眼科中新型冠狀病毒的研究進(jìn)展

賀平,項(xiàng)道滿(mǎn)

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心眼科(廣東廣州 510000)

全世界都在應(yīng)對(duì)由新型冠狀病毒引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)危機(jī)。這種病毒會(huì)造成嚴(yán)重的呼吸功能衰竭，并進(jìn)一步引起患者的死亡，具有高傳染性和高致死率。然而冠狀病毒并不是一種新的病毒。自20世紀(jì)60年代中期以來(lái)，已知存在的3種在人類(lèi)之間傳播的冠狀病毒：人冠狀病毒NL63(HCov-229E)、人冠狀病毒OC43(HCoV-OC43)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)相關(guān)冠狀病毒(SARS-CoV)[1-3]。2004年報(bào)道一種新型的人冠狀病毒NL63 (HCoV-NL63)在一名7個(gè)月大的嬰兒身上發(fā)生毛細(xì)支氣管炎和結(jié)膜炎[4-5]。冠狀病毒是一種包膜病毒，具有一個(gè)龐大的具有帽狀和聚腺苷化的正鏈RNA基因組。每種血清類(lèi)型都有一個(gè)特定的宿主范圍和基因序列。在這4種冠狀病毒中，致命性最強(qiáng)的是SARS-CoV病毒,可導(dǎo)致致死性肺炎[6-7]。該病毒可存在于動(dòng)物體內(nèi)，并可以傳染給人類(lèi)[8]。它可以導(dǎo)致人類(lèi)多器官系統(tǒng)疾患如胃腸炎、呼吸道疾病[9]和結(jié)膜炎[5]等。約1/3 COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)眼部癥狀，且在重癥患者中的比例更高。雖然眼淚中的SARS-CoV病毒含量較低，但有報(bào)道稱(chēng)新型冠狀病毒可以通過(guò)眼部分泌物進(jìn)行傳染[10]。本文通過(guò)回顧文獻(xiàn)，總結(jié)分析新型冠狀病毒在眼科范圍內(nèi)的傳播感染途徑、病理過(guò)程、預(yù)防及治療。

1 新型冠狀病毒與眼部疾患

1.1 新型冠狀病毒感染的病因?qū)W和病理學(xué) 大部分冠狀病毒可以引起廣泛的上呼吸道感染，通常在免疫力強(qiáng)的患者中只表現(xiàn)為普通的感冒癥狀，而SARS-CoV病毒和中東呼吸道綜合征病毒(MERS-CoV)可以引起更為嚴(yán)重的下呼吸道感染如非典型肺炎等。病毒表面的刺突是造成不同感染位點(diǎn)的原因，該刺突是由二肽酶4糖蛋白(dipeptidyl peptidase 4 glycoprotein)構(gòu)成,在人的下呼吸道存在受體，稱(chēng)為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)。而SARS-CoV和MERS-CoV都有這種糖蛋白[11-13]。從遺傳學(xué)的角度來(lái)看，SARS-CoV和MERS-CoV病毒有70%相近。因此它們能夠通過(guò)同一受體感染人類(lèi)細(xì)胞[11,14]。

