從“漸凍人”看腸道菌群

楊冬

肌肉萎縮性側(cè)索硬化，英文縮寫為ALS，是一種令人感到恐懼的疾病。由于控制肌肉的運動神經(jīng)元逐漸死亡，患者會慢慢地失去對肌肉的控制，同時還伴隨著肌肉的萎縮。隨著病情的發(fā)展，患者將被困在一張輪椅上，完全失去生活自理能力，最終會因為失去自主呼吸能力而去世。患者生病之后就像是被慢慢凍住一樣，所以ALS患者也被稱為“漸凍人”。

最著名的ALS患者是英國理論物理學(xué)家斯蒂芬·霍金?；艚鸬牟∏檫M(jìn)展比較緩慢，所以發(fā)病后還繼續(xù)生活了幾十年，并在此期間做出了重要的物理學(xué)發(fā)現(xiàn)。另一位有一定知名度的“漸凍人”是德國元帥鮑羅斯，他在第二次世界大戰(zhàn)期間指揮納粹德國軍隊進(jìn)攻斯大林格勒，結(jié)果失敗被俘。鮑羅斯在1953年被釋放回東德后曾擔(dān)任東德的軍事歷史研究所主任。1956年，他罹患ALS，然后病情迅速惡化，在1957年初便去世了。

基因突變小鼠的迥異命運

為什么人會患上ALS，原因尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，有些基因的突變會增加發(fā)生ALS的概率，其中有一個重要的致病基因名為C9ORF72。目前，科學(xué)界的主流看法是C9ORF72基因可能與正常免疫反應(yīng)有關(guān)。因此，該基因發(fā)生突變可能導(dǎo)致人體產(chǎn)生某些過度的炎癥反應(yīng)，從而損傷神經(jīng)系統(tǒng)。有一些研究證實，含有C9ORF72基因突變的ALS患者患有自體免疫疾病的概率更高。

然而，科學(xué)家還面臨一個非常重要的問題——C9ORF72基因突變并不是100%導(dǎo)致疾病。比如，敲除該基因的小鼠，有的會發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致死亡，而有的則非常正常。這些互相矛盾的結(jié)果在很多科學(xué)文獻(xiàn)中都有記載。

這是什么原因呢？一個比較合理的解釋是環(huán)境對這種疾病有重要的影響。最近，發(fā)表在《自然》雜志上的一個研究結(jié)果比較好地闡述了環(huán)境因素對神經(jīng)退行性疾病的影響。研究者比較了被飼養(yǎng)在哈佛大學(xué)和博德研究所的兩群C9ORF72基因敲除小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哈佛大學(xué)飼養(yǎng)的小鼠的壽命明顯比野生型小鼠（即具有正常C9ORF72基因的小鼠）的壽命要短，同時這些小鼠還伴隨著運動能力異常，說明這個基因的突變確實會導(dǎo)致神經(jīng)損傷。但是，與哈佛大學(xué)的情況不同，博德研究所的C9ORF72基因敲除小鼠的壽命、運動能力和野生型小鼠差異不大。不僅如此，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，哈佛大學(xué)的小鼠炎癥水平明顯上升，說明損失了C9ORF72基因的功能后，小鼠的免疫系統(tǒng)發(fā)生異常。然而，博德研究所的小鼠的炎癥水平和野生型小鼠沒多大差異。那么，為什么敲除了同樣的基因，僅僅是飼養(yǎng)地點不同，小鼠就會有不同的表現(xiàn)呢？

改變腸道菌群可治愈病患

因為腸道菌群對于動物的免疫系統(tǒng)有很重要的影響，所以科研人員假設(shè)這兩群小鼠可能由于飼養(yǎng)環(huán)境不同而具有不同的腸道菌群。研究表明，這兩處科研機構(gòu)繁殖的小鼠的腸道菌群構(gòu)成確實有差異，比如，哈佛大學(xué)的小鼠腸道中有更多的螺旋菌屬的細(xì)菌。此類細(xì)菌往往具有促進(jìn)炎癥的作用。最讓人大跌眼鏡的是，如果對哈佛大學(xué)的小鼠進(jìn)行終身的廣譜抗生素治療，那么它所有與C9ORF72基因缺陷相關(guān)的癥狀（如壽命縮短、炎癥、運動異常等）都會消失。即僅通過服用廣譜抗生素就可以“治愈”這個基因在小鼠體內(nèi)導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病。類似的“治療”效果也可以通過糞菌移植來實現(xiàn)，即向哈佛大學(xué)小鼠體內(nèi)移植來自博德研究所小鼠的糞便中的菌群。

