載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞術與常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌效果及安全性的meta 分析

曹 博 張光文

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一臨床學院，河南新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院感染疾病科，河南新鄉(xiāng) 453000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在全世界范圍內，HCC 是第六大常見癌癥，也是第三大癌癥死因[1-2]。肝炎病毒感染是引發(fā)HCC 的主要因素，糖尿病、肥胖和代謝紊亂也與HCC 有關[3]。HCC 惡性程度高，進展迅速，大多數(shù)患者在最初診斷時已經(jīng)處于中晚期，失去手術機會。經(jīng)動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）是HCC 常用的非手術治療方法，可以提高患者的整體生存率[4]。目前TACE 主要有兩種，分別為常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）與載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）。DEB-TACE 基于載藥微球的使用，在目標病變內緩慢釋放細胞毒性藥物，可以減少全身藥物循環(huán)產(chǎn)生的相關毒性，研究[5-6]顯示，DEB-TACE 能提高腫瘤緩解率、減少并發(fā)癥，但是目前兩種治療方法的臨床效果還存在爭論。本研究將評估DEB-TACE 和cTACE治療中晚期肝癌的有效性及安全性，為臨床決策提供支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMbase、Cochrane library 和中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中有關cTACE 和DEB-TACE治療中晚期肝癌的文獻，檢索時間為建庫至2020 年6 月，文獻語種為中英文，主題詞與自由詞結合。英文檢索詞：hepatocellular carcinoma、liver cancer、HCC、transarterial chemoembolization、TACE、drug-elutingbeads transcatheter arterial chemoembolization、DEB-TACE；中文檢索詞：肝癌、肝細胞癌、肝動脈化療栓塞、載藥微球、藥物洗脫微球、微球栓塞。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②經(jīng)放射學、病理學確診的中晚期肝癌患者，失去手術機會或不愿手術；③根據(jù)是否采用DEB-TACE 治療分為對照組和觀察組，其他治療一致；④研究結果包含疾病控制率、生存率、不良反應率指標之一。

排除標準：①綜述、薈萃分析、病例報告、會議摘要、動物研究；②不滿足結局觀察指標；③重復發(fā)表或數(shù)據(jù)雷同的文獻。

1.3 資料提取與文獻質量評估

由2 名研究者獨立檢索數(shù)據(jù)庫，提取文獻資料，如有爭議則與第三方協(xié)商解決。提取的信息包括：文獻作者及發(fā)表時間、樣本量、Child-Pugh 分級、干預措施、結局指標、質量評價情況等。使用Cochrane 偏倚風險圖評估文獻質量。

1.4 統(tǒng)計學方法

meta 分析的指標為治療后的疾病控制率、1 年生存率、2 年生存率及不良反應發(fā)生率。依據(jù)改良實體瘤療效評價標準[7]分析疾病控制率（disease control rate，DCR），包括治療后的完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率之和。

Stata 15.1（Stata Corporation，USA）軟件分析，計數(shù)資料選用OR 值表示并給出95%CI，采用I2和χ2評價異質性，以P <0.05 時認為差異有統(tǒng)計學意義。當I2＜50%，認為文獻異質性小，應用固定效應模型分析；當I2≥50%，認為文獻異質性大，應用隨機效應模型分析。應用森林圖評估治療效果，采用漏斗圖評估偏倚風險。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

共檢出文獻1395 篇，最終納入13 項[8-20]RCT 研究，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻特征及文獻質量評價

13 項[8-20]RCT 研究共納入1478 例患者，其中DEB-TACE 組727 例，cTACE 組751 例，見表1。對納入的研究應用Cochrane 偏倚風險評估工具進行文獻質量評價，結果顯示文獻整體質量較高，見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

2.3 meta 分析結果

2.3.1 兩組治療后DCR 比較 6 項[8,10,12,14-15，20]研究比較DCR，其中I2=0.0%，P=0.510，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示DEB-TACE 組治療后DCR 高于cTACE 組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.18，95%CI：1.49～3.19，P ＜0.001）。見圖3。

