• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的制備及相關(guān)評(píng)價(jià)

    2021-11-01 05:33:22孫欽勇馮中咸鑫杜麗平高帆俐張朝禹珊珊張貴民魯南制藥集團(tuán)股份有限公司國家手性制藥工程技術(shù)研究中心山東臨沂273400
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:包合物時(shí)限苯甲酸

    孫欽勇,馮中,咸鑫,杜麗平,高帆俐,張朝,禹珊珊,張貴民(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司,國家手性制藥工程技術(shù)研究中心,山東 臨沂 273400)

    苯甲酸利扎曲普坦對(duì)5-羥色胺受體1B(5-HT1B)和1D(5-HT1D)亞型具有高度的親和力,可抑制三叉神經(jīng)疼痛通路中神經(jīng)肽的釋放和傳遞,是第2代曲普坦類治療偏頭痛藥物[1]。苯甲酸利扎曲普坦為白色至類白色結(jié)晶固體,水中易溶,苦味強(qiáng)烈,其口腔崩解片由Merck公司研制,1998年在荷蘭上市,臨床用于治療急性偏頭痛發(fā)作,具有起效快、療效好、安全方便的優(yōu)點(diǎn)。

    口腔崩解片(orally disintegrating tablet,ODT)在口腔中能快速崩解,隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化道,對(duì)不能吞咽的昏迷患者、吞咽功能發(fā)育不全的兒童及吞咽功能減退的老人具有較好的依從性。口腔崩解片還具有服用方便、起效快、生物利用度高、對(duì)消化道黏膜刺激性小等特點(diǎn)[2]。羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD),為略呈錐形的中空?qǐng)A筒立體環(huán)狀結(jié)構(gòu),能夠包絡(luò)各種客體分子,藥物進(jìn)入環(huán)糊精空腔后,其構(gòu)象發(fā)生改變,使藥物附著于包合物中,掩蓋藥物的不良?xì)馕?,提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度[3-6]。本研究通過HP-β-CD包合苯甲酸利扎曲普坦來掩蓋其苦味,同時(shí)優(yōu)化其口腔崩解片的處方,加快起效速度。

    1 儀器與試藥

    CPR-18型8沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(意大利BONAPACE);TMG 1/6型混合制粒機(jī)(德國Glatt);Quadro Comil U5型錐式整粒機(jī)(IDEX Corperation,USA);UV分光光度計(jì)(V-630,Jasco,Japan);粉末流動(dòng)性檢測(cè)儀、振實(shí)密度測(cè)定儀、脆碎度儀、System 860DL型溶出儀、HDT-400C硬度儀(美國Logan);游標(biāo)卡尺(美國SATA);DT50型自動(dòng)崩解儀(瑞士Sotax)。

    苯甲酸利扎曲普坦對(duì)照品(上海一研生物科技有限公司,含量:99.9%,批號(hào):17321301);苯甲酸利扎曲普坦原料藥(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司);羥丙基-β-環(huán)糊精(河南瑞仁生物工程有限公司);甘露醇(江蘇倍達(dá)醫(yī)藥科技有限公司);交聯(lián)聚維酮(PVPP,美國阿施蘭德,批號(hào):0002230813);羧甲基纖維素鈉(CMC-Na,明臺(tái)化工股份有限公司,批號(hào):5190800005267);乳糖(DFE,批號(hào):104BX94);滑石粉、硬脂酸鎂(Peter Greven,批號(hào):518022299);其余試劑均為分析純,水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 苯甲酸利扎曲普坦含量測(cè)定

    2.1.1 供試品溶液的配制 取10片苯甲酸利扎曲普坦口崩片,研細(xì),精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于苯甲酸利扎曲普坦5 mg),加0.1 mol·L-1鹽酸溶液制成含苯甲酸利扎曲普坦20 μg·mL-1的溶液,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液,即得。

    2.1.2 對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制 取適量苯甲酸利扎曲普坦對(duì)照品,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液制成含苯甲酸利扎曲普坦29 μg·mL-1的溶液,即得對(duì)照品儲(chǔ)備液。

