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    苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的制備及相關(guān)評(píng)價(jià)

    2021-11-01 05:33:22孫欽勇馮中咸鑫杜麗平高帆俐張朝禹珊珊張貴民魯南制藥集團(tuán)股份有限公司國家手性制藥工程技術(shù)研究中心山東臨沂273400
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:包合物時(shí)限苯甲酸

    孫欽勇,馮中,咸鑫,杜麗平,高帆俐,張朝,禹珊珊,張貴民(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司,國家手性制藥工程技術(shù)研究中心,山東 臨沂 273400)

    苯甲酸利扎曲普坦對(duì)5-羥色胺受體1B(5-HT1B)和1D(5-HT1D)亞型具有高度的親和力,可抑制三叉神經(jīng)疼痛通路中神經(jīng)肽的釋放和傳遞,是第2代曲普坦類治療偏頭痛藥物[1]。苯甲酸利扎曲普坦為白色至類白色結(jié)晶固體,水中易溶,苦味強(qiáng)烈,其口腔崩解片由Merck公司研制,1998年在荷蘭上市,臨床用于治療急性偏頭痛發(fā)作,具有起效快、療效好、安全方便的優(yōu)點(diǎn)。

    口腔崩解片(orally disintegrating tablet,ODT)在口腔中能快速崩解,隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化道,對(duì)不能吞咽的昏迷患者、吞咽功能發(fā)育不全的兒童及吞咽功能減退的老人具有較好的依從性。口腔崩解片還具有服用方便、起效快、生物利用度高、對(duì)消化道黏膜刺激性小等特點(diǎn)[2]。羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD),為略呈錐形的中空?qǐng)A筒立體環(huán)狀結(jié)構(gòu),能夠包絡(luò)各種客體分子,藥物進(jìn)入環(huán)糊精空腔后,其構(gòu)象發(fā)生改變,使藥物附著于包合物中,掩蓋藥物的不良?xì)馕?,提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度[3-6]。本研究通過HP-β-CD包合苯甲酸利扎曲普坦來掩蓋其苦味,同時(shí)優(yōu)化其口腔崩解片的處方,加快起效速度。

    1 儀器與試藥

    CPR-18型8沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(意大利BONAPACE);TMG 1/6型混合制粒機(jī)(德國Glatt);Quadro Comil U5型錐式整粒機(jī)(IDEX Corperation,USA);UV分光光度計(jì)(V-630,Jasco,Japan);粉末流動(dòng)性檢測(cè)儀、振實(shí)密度測(cè)定儀、脆碎度儀、System 860DL型溶出儀、HDT-400C硬度儀(美國Logan);游標(biāo)卡尺(美國SATA);DT50型自動(dòng)崩解儀(瑞士Sotax)。

    苯甲酸利扎曲普坦對(duì)照品(上海一研生物科技有限公司,含量:99.9%,批號(hào):17321301);苯甲酸利扎曲普坦原料藥(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司);羥丙基-β-環(huán)糊精(河南瑞仁生物工程有限公司);甘露醇(江蘇倍達(dá)醫(yī)藥科技有限公司);交聯(lián)聚維酮(PVPP,美國阿施蘭德,批號(hào):0002230813);羧甲基纖維素鈉(CMC-Na,明臺(tái)化工股份有限公司,批號(hào):5190800005267);乳糖(DFE,批號(hào):104BX94);滑石粉、硬脂酸鎂(Peter Greven,批號(hào):518022299);其余試劑均為分析純,水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 苯甲酸利扎曲普坦含量測(cè)定

    2.1.1 供試品溶液的配制 取10片苯甲酸利扎曲普坦口崩片,研細(xì),精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于苯甲酸利扎曲普坦5 mg),加0.1 mol·L-1鹽酸溶液制成含苯甲酸利扎曲普坦20 μg·mL-1的溶液,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,即得。

    2.1.2 對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制 取適量苯甲酸利扎曲普坦對(duì)照品,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液制成含苯甲酸利扎曲普坦29 μg·mL-1的溶液,即得對(duì)照品儲(chǔ)備液。

    2.1.3 空白溶液的配制 按照處方量制備不含苯甲酸利扎曲普坦的空白片劑,照“2.1.1”項(xiàng)下方法制備空白溶液。

    2.1.4 專屬性試驗(yàn) 取空白溶液(0.1 mol·L-1鹽酸溶液)、對(duì)照品溶液、供試品溶液,分別在260~300 nm波長處掃描,結(jié)果在281 nm處出現(xiàn)最大吸收峰,且空白溶液在(281±5)nm處未出現(xiàn)相同的吸收峰,故選擇281 nm為測(cè)定波長[7]。

