中位PFS達19.5個月,比TKI單藥的9.7個月延長了近10個月。而聯(lián)合治療模式主要的不良事件為蛋白尿和高血壓,與EGFR-TKI單藥治療相比,3級及以上不良事件發(fā)生率分別是18.5%vs3.3%、8.3%vs0,雖然聯(lián)合治療的不良事件發(fā)生率有所上升,但仍在可控可管理的范圍內(nèi)[39]。

    ALTER-L004是一項針對EGFR突變陽性伴有共突變的晚期NSCLC患者的臨床研究。數(shù)據(jù)截止至2020年4月30日,共入組34名患者,其中包括伴隨TP53(14/34)、ALK(1/34)、RB1(1/34)等基因與EGFR共突變,其使用安羅替尼聯(lián)合??颂婺嶂委煹腛RR為70.6%,DCR為97.1%。而在數(shù)量最多的伴隨TP53共突變的亞組中,1名(7.1%)患者得到完全緩解(CR),10名(71.4%)患者得到部分緩解(PR),3名(21.2%)患者病情穩(wěn)定(SD),其ORR為78.5%,DCR為100%[40]。

    以上研究結(jié)果表明EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成藥物治療EGFR突變的晚期NSCLC患者效果優(yōu)于EGFR-TKIs單藥,且對于伴隨了EGFR共突變的患者同樣具有潛在的療效。

    3.3 EGFR-TKI聯(lián)合其他靶向藥物

    Zhao等[41]認為一代EGFR-TKIs和ALKTKIs對EGFR/ALK共突變的患者均有效,并且提出EGFR-TKIs和克唑替尼序貫治療可以作為一種治療選擇。他們篩選出了26名EGFR/ALK共突變的患者(26/5816,4.47%),在22名適合進行生存分析的患者中,與95例僅EGFR突變的患者和60例僅ALK重排的患者進行對比分析。在進行EGFR-TKIs治療后,EGFR突變患者和雙突變患者的ORR分別為62.1%(59/95)和63.2(12/19)(P=0.93),PFS分別為11.4個月和10.3個月[HR0.96;95%CI(0.59~1.57);P=0.87]。而在進行克唑替尼治療后,雙突變患者和ALK重排患者的ORR分別為66.7%(8/12)和65.0%(39/60)(P=1.00),PFS分別為11.1個月和12.5個月[HR1.39;95%CI(0.69~2.80);P=0.28]。有9名EGFR/ALK共突變患者同時接受EGFRTKIs和克唑替尼治療,其中8名在EGFR-TKIs治療進展后接受克唑替尼治療,另一名患者在接受克唑替尼治療進展后接受EGFR-TKIs治療。在該亞組中,EGFR-TKIs的ORR為55.6%(5/9),克唑替尼的ORR為66.7%(6/9)。在EGFR-TKIs治療進展后,改用克唑替尼作為序貫療法時,觀察到PFS為15.0個月[41]。此研究表明,同時具有EGFR/ALK突變的患者使用EGFR-TKIs和克唑替尼與具有單一驅(qū)動基因突變的患者一樣有效,且EGFR-TKIs治療失敗后克唑替尼可作為后續(xù)有效治療方案。

    在Lai等[32]的研究中,一名EGFRL858R突變合并MET擴增的患者在使用厄洛替尼治療的1個月內(nèi)發(fā)生了疾病進展,但在改用克唑替尼單藥治療后肺部病灶顯著縮小。同時Li等[42]也報道了一名EGFR19號外顯子缺失合并MET擴增的患者,在一線使用??颂婺嶂委熀?,該患者疾病進展,但在改用克唑替尼單藥治療后,患者肺部腫塊明顯縮小。這些研究表明,同時合并MET擴增的患者可能會受益于MET抑制劑。但這些研究僅為個案,還需要增加樣本量進行進一步的驗證。

    目前有幾項臨床研究表明EGFR-TKIs聯(lián)合MET抑制劑對EGFR突變合并MET擴增患者有效[43-45]。在INSIGHT研究中,Wu等[43]比較了EGFR-TKIs耐藥后MET過表達或MET擴增的EGFR敏感突變NSCLC患者應(yīng)用Tepotinib聯(lián)合吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床療效,結(jié)果顯示在MET擴增(拷貝數(shù)≥5或MET/CEP7≥2)亞組(n=19)中,Tepotinib聯(lián)合吉非替尼相比含鉑雙藥化療PFS和OS得到顯著的延長,中位PFS分別為16.6個月和4.2個月[HR=0.13,90%CI(0.04,0.43)]。同樣TATTON研究證實了奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑在MET擴增的EGFR突變NSCLC患者中顯示出了良好的抗腫瘤效果和可靠的安全性[45]。因此,MET抑制劑單藥治療和聯(lián)合EGFR-TKIs的治療方案可能是EGFR突變合并MET擴增患者的潛在治療策略,其中EGFRTKIs聯(lián)合MET抑制劑的雙靶向藥治療模式有可能成為未來的一線治療選擇。

    EGFR-TKI針對EGFR基因突變患者的治療效果毋庸置疑,但對于伴隨多重驅(qū)動基因突變的患者的治療方法存在爭議。如果腫瘤細胞同時攜帶多種基因突變,相對應(yīng)靶點的抑制劑進行聯(lián)合治療可能是一個潛在的合理選擇。

    4 小結(jié)與展望

    本文對常見EGFR共突變基因進行綜述,通過一系列的回顧性研究發(fā)現(xiàn)共突變基因的存在可能導(dǎo)致了EGFR突變患者對EGFR-TKIs產(chǎn)生原發(fā)性耐藥,從而促進了腫瘤進展,限制了患者對靶向治療的應(yīng)答。

    在EGFR突變的NSCLC中,癌基因和腫瘤抑制基因的共突變現(xiàn)象變得越來越常見,其中伴隨TP53突變最為常見,其他還有伴隨PTEN、ALK等突變。而目前研究表明EGFR共突變與預(yù)后不良相關(guān),且根據(jù)突變類型的不同,對EGFRTKIs的敏感性也存在差異。相比較而言,伴隨TP53外顯子8或者EML4-ALK突變類型的患者對EGFR-TKIs的反應(yīng)較差。

    令人遺憾的是,針對此類型患者,目前為止并沒有關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)治療方法的定論。但目前針對EGFR共突變治療的研究已經(jīng)引起全球?qū)<业年P(guān)注,EGFR共突變相關(guān)的臨床研究取得一定的進展,提示我們進行聯(lián)合治療化療、抗血管生成治療或其他靶向藥物聯(lián)合EGFR-TKI療法可能是目前增加患者生存獲益的最佳選擇。雖然進行了不同藥物的疊加,但其毒性仍在可控范圍,仍具有可靠的安全性。而具體選擇何種聯(lián)合方式,需要我們依據(jù)患者的具體情況進行探索。目前來看,EGFR伴隨驅(qū)動基因突變的患者使用雙靶向治療模式能獲得更好的臨床效益,而EGFR伴隨抑癌基因突變的患者可以選擇EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管生成治療,EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物在未來可能將會是一個可靠的治療方向。

    然而目前的研究以回顧性研究為主,且樣本量較少,未來仍需要對EGFR共突變的耐藥影響機制進行深入研究,探索不同突變基因?qū)υl(fā)耐藥的影響,并總結(jié)歸納開發(fā)出相對應(yīng)的最優(yōu)治療模式,給患者帶來更好的臨床效益,EGFR共突變將是今后精準(zhǔn)治療的主要研究方向。

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