新型冠狀病毒的直徑在60～140 nm之間，其外觀如同日冕所以被稱(chēng)為冠狀病毒。蝙蝠被認(rèn)為是新型冠狀病毒的天然宿主，但有些學(xué)者認(rèn)為人類(lèi)也可以通過(guò)其他中間宿主感染該病毒，如穿山甲。新型冠狀病毒進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞，其高速?gòu)?fù)制率會(huì)激發(fā)人體強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞因子分泌風(fēng)暴綜合征(高細(xì)胞因子血癥)和繼發(fā)性的肺組織損傷。這些細(xì)胞因子大多數(shù)為促炎細(xì)胞因子，是造成急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)和多器官功能衰竭的重要病因[15-16]。此外感染新型冠狀病毒患者的T細(xì)胞(CD4和CD8)數(shù)量會(huì)明顯減少，導(dǎo)致免疫功能下降加重感染和呼吸衰竭[17]。在新型冠狀病毒感染早期，可以通過(guò)病毒表面的刺突結(jié)構(gòu)與鼻、支氣管或肺的上皮細(xì)胞ACE2受體結(jié)合，使得病毒進(jìn)入細(xì)胞。在感染的后期，病毒復(fù)制加速，上皮-內(nèi)皮屏障的完整性遭到破壞。除了上皮細(xì)胞外，新型冠狀病毒還會(huì)感染肺的毛細(xì)血管，加重炎癥反應(yīng)，并觸發(fā)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對(duì)肺組織的浸潤(rùn)。尸檢結(jié)果顯示肺泡壁彌漫性增厚，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)肺泡間隙并伴發(fā)內(nèi)膜炎[18]。肺水腫的加劇使得肺泡腔內(nèi)充滿(mǎn)透明膜，這與早期急性呼吸窘迫綜合征相符[19]?？偟膩?lái)說(shuō)，內(nèi)皮屏障破壞、肺泡-毛細(xì)血管通氣和換氣功能障礙是COVID-19的特征性表現(xiàn)。在嚴(yán)重的感染病例中會(huì)產(chǎn)生凝血機(jī)制紊亂和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。一份來(lái)自武漢的報(bào)告中顯示，在因COVID-19死亡的183例患者中，71%符合DIC的標(biāo)準(zhǔn)，肺組織炎癥可以誘導(dǎo)肺血栓的形成，并導(dǎo)致其他血栓并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、缺血性中風(fēng)、心肌梗死等,而病毒敗血癥則可進(jìn)一步導(dǎo)致多器官功能衰竭[20]。

病毒感染和免疫反應(yīng)均可以導(dǎo)致眼部的癥狀，如結(jié)膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎等。研究表明病毒可以從結(jié)膜分泌物中培養(yǎng)出來(lái)[21]，因此新型冠狀病毒所致的眼睛病患更可能是直接病毒感染而非繼發(fā)的免疫反應(yīng)。新型冠狀病毒不僅可以通過(guò)呼吸道進(jìn)行傳播，而且可以通過(guò)直接或間接接觸眼、鼻、口黏膜而造成傳染[22-23]。

1.2 新型冠狀病毒傳播方式及臨床癥狀 流行病學(xué)研究表明，近距離說(shuō)話、咳嗽、打噴嚏產(chǎn)生的氣溶膠及飛沫是新型冠狀病毒主要的傳染方式。近距離接觸感染者(如超過(guò)6英尺，15 min)會(huì)明顯增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。接觸存在病毒的附著物表面也是一種傳染途徑，相比于可滲透的表面，病毒會(huì)在不透水的表面更持久存在[24-25]。目前尚未發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒具有母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)報(bào)道中妊娠晚期的患者并沒(méi)有發(fā)生死亡且新生兒狀態(tài)良好[26]。上呼吸道的病毒載量會(huì)在癥狀出現(xiàn)時(shí)達(dá)到高峰，且在癥狀出現(xiàn)前2～3 d開(kāi)始排除體外[27]。在感染后的第1周，病毒外排量較多，而此時(shí)患者的癥狀較輕，此時(shí)會(huì)造成新型冠狀病毒的有效傳播[28]。感染新型冠狀病毒的患者中，有眼部癥狀的患者更容易出現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的升高，同時(shí)降鈣素原、C反應(yīng)蛋白和乳酸脫氫酶的水平也會(huì)一并升高[10]。新冠病毒可造成多器官、多系統(tǒng)的癥狀和并發(fā)癥[29]，見(jiàn)表1。