    2.1.3 空白溶液的配制 按照處方量制備不含苯甲酸利扎曲普坦的空白片劑,照“2.1.1”項(xiàng)下方法制備空白溶液。

    2.1.4 專屬性試驗(yàn) 取空白溶液(0.1 mol·L-1鹽酸溶液)、對(duì)照品溶液、供試品溶液,分別在260~300 nm波長處掃描,結(jié)果在281 nm處出現(xiàn)最大吸收峰,且空白溶液在(281±5)nm處未出現(xiàn)相同的吸收峰,故選擇281 nm為測(cè)定波長[7]。

    2.1.5 線性關(guān)系考察 取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,濾膜過濾,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液制成5.80、11.60、23.20、29.00、34.80 μg·mL-1系列質(zhì)量濃度線性溶液,在281 nm處測(cè)定吸光度,進(jìn)行線性回歸分析,結(jié)果苯甲酸利扎普坦質(zhì)量濃度在5.80~34.80 μg·mL-1與峰面積呈良好的線性關(guān)系,回歸方程為Y=0.014 87X+0.001 47,r=0.9999。

    2.1.6 精密度考察 取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,濾膜過濾,連續(xù)測(cè)定6次,吸光度的RSD為0.34%,表明本方法儀器精密度良好。

    2.1.7 回收試驗(yàn) 稱取陰性空白片劑粉未適量,置于量瓶中,精密加入苯甲酸利扎曲普坦對(duì)照品適量,制成質(zhì)量濃度相當(dāng)于80%、100%、120%樣品溶液,測(cè)定吸光度,結(jié)果平均回收率均<100.3%,RSD均<0.60%(n=3)。

    2.2 苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的制備

    2.2.1 苯甲酸利扎曲普坦的HP-β-CD包合物的制備 苯甲酸利扎曲普坦與舌頭上的味蕾受體結(jié)合從而產(chǎn)生苦味,HP-β-CD可以阻止苯甲酸利扎曲普坦與苦味受體結(jié)合,從而切斷信號(hào)傳導(dǎo)掩蓋苦味。通過研磨法制備苯甲酸利扎曲普坦HP-β-CD包合物,在室溫條件下,稱取苯甲酸利扎曲普坦原料藥和HP-β-CD,按照1∶1、1∶2、1∶3的摩爾比混合,加入少量水(使苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD更好地混合)置于研缽中研磨15 min,烘箱40℃干燥12 h。將物料粉碎后過200目篩網(wǎng),備用。包合物收率(%)=包合物收得量/(HP-β-CD投入量+苯甲酸利扎曲普坦投入量)×100%。

    2.2.2 苯甲酸利扎曲普坦HP-β-CD包合物的評(píng)價(jià)照紫外-可見分光光度法在281 nm處測(cè)定吸光度,計(jì)算苯甲酸利扎曲普坦的包封率,包封率(%)=(包合物苯甲酸利扎曲普坦含量×包合物收得量)/苯甲酸利扎曲普坦投入量×100%,結(jié)果見表1。

    表1 苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD不同配比的包封率Tab 1 Entrapment rate of rizatriptan benzoate and HP-β-CD at different ratios

    選擇22~28歲的6名健康男性志愿者進(jìn)行口味測(cè)評(píng),每個(gè)志愿者口含苯甲酸利扎曲普坦原料藥約2 mg,包合比分別為1∶1、1∶2、1∶3的包合物各30 s,記錄苦味水平。測(cè)試前用水沖洗口腔兩次以免產(chǎn)生偏差,測(cè)試不同樣品的時(shí)間間隔不少于30 min。苦味水平評(píng)分:0=強(qiáng)烈苦味,1=中等苦味,2=輕微苦味,3=無苦味,6位志愿者分別以ABCDEF表示,評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

    表2 苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD不同配比苦味評(píng)估結(jié)果Tab 2 Evaluation of bitterness of rizatriptan benzoate and HP-β-CD at different ratios

    結(jié)果顯示,苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD按1∶3混合時(shí),包合物的包封率高,所得包合物無味,掩味效果好。按照其他包合比例所制包合物均有不同程度的苦味、包封率低。因此選擇苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD的包合比為1∶3。