圖3 兩組治療后疾病控制率比較森林圖

2.3.2 兩組1 年生存率比較 6 項[10,12-13,15,18-19]研究比較1 年生存率，其中I2=0.0%，P=0.889，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示DEBTACE 組1 年生存率高于cTACE 組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.91，95%CI：1.32～2.75，P=0.001）。見圖4。

圖4 兩組1 年生存率比較森林圖

2.3.3 兩組2 年生存率比較 5 項[9-11,16,18]研究比較2 年生存率，其中I2=19.1%，P=0.293，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示DEBTACE 組2 年生存率高于cTACE 組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.70，95%CI：1.16～2.50，P=0.006）。見圖5。

圖5 兩組2 年生存率比較森林圖

2.3.4 兩組不良反應發(fā)生率比較 7 項[8-9,11,13-14,17-18]研究比較不良反應發(fā)生率，其中I2=47.4%，P=0.077，提示文獻無明顯異質性，采用固定效應模型分析。結果顯示兩組不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.74，95%CI：0.53～1.02，P=0.068）。見圖6。

圖6 兩組不良反應發(fā)生率比較森林圖

2.4 偏倚風險評估

使用漏斗圖評估偏倚風險，選取DCR 數(shù)據(jù)進行評估，結果顯示圖像左右兩側基本對稱，提示各文獻無顯著的發(fā)表偏倚（P ＞0.05）。見圖7。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前DEB-TACE 與cTACE 兩種方法治療中晚期肝癌的效果及安全性仍存在爭議，Yang 等[21]meta分析結果顯示，接受DEB-TACE 治療的患者DCR、無進展生存期與cTACE 治療的患者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），但DEB-TACE 治療的患者明顯降低了乏力、感染、發(fā)熱等不良事件的發(fā)生率。Han 等[22]的研究結果顯示經(jīng)DEB-TACE 治療的患者有更高的DCR 和3 年生存率，DEB-TACE 比cTACE 有更好的生存獲益，而兩者之間的安全性比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。本研究共納入13 項[8-20]RCT 研究，比較兩種方法治療中晚期肝癌的效果及安全性，結果顯示DEB-TACE 治療中晚期肝癌的效果優(yōu)于cTACE，安全性不劣于cTACE。

栓塞后綜合征（postembolization syndrome，PES）是DEB-TACE 最常見的不良反應，包括轉氨酶異常、發(fā)熱、消化道癥狀等[23]，與術后組織缺血缺氧及壞死物質吸收有關。Huppert 等[24]指出PES 的程度和持續(xù)時間取決于TACE 影響的范圍以及應用栓塞材料的數(shù)量。目前已經(jīng)應用直徑40 μm 的微球進行DEBTACE，可以進入更小的腫瘤供血血管，促進靶組織的壞死，減少副作用[25]。研究顯示，采用40 μm 載藥微球行DEB-TACE 的嚴重不良事件發(fā)生率為10.64%，其中PES 發(fā)生率為8.51%，使用較小尺寸的微球可以降低并發(fā)癥的發(fā)生率[26]。DEB-TACE 和cTACE 誘發(fā)的局部組織缺血缺氧作用可引起促血管生長因子高表達，其對腫瘤復發(fā)和生長具有潛在影響，Schicho 等[27]研究顯示DEB-TACE 造成血漿血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平上升的程度小于cTACE，可能因為cTACE 使用的碘油無法完全栓塞血管，會引起缺血再灌注，導致VEGF 高表達，而DEB-TACE 能完全栓塞血管，不會促進缺血組織的再灌注。

本研究分析了兩種治療方式的腫瘤控制率、生存率及不良反應發(fā)生率，但各項研究評估腫瘤反應及隨訪終點的時間不一致，可能造成分析結果差異?？紤]多數(shù)研究隨訪時間過短，未提供足夠的遠期生存率結果，未能分析兩種治療方式的遠期生存率差異。本研究中DEB-TACE 組載藥微球直徑大小不等，裝載藥物不一致，cTACE 組在藥物使用上也存在差異，可能存在未知的混雜因素。本研究結果顯示DEB-TACE 的治療效果優(yōu)于cTACE，治療安全性不劣于cTACE。未來需要納入更高質量的研究，對兩種治療方法的效果及安全性進行進一步評估。