表1 新型冠狀病毒造成多器官、多系統(tǒng)的癥狀和并發(fā)癥

1.3 眼部感染新型冠狀病毒的證據(jù) 通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)冠狀病毒感染最常見(jiàn)的眼部癥狀是結(jié)膜炎。在2004年首次發(fā)現(xiàn)冠狀病毒感染7個(gè)月大的嬰兒并造成病毒性結(jié)膜炎[4]。直到COVID-19疫情暴發(fā)，結(jié)膜炎才被認(rèn)為與冠狀病毒有關(guān)，并認(rèn)為是新型冠狀病毒感染的癥狀之一。在一項(xiàng)回顧性研究中，Vabret 等[33]調(diào)查了被HCoV-NL63病毒感染而被診斷為呼吸道感染的住院兒童，結(jié)膜炎占比17%。2004年，Loon等[34]證實(shí)眼淚中存在SARS-CoV 的RNA。他們從36例疑似SARS感染的患者中發(fā)現(xiàn)3例眼淚中SARS-CoV的RNA陽(yáng)性的患者。Li等[35]報(bào)道了2例病例，第1例醫(yī)護(hù)工作者雖然穿戴了除眼睛以外的防護(hù)設(shè)備，但還是感染了新型冠狀病毒，并在鼻咽部和結(jié)膜拭子中檢測(cè)出新型冠狀病毒。另一例麻醉醫(yī)生在對(duì)新型冠狀病毒陽(yáng)性的患者進(jìn)行插管時(shí)被感染，后來(lái)出現(xiàn)了結(jié)膜充血癥狀和黏稠的結(jié)膜分泌物，3 d后出現(xiàn)呼吸癥狀病被診斷為新型冠狀病毒感染。這2例個(gè)案報(bào)道都支持結(jié)膜黏膜是病毒感染途徑的理論。在另一項(xiàng)研究中，Xia等[36]通過(guò)收集確診為COVID-19患者的淚液及結(jié)膜分泌物進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄PCR實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒存在于肺炎合并結(jié)膜炎的患者中，而在未出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀的患者中，其淚液和結(jié)膜分泌未檢測(cè)到病毒。這可能是因?yàn)榇送緩讲⒎切滦凸跔畈《緜鞑サ某Ｒ?jiàn)途徑，但仍不能排除，特別是作為眼科醫(yī)生，在日常的臨床工作中遇到結(jié)膜炎合并呼吸道病患或發(fā)熱的患者，應(yīng)考慮是否存在新型冠狀病毒感染的可能[37]。

1.4 新型冠狀病毒在眼部的傳播途徑 關(guān)于新型冠狀病毒通過(guò)眼部進(jìn)行傳播的途徑，研究者提供了幾種假說(shuō)。首先，在結(jié)膜和角膜上皮上發(fā)現(xiàn)了可供病毒附著的ACE2受體，且房水中也存在大量的ACE2受體[38-39]。其次鼻淚管是上呼吸道和結(jié)膜之間的通路，病毒可以通過(guò)上呼吸道進(jìn)一步感染宿主[40]。因此學(xué)者認(rèn)為造成眼部感染的途徑可能包括：(1)結(jié)膜直接接觸感染氣溶膠；(2)上呼吸道感染通過(guò)鼻淚管遷移；(3)淚腺的血性感染[41]。然而另一些研究者認(rèn)為這些不足以證實(shí)結(jié)膜傳播途徑，并提出以下反駁意見(jiàn)：(1)結(jié)膜中的ACE2蛋白遠(yuǎn)低于肺部；(2)眼淚中的乳鐵蛋白和分泌型IgA可以消滅病毒；(3)眼淚中的病毒存在可以解釋為污染物通過(guò)飛沫傳播或直接接觸污染的手造成的傳播。Qiao等[42]報(bào)道COVID-19疫情在眼科醫(yī)生的發(fā)病率與全科醫(yī)生相似。雖然新型冠狀病毒通過(guò)結(jié)膜進(jìn)行傳染仍然存在爭(zhēng)議，但世界衛(wèi)生組織建議個(gè)人防護(hù)裝備必須包括目鏡或面罩[43-44]。

1.5 眼部感染后的癥狀 一項(xiàng)橫斷面研究中，報(bào)道了10例患者出現(xiàn)了眼部癥狀，大部分患者出現(xiàn)了結(jié)膜充血的癥狀，其中4例為濾泡性結(jié)膜炎，1例為單側(cè)角膜結(jié)膜炎[45]。這些癥狀大部分出現(xiàn)在疾病的早期，且多為雙側(cè)。Wu等[10]報(bào)道在因重度肺炎住院的患者中，31.6%出現(xiàn)了眼部癥狀，而患者的眼部癥狀可能與疾病進(jìn)展有關(guān)。COVID-19發(fā)展過(guò)程中眼部癥狀出現(xiàn)的時(shí)間尚不明確。6項(xiàng)研究中報(bào)道了8例患者在疾病出現(xiàn)的第5天出現(xiàn)了眼部癥狀。另一項(xiàng)報(bào)道中患者在第8～12天出現(xiàn)了結(jié)膜充血的癥狀[21]。Sarma等[46]對(duì)6項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)膜炎/結(jié)膜充血的患者比例為3.17%。

