自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病的腦膜脊膜病變研究*

姚海燕,江麗紅,李惠璐,劉思,高聰,龍友明,楊新光

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)科學(xué)研究所(廣東廣州 510260)

慢性或亞急性激素反應(yīng)性非血管炎性自身免疫炎癥性腦膜腦炎(chronic or subacute cortico steroid-responsive nonvasculitic autoimmune inflammatory meningoencephalitis)或非血管炎性自身免疫炎癥性腦膜腦炎(nonvasculitic autoimmune inflammatory meningoencephalitis)[1]是自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病(glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A)的前身。2016年梅奧醫(yī)院的Lennon團(tuán)隊對該類疾病進(jìn)行報道和統(tǒng)一命名[2]。GFAP-A常累及腦膜、腦、脊髓和視神經(jīng)等不同的神經(jīng)部位，它的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、腦病、脊髓炎、視力異常，特異性的診斷標(biāo)記物為GFAP抗體[3-6]。腦的核磁共振(MRI)顯示GFAP-A的病灶部位包括大腦白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、小腦、腦膜、腦室甚至顱骨[3-6]。最特異的MRI改變是垂直于腦室的腦白質(zhì)“血管樣放射強化”，見于40%～50%的患者[4,6]。GFAP蛋白在軟腦膜上和其邊緣組織表達(dá)較強，發(fā)生GFAP-A時，活化的T細(xì)胞可能首先靶向腦膜位置誘發(fā)炎癥反應(yīng)[7]。頭痛往往是GFAP-A最常見的癥狀之一，提示了腦膜炎癥病變。但是，目前尚無對GFAP-A腦膜和脊膜影像學(xué)表現(xiàn)開展的針對性研究。筆者團(tuán)隊在2013年開始GFAP-A相關(guān)研究，報道了系列GFAP-A患者[8]的臨床表現(xiàn)。在本研究中，我們探討、分析28例GFAP-A患者腦膜和脊膜病變的MRI特點，旨在提高臨床和放射學(xué)醫(yī)師對GFAP-A的認(rèn)識與診治。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入從2013年3月至2019年6月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院且檢測腦脊液GFAP-IgG陽性的患者28例，28例患者均在本院完成頭顱MRI的平掃和增強(25例同時完成脊髓MRI平掃和增強)。對照組為同期住院的27例血清水通道蛋白4抗體(aquaporin-4,AQP4)陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)患者，均完成頭顱和脊髓MRI平掃和增強。本研究為回顧性研究，收集的資料包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、腦與脊髓MRI特征、實驗室檢測和診治預(yù)后。研究得到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號：2017-hs-23)，并在事先告知患者其標(biāo)本可能會被納入相關(guān)的研究工作的情況下獲得患者的知情同意。

1.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG抗體檢測 GFAP-IgG通過基于組織和(或)基于細(xì)胞方法檢測腦脊液，具體見本研究組的以往報道[4]。AQP4-IgG通過基于細(xì)胞法檢測血清，詳見研究組以往的研究報道[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)通過SPSS 11.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料通過Fisher確切概率法統(tǒng)計，計量資料通過非參數(shù)檢驗Mann-Whitney-Wilcoxon檢測，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 28例GFAP-A組中，男15例，女13例，中位發(fā)病年齡44(21～77)歲，28例患者主要臨床癥狀有頭痛13例(46.4%)、發(fā)熱16例(57.1%)、脊髓炎12例(42.9%)、視覺異常11例(39.3%)、行為異常8例(28.6%)、共濟(jì)失調(diào)7例(25.0%)、意識障礙4例(14.3%)、癲癇發(fā)作3例(10.7%)、運動障礙2例(7.1%)、認(rèn)知障礙3例(10.7%)和其他癥狀7例(25.0%)(表1)。

27例NMOSD 組中，男2例，女25例，中位發(fā)病年齡42(16～72)歲，全部AQP4-IgG陽性，無伴隨其他神經(jīng)相關(guān)抗體(表1)。

2.2 腦、脊膜異常的資料 GFAP-A組中，MRI增強下15例(53.6%)有腦膜和(或)脊膜的異常信號，其中腦膜異常8例(28.6%)，脊膜異常3例(10.7%)，腦膜與脊膜同時異常4例(14.3%)。8例患者有病理學(xué)資料(7例行立體定位活檢術(shù)和1例因腦膜瘤行手術(shù)切除)，其中2例顯示腦膜增厚，慢性炎癥改變(圖1～3)。本研究對比了GFAP-A與NMOSD患者的多項資料，結(jié)果顯示性別比例、發(fā)熱、頭痛、行為異常、視覺異常、MRI放射性血管樣強化、脊髓異常長節(jié)段脊髓炎、腦膜和(或)脊膜異常差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。比較的結(jié)果見表1。

表1 GFAP-A與NMOSD的資料對比 例(%)

注：患者為40歲亞急性起病的男性，病史約1月余，臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、不自主運動和精神行為異常。A：額部占位并強化(實線箭頭)，腦膜部位明顯增厚(虛線箭頭)；B：MRI增強顯示腦橋部位軟腦膜強化(箭頭)；C：頭顱MRI增強顯示遠(yuǎn)離腫物處的放射狀血管強化，符合GFAP-A影像學(xué)特征(箭頭)圖1 患者頭顱MRI