    2.2.3 口腔崩解片的處方優(yōu)化 口腔崩解片的特點(diǎn)是能夠迅速崩解,溶出速度快??谇槐澜馄挠捕扰c崩解時(shí)限常成負(fù)相關(guān),所以在滿足口腔崩解片崩解時(shí)限盡可能小的同時(shí)要保證其硬度盡可能大。片劑的硬度過小,會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)難度大,同時(shí)口腔崩解片的脆碎度容易不合格[8]。因此根據(jù)口腔崩解片的崩解時(shí)限和硬度結(jié)果,對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。本實(shí)驗(yàn)以CMC-Na、甘露醇、乳糖、PVPP、滑石粉、硬脂酸鎂為輔料直接壓片,其中甘露醇為填充劑,PVPP為超級(jí)崩解劑,CMC-Na為黏合劑,根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果這3個(gè)因素對(duì)口腔崩解片的外觀、片重、厚度、脆碎度、含量等影響偏小,對(duì)硬度及崩解時(shí)限影響較大。采用BBD設(shè)計(jì)法以甘露醇(A)、CMC-Na(B)和PVPP(C)的用量百分比3個(gè)因素作為考察因素,分別用代碼-1、0、1表示3個(gè)因素的低、中、高3個(gè)水平,以口腔崩解片的硬度(Y1)和崩解時(shí)限(Y2)為主要考察指標(biāo),對(duì)該口腔崩解片的處方進(jìn)行優(yōu)化,3個(gè)影響因素及其水平見表3。

    表3 BBD設(shè)計(jì)因素水平表Tab 3 Factor and level for BBD design

    根據(jù)BBD設(shè)計(jì)的處方制備苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片,除硬脂酸鎂外,所有物料過60目篩后以50 r·min-1混合10 min,再加入過80目篩的硬脂酸鎂50 r·min-1混合5 min。使用8 mm平?jīng)_頭以10 kN的壓力直接壓片,目標(biāo)片重為150 mg。結(jié)果見表4。

    表4 各因素對(duì)苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的影響Tab 4 Influence of various factors on rizatriptan benzoate orally disintegrating tablet

    將硬度和崩解時(shí)限作為優(yōu)化因素,使其具有最大硬度和最小崩解時(shí)限,得到的響應(yīng)面見圖1,崩解時(shí)限和硬度的擬合方程為Y1和Y2,Y1=53.53+0.69A-3.01B+8.89C-1.00AB+0.56AC-0.70BC-2.10A2-1.51B2-5.32C2,Y2=48.81-1.45A-14.20B+1.78C+4.62AB+0.64AC+2.55BC+1.24A2+8.15B2-0.87C2。

    圖1 硬度和崩解時(shí)限響應(yīng)面圖Fig 1 Response surface diagram of hardness and disintegration time limit

    通過雙側(cè)方差分析(ANOVA)對(duì)硬度(Y1)和崩解時(shí)限(Y2)的F值和P值進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果見表5。2個(gè)模型的P值均小于0.05(顯著);失擬項(xiàng)值均大于0.05(不顯著),說明模型的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果有較好的擬合度,能用于自制口腔崩解片的處方篩選。因素B、C對(duì)片劑的度有顯著性影響;因素A、B和C對(duì)崩解時(shí)限有顯著性影響。因素C對(duì)硬度的影響最大(F值895.94),因素B對(duì)崩解時(shí)限的影響最大(F值1017.69)。AB的相互作用對(duì)硬度具有協(xié)同作用(P=0.0483),AB、BC的相互作用對(duì)崩解時(shí)限具有協(xié)同作用(P分別為0.0002,0.0049)。

    表5 BBD實(shí)驗(yàn)回歸模型的方差分析Tab 5 Variance analysis in regression models with BBD test