上面的研究說明了一種可能性，即腸道菌群的活動有可能影響神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。一些人有可能帶有某種遺傳上的風(fēng)險（如C9ORF72基因缺陷），然而僅僅帶有遺傳上的風(fēng)險因素并不足以發(fā)病。在這種情況下，作為重要的環(huán)境因素，腸道菌群在神經(jīng)退行性疾病上扮演著重要角色。目前，科學(xué)家在這方面的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除了ALS外，帕金森病以及阿爾茨海默病可能都和腸道菌群有一定關(guān)系。

腸道與帕金森病

在腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系上，目前研究比較透徹的是帕金森病。帕金森病是一類涉及腦中黑質(zhì)、紋狀體等的退行性病變，并產(chǎn)生以震顫、肌強直和運動減少為主的癥狀。在65歲以上的老年人中，帕金森病的發(fā)病率可達(dá)1.7%。大部分帕金森病患者的患病原因都很難確認(rèn)，可能與遺傳、環(huán)境、衰老、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)系。其中，由于蛋白質(zhì)錯誤折疊導(dǎo)致的α-synuclein（簡稱α-Syn，一種蛋白質(zhì)）的積聚被認(rèn)為和帕金森病的發(fā)病有一定關(guān)系。

目前，有研究發(fā)現(xiàn)，腸道與帕金森病有非常直接的關(guān)系。首先，很多帕金森病患者在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀前先出現(xiàn)了腸道癥狀（比如便秘），而且α-Syn積聚也往往最先在腸道神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)中被發(fā)現(xiàn)。迷走神經(jīng)是在腦和腸道之間建立聯(lián)系的主要神經(jīng)元。所以，科學(xué)家提出了帕金森病的“腸道起源假說”。

這個假說認(rèn)為，腸道中的某種炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致最初的帕金森病病變（比如形成α-Syn積聚），然后該病變會逐漸沿著迷走神經(jīng)擴散到腦中，而當(dāng)最后波及黑質(zhì)或者紋狀體后，就會出現(xiàn)典型的帕金森病癥狀了。

作為支持這一假說的證據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的腸道菌群與正常人有較大的區(qū)別。比如，他們的腸道中腸桿菌科的細(xì)菌含量更多。某些情況下腸桿菌科細(xì)菌的增加與帕金森病的嚴(yán)重性有正相關(guān)關(guān)系，也就是細(xì)菌越多，病情越嚴(yán)重。此外，腸桿菌科的成員還和腸道炎癥相關(guān)，特別是克羅恩病?？肆_恩病患者同時也具有更高的帕金森病患病風(fēng)險。

進(jìn)一步的證據(jù)來自動物實驗?？茖W(xué)家利用某種可以產(chǎn)生帕金森病癥狀的小鼠作為實驗材料，他們發(fā)現(xiàn)，如果通過人工手段讓這些小鼠產(chǎn)生腸道感染，那么它們的帕金森病癥狀就會更加嚴(yán)重。反過來，利用抗生素消除這些小鼠的腸道菌群可以減輕小鼠的帕金森病癥狀。這個結(jié)果其實和前面提到的用抗生素治療ALS癥狀非常類似。

所以，目前的科學(xué)研究證明，腸道菌群導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有可能增加人們患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。這一點在某些本身就具有遺傳風(fēng)險的人群中更為明顯。那么，能否利用抗生素治療或者糞菌移植，從而降低罹患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險呢？動物實驗表明，這個想法值得一試。

不過，我們需要注意，由于小鼠的生理結(jié)構(gòu)與人類有相當(dāng)大的差異，動物實驗得出的結(jié)果并不能自動推廣到人體中。因此，雖然這個想法是具備可行性的，但是開發(fā)出一種能夠通過干預(yù)腸道菌群來治療神經(jīng)退行性疾病的有效手段依然任重而道遠(yuǎn)。