注：A：蘇木精-伊紅染色顯示占位部位為腦膜瘤合并出血(×400)；B：蘇木精-伊紅染色示軟腦膜血管周圍炎癥(箭頭)(×100)；C：CD8陽性的T細(xì)胞(箭頭)(×400)圖2 腦活檢組織的病理學(xué)特征

注：A：患者腦脊液熒光顯像(×100)；B：GFAP-IgG熒光顯像(×100)；C：熒光雙標(biāo)顯像(×400)圖3 細(xì)胞法檢測腦脊液抗體強陽性

3 討論

自身免疫性星形細(xì)胞病是近年來提出一個新的概念，包括了NMOSD和GFAP-A兩種類型，它們的診斷標(biāo)記物分別為AQP4-IgG和GFAP-IgG，靶抗原均分布在星形細(xì)胞上，尤其在終突的軟腦膜上。因此，理論上軟腦膜會成為免疫攻擊的靶點。本研究組和其他研究組以往在NMOSD病例中均發(fā)現(xiàn)MRI上軟腦膜的異常[9-10]。

研究顯示GFAP-A患者的MRI顯示出多發(fā)病灶，累及的部位包括大腦白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、小腦等。最特異的MRI改變是垂直于腦室的腦白質(zhì)“血管樣放射強化”，見于40%～50%的患者[6]。GFAP-A典型表型為腦膜腦炎與腦膜腦脊髓炎，其突出的臨床癥狀為頭痛，往往是提示腦膜受累的證據(jù)。我們的前期研究亦發(fā)現(xiàn)個別患者出現(xiàn)腦膜、腦室甚至顱骨異常[4]。病理學(xué)顯示為腦膜炎與小血管周圍炎[7]。在本研究中，我們重新回顧了曾在本院完成頭顱MRI平掃和增強的GFAP-A患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦膜脊膜的異常出現(xiàn)于超過50%的患者，甚至部分患者并沒有頭痛癥狀仍然合并腦膜的強化和增厚。Mayo醫(yī)院的報道大約22%的GFAP-A患者出現(xiàn)MRI下的軟腦膜的異常信號[6]。因此，我們的發(fā)現(xiàn)率明顯高于該報道，具體原因不清楚，可能與樣本量偏少造成數(shù)字波動有關(guān)，或者納入的表型差異等，將來大樣本的統(tǒng)計有助于減少這種差異。我們首次報道了2例活檢的患者，病理結(jié)果亦支持腦膜受累增厚和慢性炎癥[7]。同樣，我們對比了另一種星型細(xì)胞疾病的類型——NMOSD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GFAP-A腦膜和(或)脊膜病灶發(fā)現(xiàn)率遠(yuǎn)高于NMOSD，可能與兩種疾病的發(fā)病機制差異有關(guān)。NMOSD中，AQP4-IgG具有致病作用，AQP4-IgG陽性的NMOSD特點是病灶內(nèi)AQP4抗原表達(dá)缺失、補體沉積、星形細(xì)胞減少[11]。它的機制是AQP4抗體與表達(dá)于星形細(xì)胞終突的AQP4結(jié)合，激活補體，其下游通路涉及興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體-2 內(nèi)吞，最后導(dǎo)致髓鞘脫失及組織壞死。GFAP是星形細(xì)胞胞內(nèi)表達(dá)的中間絲蛋白，GFAP抗體并不容易與其接觸反應(yīng)產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)。在我們的病理研究中，腦膜炎癥位置并沒有補體沉積，提示了這種非體液免疫反應(yīng)特點。動物模型研究提示GFAP特異的T細(xì)胞參與了GFAP星形細(xì)胞病發(fā)病[12]，我們的病理學(xué)研究顯示活化的T細(xì)胞，包括CD4和CD8陽性的T細(xì)胞出現(xiàn)在腦實質(zhì)和腦膜部位，支持細(xì)胞免疫反應(yīng)的存在。因此，本結(jié)果提示了軟腦膜作為血液和中樞交接處更容易受到T細(xì)胞的攻擊，MRI強化是增強劑從破壞的血腦屏障滲出的結(jié)果。隨著治療的好轉(zhuǎn)，血腦屏障迅速修復(fù)，強化亦迅速消失。

盡管GFAP-A的命名和重新定義已經(jīng)有3年余，但是至今尚未見有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。我們曾推薦患者臨床表現(xiàn)為腦膜腦炎、腦炎、腦膜炎、腦膜腦脊髓炎、脊髓炎而MRI顯示特征性的血管樣增強需考慮GFAP-A可能[13]。我們認(rèn)為，有上述臨床表現(xiàn)的患者，需要關(guān)注其MRI的腦膜脊膜病變。由于腦膜脊膜異常在MRI下顯示具有一定局限性，臨床或者放射學(xué)醫(yī)生可能容易忽視，因此，需提高對GFAP-A影像學(xué)特點的認(rèn)識。