    根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果模擬苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的最優(yōu)配方,實(shí)驗(yàn)函數(shù)的最大期望值為0.807%。當(dāng)獲得最優(yōu)的結(jié)果時(shí),甘露醇為35.46%,PVPP為4.60%,CMC-Na為4.74%,硬度為56.0526 N,崩解時(shí)限為46.73 s,這一實(shí)驗(yàn)?zāi)P瓦m用于直壓法制備苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片硬度最大化和崩解時(shí)限最小化的要求。最終確定苯甲酸利扎曲普坦的處方為:苯甲酸利扎曲普坦包合物41.35 mg、甘露醇53.19 mg、PVPP 6.9 mg、CMC-Na 7.11 mg、乳糖36.95 mg、滑石粉3.00 mg、硬脂酸鎂1.50 mg。

    2.3 最佳處方工藝驗(yàn)證

    2.3.1 粉末流動(dòng)性 生產(chǎn)片劑時(shí),需要確定混粉從進(jìn)料斗到達(dá)模沖過程中是否具有連續(xù)且均勻的流動(dòng)性,即需要表征混粉的流動(dòng)性[9]。根據(jù)最優(yōu)處方稱取苯甲酸利扎曲普坦和其他輔料,按照“2.2.3”中方法混合。從混粉中準(zhǔn)確稱取重量(W),緩慢的地將其轉(zhuǎn)移到量筒中,測(cè)量初始體積(V1),設(shè)置振動(dòng)頻率100次·min-1,振動(dòng)次數(shù)500次,測(cè)量體積(V2)。計(jì)算堆密度(ρb)和振實(shí)密度(ρbt):ρb=W/V1;ρbt=W/V2。

    休止角反映粉粒間動(dòng)態(tài)的摩擦系數(shù)大小,休止角越大,摩擦系數(shù)越大,粉末的流動(dòng)性越差。Tanθ=H/R,其中為θ為休止角,R為圓錐形樁的半徑,H為圓椎形樁的高度。結(jié)果如表6所示,3批自制批的混粉均具有良好的流動(dòng)性(休止角<30°,卡爾指數(shù)≤12)。

    表6 粉末流動(dòng)性評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 6 Powder blending

    2.3.2 物理特性檢測(cè) 按照“2.2.3”項(xiàng)下處方優(yōu)化工藝,自制3批苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片,對(duì)該口腔崩解片的崩解時(shí)限、硬度、脆碎度、含量等特性進(jìn)行考察,同時(shí)對(duì)苦味水平進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果見表7。結(jié)果顯示口腔崩解片外觀光滑、平整,3批自制片批間差異較小,無苦味,各參數(shù)均在范圍內(nèi),能夠達(dá)到苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的制備要求。

    表7 自制苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的物理特性及含量測(cè)定結(jié)果Tab 7 Physical property and content of rizatriptan benzoate orally disintegrating tablet

    2.3.3 體外溶出檢測(cè) 采用溶出測(cè)定第二法(槳法),分別以0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液、水為溶出介質(zhì),溫度(37±2)℃,攪拌漿轉(zhuǎn)速75 r·min-1,分別于2、5、10、15、30 min取樣5 mL,同時(shí)補(bǔ)充等量同溫的溶出介質(zhì),測(cè)定自制批口腔崩解片溶出度,結(jié)果如圖2所示。3批自制批藥物的溶出率均大于85%,且批間差異較小,藥物溶出快。

    圖2 不同介質(zhì)中體外溶出曲線對(duì)比(n=6)Fig 2 In vitro dissolution profiles in different media(n=6)

    2.4 初步穩(wěn)定性研究

    將片劑包裝在玻璃小瓶中,在溫度(40.0±2)℃、濕度(75±5)%恒溫恒濕箱中考察3個(gè)月,分別于0、1、2、3個(gè)月取樣檢測(cè)片劑外觀性狀、崩解時(shí)限、含量和體外藥物溶出度等,結(jié)果見表8。在儲(chǔ)存過程中,片劑的外觀性狀、體外崩解時(shí)限、藥物含量和藥物溶出度均無顯著性差異,表明該口腔崩解片的穩(wěn)定性良好。