1.6 動(dòng)物模型中冠狀病毒所致眼部癥狀 早期的研究已經(jīng)在動(dòng)物模型中報(bào)道了冠狀病毒和眼部癥狀之間的聯(lián)系，如貓傳染性腹膜炎(feline infectious peritonitis,FIP)是由貓冠狀病毒(feline coronavirus,FCoV)引起的。血管炎是FIP的常見(jiàn)特征，在眼部表現(xiàn)為化膿性前葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜血管炎[47]。病理表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞在血管周?chē)?rùn)，非滲出型比滲出型炎癥更常見(jiàn)。另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)誘發(fā)小鼠肝炎的冠狀病毒(mouse hepatitis virus,MHV)可同時(shí)造成眼底病變，如視網(wǎng)膜變性等[48]。人們用該病毒對(duì)小鼠玻璃體腔進(jìn)行注射，研究病毒造成視網(wǎng)膜變性和宿主免疫反應(yīng)機(jī)制，該動(dòng)物模型被稱(chēng)為實(shí)驗(yàn)性冠狀病毒視網(wǎng)膜病變(experimental CoV retinopathy,ECOR)模型[41]。在ECOR模型中感染分為2個(gè)時(shí)期，即早期的炎癥反應(yīng)期和晚期的視網(wǎng)膜退變期。病毒接種后，會(huì)在視網(wǎng)膜及色素上皮中增殖，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥介質(zhì)的釋放。接種后1周，眼內(nèi)的病毒得以清除但視網(wǎng)膜和色素上皮細(xì)胞的自身抗體隨后產(chǎn)生，導(dǎo)致光感受器和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性的減少，自身免疫是造成視網(wǎng)膜損傷的主要原因[49]。Shindler等[49]發(fā)現(xiàn)接種病毒的小鼠會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)炎，該癥中在接種后的3 d被發(fā)現(xiàn)，在第5天時(shí)到達(dá)高峰，病理提示軸突細(xì)胞減少，軸突損傷。而值得注意的是當(dāng)今COVID-19疫情下，眼部的癥狀集中在眼表，尚未發(fā)現(xiàn)病毒會(huì)引起眼底的相關(guān)病變。

2 新型冠狀病毒所引起眼部癥狀的治療

目前針對(duì)新型冠狀病毒引起的病毒性結(jié)膜炎治療報(bào)道相對(duì)較少。疫情期間常用的抗病毒藥物包括烏美非諾韋、洛匹那韋、利托那韋等[21]。但上述藥物并不是專(zhuān)門(mén)用于治療眼部問(wèn)題。Chen等[21]報(bào)道了利巴韋林滴眼液可能有助于治療眼部癥狀。Chen等[21]治療1例新型冠狀病毒咽拭子陽(yáng)性的皰疹性角膜結(jié)膜炎的患者，應(yīng)用纈氨昔洛韋500 mg口服，3次/d，莫西沙星1滴于眼，1次/d，并獲得較好的療效。其他的一些治療方法包括全身和局部應(yīng)用抗病毒藥物、免疫球蛋白治療、抗炎治療和免疫治療等[50]。雖然新型冠狀病毒所致病毒性結(jié)膜炎引起的眼紅、充血、異物感、干眼等不適癥狀不會(huì)危及生命，且大多數(shù)病例是自限性的，眼科醫(yī)生還是要盡可能減少病毒在結(jié)膜及其他眼睛附屬器官中的病毒載量以防止疾病的傳染。

3 眼科臨床工作中的防護(hù)

通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)回顧，發(fā)現(xiàn)眼科醫(yī)生在日常的診療過(guò)程存在很大的暴露于新型冠狀病毒的風(fēng)險(xiǎn)，如與患者面對(duì)面的交談，裂隙燈檢查，眼壓計(jì)測(cè)量，近距離的手術(shù)操作等都可能增加感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)[44]。本文就最近發(fā)布的指南進(jìn)行總結(jié)，以求最大限度地降低眼科臨床工作者感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 患者就診前的防護(hù) 應(yīng)該嚴(yán)格限制單位面積內(nèi)就診患者及家屬數(shù)量，制定嚴(yán)格的預(yù)約時(shí)間表，防止患者在門(mén)診候診區(qū)聚集[44]。應(yīng)盡可能多地利用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，比如醫(yī)院官網(wǎng)等對(duì)患者進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的區(qū)分，推薦非急癥病情的診治方案，提醒患者就診之前使用個(gè)人防護(hù)設(shè)備，并提前回答有關(guān)COVID-19病情出現(xiàn)的對(duì)應(yīng)癥狀等調(diào)查問(wèn)卷[44]。對(duì)于確認(rèn)有發(fā)熱、呼吸道癥狀、急性結(jié)膜炎或者最近去過(guò)疫區(qū)的患者應(yīng)予以高度的重視。對(duì)于慢性病如青光眼等的患者可以通過(guò)網(wǎng)上就醫(yī)，網(wǎng)上購(gòu)藥的方式進(jìn)行就診[44]。