    2.1.5 線性關(guān)系考察 取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,濾膜過濾,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液制成5.80、11.60、23.20、29.00、34.80 μg·mL-1系列質(zhì)量濃度線性溶液,在281 nm處測(cè)定吸光度,進(jìn)行線性回歸分析,結(jié)果苯甲酸利扎普坦質(zhì)量濃度在5.80~34.80 μg·mL-1與峰面積呈良好的線性關(guān)系,回歸方程為Y=0.014 87X+0.001 47,r=0.9999。

    2.1.6 精密度考察 取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,濾膜過濾,連續(xù)測(cè)定6次,吸光度的RSD為0.34%,表明本方法儀器精密度良好。

    2.1.7 回收試驗(yàn) 稱取陰性空白片劑粉未適量,置于量瓶中,精密加入苯甲酸利扎曲普坦對(duì)照品適量,制成質(zhì)量濃度相當(dāng)于80%、100%、120%樣品溶液,測(cè)定吸光度,結(jié)果平均回收率均<100.3%,RSD均<0.60%(n=3)。

    2.2 苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的制備

    2.2.1 苯甲酸利扎曲普坦的HP-β-CD包合物的制備 苯甲酸利扎曲普坦與舌頭上的味蕾受體結(jié)合從而產(chǎn)生苦味,HP-β-CD可以阻止苯甲酸利扎曲普坦與苦味受體結(jié)合,從而切斷信號(hào)傳導(dǎo)掩蓋苦味。通過研磨法制備苯甲酸利扎曲普坦HP-β-CD包合物,在室溫條件下,稱取苯甲酸利扎曲普坦原料藥和HP-β-CD,按照1∶1、1∶2、1∶3的摩爾比混合,加入少量水(使苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD更好地混合)置于研缽中研磨15 min,烘箱40℃干燥12 h。將物料粉碎后過200目篩網(wǎng),備用。包合物收率(%)=包合物收得量/(HP-β-CD投入量+苯甲酸利扎曲普坦投入量)×100%。

    2.2.2 苯甲酸利扎曲普坦HP-β-CD包合物的評(píng)價(jià)照紫外-可見分光光度法在281 nm處測(cè)定吸光度,計(jì)算苯甲酸利扎曲普坦的包封率,包封率(%)=(包合物苯甲酸利扎曲普坦含量×包合物收得量)/苯甲酸利扎曲普坦投入量×100%,結(jié)果見表1。

    表1 苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD不同配比的包封率Tab 1 Entrapment rate of rizatriptan benzoate and HP-β-CD at different ratios

    選擇22~28歲的6名健康男性志愿者進(jìn)行口味測(cè)評(píng),每個(gè)志愿者口含苯甲酸利扎曲普坦原料藥約2 mg,包合比分別為1∶1、1∶2、1∶3的包合物各30 s,記錄苦味水平。測(cè)試前用水沖洗口腔兩次以免產(chǎn)生偏差,測(cè)試不同樣品的時(shí)間間隔不少于30 min。苦味水平評(píng)分:0=強(qiáng)烈苦味,1=中等苦味,2=輕微苦味,3=無苦味,6位志愿者分別以ABCDEF表示,評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

    表2 苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD不同配比苦味評(píng)估結(jié)果Tab 2 Evaluation of bitterness of rizatriptan benzoate and HP-β-CD at different ratios

    結(jié)果顯示,苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD按1∶3混合時(shí),包合物的包封率高,所得包合物無味,掩味效果好。按照其他包合比例所制包合物均有不同程度的苦味、包封率低。因此選擇苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD的包合比為1∶3。