    表8 加速條件下的穩(wěn)定性考察結(jié)果Tab 8 Stability under accelerated conditions

    3 結(jié)論

    本研究通過研磨法制備苯甲酸利扎曲普坦包合物,結(jié)果表明苯甲酸利扎曲普坦與HP-β-CD的摩爾比為1∶3時(shí)所制的包合物無苦味,證明包合能遮蓋苯甲酸利扎曲普坦的不良味道。苯甲酸利扎曲普坦用于治療急性偏頭痛,吸收速率越快越有利于發(fā)揮其功效,自制苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片的崩解速度快、掩味效果好、服用方便,能更快地發(fā)揮藥效。硬度是影響崩解速度和溶出度的重要因素,而崩解速度和溶出度會(huì)對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響,崩解時(shí)限與片劑的機(jī)械強(qiáng)度成正比,為加快口腔崩解片的崩解,通常將硬度設(shè)計(jì)較低??谇槐澜馄睦硐氡澜鈺r(shí)限通常不大于1 min,因此需要降低生產(chǎn)的硬度,但硬度過小在生產(chǎn)中會(huì)遇到一些挑戰(zhàn),因此口腔崩解片的制備工藝須在機(jī)械強(qiáng)度和崩解時(shí)限之間進(jìn)行平衡。本實(shí)驗(yàn)通過BBD實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),選擇填充劑、崩解劑和黏合劑為影響因素對(duì)口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)限進(jìn)行優(yōu)化,選擇最優(yōu)的處方。根據(jù)優(yōu)化處方制備的苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片,粉末流動(dòng)性良好,工藝穩(wěn)定,所得崩解片的溶出度高,穩(wěn)定性良好,可為苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片制備提供參考。