3.2 患者就診時(shí)的防護(hù) 在患者就診期間，應(yīng)盡量減少醫(yī)院的出入口數(shù)量，并在醫(yī)院入口設(shè)置檢查站，檢測(cè)患者體溫，對(duì)于過(guò)去14 d確診或者疑似感染新型冠狀病毒的病例進(jìn)行篩查。在候診區(qū)應(yīng)保持2 m以上的社交距離。結(jié)膜炎和其他類(lèi)似感染的患者應(yīng)該在單獨(dú)的就診區(qū)域進(jìn)行就診。臨床檢查室每個(gè)房間應(yīng)最多允許一名患者就診。病房應(yīng)保持通風(fēng)，使用后的器械應(yīng)立即消毒。對(duì)所有臨床工作者進(jìn)行培訓(xùn)。所有診室的裂隙燈上都應(yīng)安裝防護(hù)罩，對(duì)檢查設(shè)備定期消毒，并為工作人員提供護(hù)目鏡、隔離服等保護(hù)。不推薦直接檢眼鏡檢查，可以用裂隙燈、光學(xué)相干斷層攝影或眼底攝影代替[44]。

3.3 住院患者的防護(hù) 對(duì)于入院患者應(yīng)予以新型冠狀病毒核酸檢測(cè)，嚴(yán)格限制陪人出入病房，必要時(shí)同樣需要采取核酸檢測(cè)。應(yīng)盡量避免全身麻醉，多采用局部麻醉以避免交叉感染。對(duì)于新型冠狀病毒感染患者的任何檢查操作和手術(shù)都應(yīng)在負(fù)壓手術(shù)室進(jìn)行。其他患者可以按標(biāo)準(zhǔn)在正壓層流手術(shù)室中進(jìn)行手術(shù)[44]。同時(shí)需要對(duì)所有一線工作人員進(jìn)行防疫培訓(xùn)，進(jìn)入醫(yī)院時(shí)的體溫檢測(cè)和調(diào)查問(wèn)卷也同樣適用于醫(yī)護(hù)人員。嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生，定期更換手套口罩等防護(hù)設(shè)備[44]。

3.4 醫(yī)療環(huán)境消毒 目前的證據(jù)表明，新型冠狀病毒可以在無(wú)生命表面保留其傳染性高達(dá)9 d。因此通過(guò)消毒降低表面病毒載量十分重要。世界衛(wèi)生組織建議用洗滌劑或消毒劑如次氯酸鈉對(duì)室內(nèi)進(jìn)行常規(guī)消毒[51]。此外75%醫(yī)用酒精也被證實(shí)能有效消滅冠狀病毒。Duan等[52]發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)基中對(duì)幾種冠狀病毒進(jìn)行60 min的紫外線照射，會(huì)導(dǎo)致病毒的傳染性喪失。臨床上會(huì)用一些含有次氯酸的眼部噴霧消毒劑來(lái)治療瞼炎，學(xué)者推測(cè)該噴霧劑還可以減少皮膚和睫毛上的病毒載量，并可以用于消毒其他化學(xué)藥劑無(wú)法使用的面部區(qū)域[53-55]。

4 結(jié)論

本文通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)回顧，發(fā)現(xiàn)感染新型冠狀病毒的患者結(jié)膜及眼淚中會(huì)檢測(cè)到新型冠狀病毒的存在，且病毒性結(jié)膜炎可以是該病毒感染的一種方式。盡管結(jié)膜炎是一種自限性疾病，但作為病毒傳播途徑的重要一環(huán)應(yīng)該引起眼科醫(yī)生的重視，在保護(hù)自己的同時(shí)防止病毒在患者中交叉感染。