    2.2.3 口腔崩解片的處方優(yōu)化 口腔崩解片的特點(diǎn)是能夠迅速崩解,溶出速度快??谇槐澜馄挠捕扰c崩解時(shí)限常成負(fù)相關(guān),所以在滿足口腔崩解片崩解時(shí)限盡可能小的同時(shí)要保證其硬度盡可能大。片劑的硬度過小,會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)難度大,同時(shí)口腔崩解片的脆碎度容易不合格[8]。因此根據(jù)口腔崩解片的崩解時(shí)限和硬度結(jié)果,對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。本實(shí)驗(yàn)以CMC-Na、甘露醇、乳糖、PVPP、滑石粉、硬脂酸鎂為輔料直接壓片,其中甘露醇為填充劑,PVPP為超級(jí)崩解劑,CMC-Na為黏合劑,根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果這3個(gè)因素對(duì)口腔崩解片的外觀、片重、厚度、脆碎度、含量等影響偏小,對(duì)硬度及崩解時(shí)限影響較大。采用BBD設(shè)計(jì)法以甘露醇(A)、CMC-Na(B)和PVPP(C)的用量百分比3個(gè)因素作為考察因素,分別用代碼-1、0、1表示3個(gè)因素的低、中、高3個(gè)水平,以口腔崩解片的硬度(Y1)和崩解時(shí)限(Y2)為主要考察指標(biāo),對(duì)該口腔崩解片的處方進(jìn)行優(yōu)化,3個(gè)影響因素及其水平見表3。

    表3 BBD設(shè)計(jì)因素水平表Tab 3 Factor and level for BBD design

    根據(jù)BBD設(shè)計(jì)的處方制備苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片,除硬脂酸鎂外,所有物料過60目篩后以50 r·min-1混合10 min,再加入過80目篩的硬脂酸鎂50 r·min-1混合5 min。使用8 mm平?jīng)_頭以10 kN的壓力直接壓片,目標(biāo)片重為150 mg。結(jié)果見表4。

    表4 各因素對(duì)苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的影響Tab 4 Influence of various factors on rizatriptan benzoate orally disintegrating tablet

    將硬度和崩解時(shí)限作為優(yōu)化因素,使其具有最大硬度和最小崩解時(shí)限,得到的響應(yīng)面見圖1,崩解時(shí)限和硬度的擬合方程為Y1和Y2,Y1=53.53+0.69A-3.01B+8.89C-1.00AB+0.56AC-0.70BC-2.10A2-1.51B2-5.32C2,Y2=48.81-1.45A-14.20B+1.78C+4.62AB+0.64AC+2.55BC+1.24A2+8.15B2-0.87C2。

    圖1 硬度和崩解時(shí)限響應(yīng)面圖Fig 1 Response surface diagram of hardness and disintegration time limit

    通過雙側(cè)方差分析(ANOVA)對(duì)硬度(Y1)和崩解時(shí)限(Y2)的F值和P值進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果見表5。2個(gè)模型的P值均小于0.05(顯著);失擬項(xiàng)值均大于0.05(不顯著),說明模型的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果有較好的擬合度,能用于自制口腔崩解片的處方篩選。因素B、C對(duì)片劑的度有顯著性影響;因素A、B和C對(duì)崩解時(shí)限有顯著性影響。因素C對(duì)硬度的影響最大(F值895.94),因素B對(duì)崩解時(shí)限的影響最大(F值1017.69)。AB的相互作用對(duì)硬度具有協(xié)同作用(P=0.0483),AB、BC的相互作用對(duì)崩解時(shí)限具有協(xié)同作用(P分別為0.0002,0.0049)。

    表5 BBD實(shí)驗(yàn)回歸模型的方差分析Tab 5 Variance analysis in regression models with BBD test

    根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果模擬苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的最優(yōu)配方,實(shí)驗(yàn)函數(shù)的最大期望值為0.807%。當(dāng)獲得最優(yōu)的結(jié)果時(shí),甘露醇為35.46%,PVPP為4.60%,CMC-Na為4.74%,硬度為56.0526 N,崩解時(shí)限為46.73 s,這一實(shí)驗(yàn)?zāi)P瓦m用于直壓法制備苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片硬度最大化和崩解時(shí)限最小化的要求。最終確定苯甲酸利扎曲普坦的處方為:苯甲酸利扎曲普坦包合物41.35 mg、甘露醇53.19 mg、PVPP 6.9 mg、CMC-Na 7.11 mg、乳糖36.95 mg、滑石粉3.00 mg、硬脂酸鎂1.50 mg。

    2.3 最佳處方工藝驗(yàn)證

    2.3.1 粉末流動(dòng)性 生產(chǎn)片劑時(shí),需要確定混粉從進(jìn)料斗到達(dá)模沖過程中是否具有連續(xù)且均勻的流動(dòng)性,即需要表征混粉的流動(dòng)性[9]。根據(jù)最優(yōu)處方稱取苯甲酸利扎曲普坦和其他輔料,按照“2.2.3”中方法混合。從混粉中準(zhǔn)確稱取重量(W),緩慢的地將其轉(zhuǎn)移到量筒中,測(cè)量初始體積(V1),設(shè)置振動(dòng)頻率100次·min-1,振動(dòng)次數(shù)500次,測(cè)量體積(V2)。計(jì)算堆密度(ρb)和振實(shí)密度(ρbt):ρb=W/V1;ρbt=W/V2。