    猜你喜歡
    包合物時(shí)限苯甲酸
    離子交換樹脂催化合成苯甲酸甲酯
    云南化工(2020年11期)2021-01-14 00:50:52
    心電圖QRS波時(shí)限與慢性心力衰竭患者預(yù)后的相關(guān)性分析
    平行時(shí)空
    智族GQ(2019年7期)2019-08-26 09:31:36
    鴉膽子油β-環(huán)糊精包合物的制備
    中成藥(2018年8期)2018-08-29 01:28:08
    魚腥草揮發(fā)油HPCD包合物腸用溫敏凝膠的制備
    中成藥(2018年5期)2018-06-06 03:11:49
    莪術(shù)油聚合環(huán)糊精包合物制備工藝的優(yōu)化
    中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:56
    魚腥草揮發(fā)油羥丙基-β環(huán)糊精包合物的制備
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    含有苯甲酸的紅棗不能吃?
    3,5-二氨基對(duì)氯苯甲酸異丁酯的合成研究
    反時(shí)限過流保護(hù)模型優(yōu)化與曲線交叉研究
    久久性视频一级片| 热re99久久国产66热| 国产精品一区二区免费欧美 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品欧美亚洲77777| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲成色77777| 捣出白浆h1v1| 国产成人精品在线电影| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美xxⅹ黑人| 久久99一区二区三区| 国产熟女欧美一区二区| 男女下面插进去视频免费观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品自拍成人| 极品人妻少妇av视频| 国产精品 欧美亚洲| 人妻人人澡人人爽人人| 18禁观看日本| 波野结衣二区三区在线| 十分钟在线观看高清视频www| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 999久久久国产精品视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 久久人妻熟女aⅴ| 天天操日日干夜夜撸| 最黄视频免费看| 精品国产一区二区久久| 精品国产国语对白av| 少妇粗大呻吟视频| 岛国毛片在线播放| 日本一区二区免费在线视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲伊人色综图| 视频区欧美日本亚洲| 女警被强在线播放| 一区二区三区乱码不卡18| 韩国精品一区二区三区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲伊人久久精品综合| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲图色成人| 国产三级黄色录像| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲国产欧美网| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 性少妇av在线| 老司机亚洲免费影院| 丝袜喷水一区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 91老司机精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 免费高清在线观看日韩| 免费看av在线观看网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品久久久久久电影网| 国产精品久久久久成人av| 在线观看一区二区三区激情| 日韩人妻精品一区2区三区| 欧美国产精品一级二级三级| 蜜桃国产av成人99| 国产一区二区激情短视频 | 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品一区蜜桃| 久久精品国产亚洲av高清一级| 少妇的丰满在线观看| 2021少妇久久久久久久久久久| 在线观看人妻少妇| 啦啦啦 在线观看视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 日韩一本色道免费dvd| 后天国语完整版免费观看| e午夜精品久久久久久久| 欧美国产精品一级二级三级| 黄色a级毛片大全视频| 丝袜美足系列| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 中文字幕亚洲精品专区| 日韩视频在线欧美| 亚洲国产日韩一区二区| 99国产综合亚洲精品| 后天国语完整版免费观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 脱女人内裤的视频| 国产成人a∨麻豆精品| 免费av中文字幕在线| 天堂8中文在线网| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久久久久人人人人人| 亚洲图色成人| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产在线视频一区二区| 大话2 男鬼变身卡| 日韩伦理黄色片| 91麻豆av在线| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲成人手机| 国产亚洲一区二区精品| 飞空精品影院首页| 99国产精品免费福利视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产成人a∨麻豆精品| 男女午夜视频在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 一区在线观看完整版| 男男h啪啪无遮挡| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av国产av综合av卡| 国产成人精品久久二区二区免费| 一区二区日韩欧美中文字幕| 日本一区二区免费在线视频| 曰老女人黄片| 国产一区二区三区综合在线观看| 精品久久蜜臀av无| 国产精品免费视频内射| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费不卡黄色视频| 在现免费观看毛片| 人妻 亚洲 视频| 男女边摸边吃奶| 久久久久久久精品精品| 国产亚洲精品第一综合不卡| 高清黄色对白视频在线免费看| 激情五月婷婷亚洲| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产精品.久久久| 两人在一起打扑克的视频| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品国产av在线观看| 香蕉国产在线看| 91精品伊人久久大香线蕉| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲国产欧美一区二区综合| 大片免费播放器 马上看| 国产又爽黄色视频| 超色免费av| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产亚洲精品第一综合不卡| 日韩av不卡免费在线播放| 一级毛片女人18水好多 | 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲av综合色区一区| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲综合色网址| 99热全是精品| 成人免费观看视频高清| av一本久久久久| 欧美 日韩 精品 国产| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 午夜久久久在线观看| 亚洲三区欧美一区| 99精国产麻豆久久婷婷| 精品第一国产精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 成年人黄色毛片网站| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲第一av免费看| 亚洲五月婷婷丁香| 热99国产精品久久久久久7| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品乱久久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 最近中文字幕2019免费版| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲精品中文字幕在线视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产成人免费无遮挡视频| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 一本久久精品| 国产在线视频一区二区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久久国产一区二区| 妹子高潮喷水视频| 男的添女的下面高潮视频| 一区二区三区四区激情视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美性长视频在线观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 中文字幕最新亚洲高清| 国产免费又黄又爽又色| 真人做人爱边吃奶动态| 美女中出高潮动态图| 久9热在线精品视频| 欧美性长视频在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美黄色淫秽网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩av在线免费看完整版不卡| 美女福利国产在线| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日韩制服骚丝袜av| 美女视频免费永久观看网站| 麻豆av在线久日| 91精品国产国语对白视频| 国产真人三级小视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 赤兔流量卡办理| 国产麻豆69| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 最近最新中文字幕大全免费视频 | 精品免费久久久久久久清纯 | 欧美激情高清一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产成人精品在线电影| 免费在线观看黄色视频的| 精品高清国产在线一区| 免费黄频网站在线观看国产| 国产成人精品在线电影| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久影院123| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲国产精品国产精品| 天天添夜夜摸| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲综合色网址| 成年人午夜在线观看视频| 搡老岳熟女国产| 黑丝袜美女国产一区| 七月丁香在线播放| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产精品一二三区在线看| 国产欧美日韩一区二区三 | 亚洲精品美女久久av网站| 久久99精品国语久久久| 精品第一国产精品| 超碰97精品在线观看| 蜜桃在线观看..| 99香蕉大伊视频| 丝袜美足系列| 亚洲精品美女久久av网站| 午夜久久久在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 免费看十八禁软件| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 搡老岳熟女国产| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美日韩黄片免| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产又色又爽无遮挡免| 午夜久久久在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 69精品国产乱码久久久| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产成人精品无人区| 男男h啪啪无遮挡| 国产伦理片在线播放av一区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 两性夫妻黄色片| 国产老妇伦熟女老妇高清| 色94色欧美一区二区| 激情五月婷婷亚洲| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产成人欧美在线观看 | 中文字幕色久视频| 亚洲 国产 在线| 免费人妻精品一区二区三区视频| 少妇 在线观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲国产精品999| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 看免费av毛片| 在线精品无人区一区二区三| 久久热在线av| 一区福利在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日韩视频在线欧美| 777米奇影视久久| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲国产av新网站| 久久久久久久大尺度免费视频| 视频在线观看一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 亚洲七黄色美女视频| 美女福利国产在线| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产精品一区二区免费欧美 | 亚洲精品久久久久久婷婷小说| a级毛片黄视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久 成人 亚洲| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产激情久久老熟女| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 最黄视频免费看| 久久精品久久久久久久性| 美女大奶头黄色视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产免费现黄频在线看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 99re6热这里在线精品视频| 精品一区在线观看国产| 国产欧美日韩一区二区三 | 亚洲色图综合在线观看| 午夜福利,免费看| 久久久久精品国产欧美久久久 | 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产视频首页在线观看| 蜜桃在线观看..| 免费av中文字幕在线| 男人添女人高潮全过程视频| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 黄片小视频在线播放| 国产激情久久老熟女| 天天影视国产精品| 一级片'在线观看视频| 午夜福利视频在线观看免费| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日本五十路高清| bbb黄色大片| 国产高清视频在线播放一区 | 黄色怎么调成土黄色| 久久亚洲国产成人精品v| svipshipincom国产片| avwww免费| 成人三级做爰电影| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲国产欧美在线一区| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 亚洲第一青青草原| 欧美精品av麻豆av| 国产伦理片在线播放av一区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲久久久国产精品| 精品第一国产精品| 一二三四社区在线视频社区8| 久久影院123| 1024香蕉在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 老司机靠b影院| 两性夫妻黄色片| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 只有这里有精品99| 999精品在线视频| 日本av免费视频播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 久久久精品区二区三区| 男人操女人黄网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 日本wwww免费看| 91字幕亚洲| 国产国语露脸激情在线看| 久久久久久久国产电影| 国产色视频综合| 久久久久久免费高清国产稀缺| 91国产中文字幕| 热re99久久精品国产66热6| 又大又爽又粗| 秋霞在线观看毛片| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲熟女毛片儿| 久久99精品国语久久久| 国产成人欧美| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 18禁观看日本| 国产成人免费观看mmmm| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产免费又黄又爽又色| 免费av中文字幕在线| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲视频免费观看视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| www.999成人在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 国产在线视频一区二区| 亚洲av片天天在线观看| 