    休止角反映粉粒間動(dòng)態(tài)的摩擦系數(shù)大小,休止角越大,摩擦系數(shù)越大,粉末的流動(dòng)性越差。Tanθ=H/R,其中為θ為休止角,R為圓錐形樁的半徑,H為圓椎形樁的高度。結(jié)果如表6所示,3批自制批的混粉均具有良好的流動(dòng)性(休止角<30°,卡爾指數(shù)≤12)。

    表6 粉末流動(dòng)性評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 6 Powder blending

    2.3.2 物理特性檢測(cè) 按照“2.2.3”項(xiàng)下處方優(yōu)化工藝,自制3批苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片,對(duì)該口腔崩解片的崩解時(shí)限、硬度、脆碎度、含量等特性進(jìn)行考察,同時(shí)對(duì)苦味水平進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果見表7。結(jié)果顯示口腔崩解片外觀光滑、平整,3批自制片批間差異較小,無苦味,各參數(shù)均在范圍內(nèi),能夠達(dá)到苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的制備要求。

    表7 自制苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的物理特性及含量測(cè)定結(jié)果Tab 7 Physical property and content of rizatriptan benzoate orally disintegrating tablet

    2.3.3 體外溶出檢測(cè) 采用溶出測(cè)定第二法(槳法),分別以0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液、水為溶出介質(zhì),溫度(37±2)℃,攪拌漿轉(zhuǎn)速75 r·min-1,分別于2、5、10、15、30 min取樣5 mL,同時(shí)補(bǔ)充等量同溫的溶出介質(zhì),測(cè)定自制批口腔崩解片溶出度,結(jié)果如圖2所示。3批自制批藥物的溶出率均大于85%,且批間差異較小,藥物溶出快。

    圖2 不同介質(zhì)中體外溶出曲線對(duì)比(n=6)Fig 2 In vitro dissolution profiles in different media(n=6)

    2.4 初步穩(wěn)定性研究

    將片劑包裝在玻璃小瓶中,在溫度(40.0±2)℃、濕度(75±5)%恒溫恒濕箱中考察3個(gè)月,分別于0、1、2、3個(gè)月取樣檢測(cè)片劑外觀性狀、崩解時(shí)限、含量和體外藥物溶出度等,結(jié)果見表8。在儲(chǔ)存過程中,片劑的外觀性狀、體外崩解時(shí)限、藥物含量和藥物溶出度均無顯著性差異,表明該口腔崩解片的穩(wěn)定性良好。

    表8 加速條件下的穩(wěn)定性考察結(jié)果Tab 8 Stability under accelerated conditions

    3 結(jié)論

    本研究通過研磨法制備苯甲酸利扎曲普坦包合物,結(jié)果表明苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD的摩爾比為1∶3時(shí)所制的包合物無苦味,證明包合能遮蓋苯甲酸利扎曲普坦的不良味道。苯甲酸利扎曲普坦用于治療急性偏頭痛,吸收速率越快越有利于發(fā)揮其功效,自制苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的崩解速度快、掩味效果好、服用方便,能更快地發(fā)揮藥效。硬度是影響崩解速度和溶出度的重要因素,而崩解速度和溶出度會(huì)對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響,崩解時(shí)限與片劑的機(jī)械強(qiáng)度成正比,為加快口腔崩解片的崩解,通常將硬度設(shè)計(jì)較低??谇槐澜馄睦硐氡澜鈺r(shí)限通常不大于1 min,因此需要降低生產(chǎn)的硬度,但硬度過小在生產(chǎn)中會(huì)遇到一些挑戰(zhàn),因此口腔崩解片的制備工藝須在機(jī)械強(qiáng)度和崩解時(shí)限之間進(jìn)行平衡。本實(shí)驗(yàn)通過BBD實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),選擇填充劑、崩解劑和黏合劑為影響因素對(duì)口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)限進(jìn)行優(yōu)化,選擇最優(yōu)的處方。根據(jù)優(yōu)化處方制備的苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片,粉末流動(dòng)性良好,工藝穩(wěn)定,所得崩解片的溶出度高,穩(wěn)定性良好,可為苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片制備提供參考。

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