黄频高清免费视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 少妇粗大呻吟视频| 国产成人91sexporn| 精品亚洲成a人片在线观看| 日韩伦理黄色片| 啦啦啦啦在线视频资源| 99国产精品一区二区蜜桃av | 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 精品人妻1区二区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲自偷自拍图片 自拍| av欧美777| 又大又黄又爽视频免费| 女性被躁到高潮视频| 一二三四社区在线视频社区8| 国产男人的电影天堂91| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产成人免费无遮挡视频| 1024香蕉在线观看| 国产成人欧美在线观看 | 国产一区二区三区综合在线观看| 婷婷丁香在线五月| 韩国精品一区二区三区| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲欧美激情在线| 亚洲人成电影免费在线| 在线观看人妻少妇| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲第一青青草原| 真人做人爱边吃奶动态| 男女之事视频高清在线观看 | 国产有黄有色有爽视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲精品国产av蜜桃| 一区二区av电影网| 欧美在线黄色| 丰满迷人的少妇在线观看| 在线天堂中文资源库| 99久久综合免费| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久精品成人免费网站| 国产高清视频在线播放一区 | 一本大道久久a久久精品| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产视频一区二区在线看| 男人操女人黄网站| 亚洲国产av新网站| 午夜影院在线不卡| 久久午夜综合久久蜜桃| av有码第一页| 欧美性长视频在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 男人舔女人的私密视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 婷婷丁香在线五月| 久久亚洲国产成人精品v| 啦啦啦在线免费观看视频4| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲精品日本国产第一区| 十八禁人妻一区二区| 飞空精品影院首页| 国产成人欧美在线观看 | 美女福利国产在线| 亚洲av日韩在线播放| 99热全是精品| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 丝袜喷水一区| 搡老乐熟女国产| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 麻豆av在线久日| 欧美成人精品欧美一级黄| 一级毛片 在线播放| 精品人妻在线不人妻| 久久综合国产亚洲精品| 色网站视频免费| 欧美日韩精品网址| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 在线观看人妻少妇| 成人影院久久| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产熟女午夜一区二区三区| 精品亚洲成国产av| 激情五月婷婷亚洲| 视频区欧美日本亚洲| 国产精品熟女久久久久浪| 十八禁人妻一区二区| av视频免费观看在线观看| 久久ye,这里只有精品| 九草在线视频观看| 女性被躁到高潮视频| 青草久久国产| 久久久国产欧美日韩av| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产精品九九99| 日本欧美国产在线视频| 国产一区二区三区av在线| 精品亚洲成a人片在线观看| 一级毛片电影观看| 黄色视频不卡| 免费日韩欧美在线观看| 久久性视频一级片| 久久久国产欧美日韩av| 精品第一国产精品| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲中文字幕日韩| e午夜精品久久久久久久| 赤兔流量卡办理| 在线观看免费高清a一片| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲成人国产一区在线观看 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 悠悠久久av| 777米奇影视久久| 亚洲成av片中文字幕在线观看| av电影中文网址| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 亚洲五月色婷婷综合| 免费在线观看黄色视频的| 久久狼人影院| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 在线观看一区二区三区激情| 久久久久久久久免费视频了| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产精品一二三区在线看| 99久久精品国产亚洲精品| 热99久久久久精品小说推荐| 9191精品国产免费久久| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 男女午夜视频在线观看| 久久热在线av| 男女之事视频高清在线观看 | 麻豆av在线久日| 韩国精品一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 99精国产麻豆久久婷婷| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 亚洲第一青青草原| 亚洲精品国产av成人精品| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲伊人色综图| 国产高清国产精品国产三级| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲免费av在线视频| a级片在线免费高清观看视频| 咕卡用的链子| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久热在线av| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲精品国产区一区二| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产在线视频一区二区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久亚洲精品不卡| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 丁香六月天网| 日本av手机在线免费观看| 国产福利在线免费观看视频| 999久久久国产精品视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久国产精品大桥未久av| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 水蜜桃什么品种好| 精品久久久久久电影网| 欧美黄色片欧美黄色片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 人人妻人人澡人人看| 热99久久久久精品小说推荐| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 成年人黄色毛片网站| 美女午夜性视频免费| 日日摸夜夜添夜夜爱| 1024视频免费在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 久久青草综合色| 一级片免费观看大全| 老熟女久久久| 黄片播放在线免费| 亚洲av日韩在线播放| 成人国产一区最新在线观看 | 色网站视频免费| 亚洲av综合色区一区| 国产男女内射视频| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲精品在线美女| 2018国产大陆天天弄谢| 老司机影院毛片| 热re99久久精品国产66热6| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 日本午夜av视频| 考比视频在线观看| 无限看片的www在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 免费看不卡的av| 在现免费观看毛片| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 18禁国产床啪视频网站| 五月天丁香电影| 亚洲伊人久久精品综合| 久久精品国产亚洲av涩爱| 97人妻天天添夜夜摸| 十分钟在线观看高清视频www| 看免费成人av毛片| 久久人人爽人人片av| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲成色77777| 国产精品久久久久久精品古装| 多毛熟女@视频| 免费观看人在逋| 成年av动漫网址|