腦部放療同步靶向治療驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值

洪 福 錢立庭 詹必紅 張洪波

1.安徽省腫瘤醫(yī)院放療科，安徽合肥 230031；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院放療科，安徽合肥 230001

肺癌一直是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中腦轉(zhuǎn)移（brain metastases，BM）發(fā)生率較高[2-3]。25%～50%的NSCLC 患者在整個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)BM[1-3]。驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性NSCLC患者有發(fā)展BM 的傾向，首診時(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變患者有30%～60%會(huì)發(fā)生BM[2-6]，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排患者發(fā)生BM 的概率為40%～70%[2,7-8]。目前，腦部放療（radiotherapy，RT）是治療BM 患者的主要方法之一。靶向治療為驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者提供了更好的生存效益。RT 聯(lián)合靶向治療的臨床價(jià)值目前還不明確。因此，本研究主要探討腦部RT 同步靶向治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC 合并BM 患者的臨床價(jià)值，為腦部RT 和靶向治療的最佳結(jié)合策略提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析安徽省腫瘤醫(yī)院2017 年1 月至2020 年7 月收治的60 例驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性NSCLC合并BM 患者的臨床資料，根據(jù)治療方案將患者分為同步治療組（32 例），序貫治療組（28 例）。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱腦MRI 或CT 證實(shí)存在BM；②經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確NSCLC 腺癌診斷；③基因檢測(cè)證實(shí)驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌；②妊娠期或哺乳期女性；③患有其他未控制的嚴(yán)重疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.2 治療方法

1.2.1 同步治療組 腦部RT 期間同步口服靶向藥物治療。腦部RT 采用全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）17 例，局部RT 9 例，WBRT+局部RT 6 例。

1.2.2 序貫治療組 腦部RT 序貫靶向治療，RT 前或者RT 結(jié)束后開(kāi)始口服靶向藥物治療。腦部RT 采用WBRT 17 例，局部RT 2 例，WBRT+局部RT 9 例。

1.2.3 靶向治療藥物 包括吉非替尼[進(jìn)口吉非替尼生產(chǎn)批號(hào)：1706212，生產(chǎn)商：阿斯利康制藥有限公司；國(guó)產(chǎn)吉非替尼生產(chǎn)批號(hào)：DC1B8177，生產(chǎn)商：齊魯制藥（海南）有限公司]、?？颂婺幔ㄉa(chǎn)批號(hào)：A17092，生產(chǎn)商：貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司）、厄洛替尼（生產(chǎn)批號(hào)：SH0079，生產(chǎn)商：上海羅氏制藥有限公司）、阿法替尼（生產(chǎn)批號(hào)：B72154，生產(chǎn)商：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司）、奧希替尼（生產(chǎn)批號(hào)：1805067，生產(chǎn)商：AstraZeneca AB）、克唑替尼（生產(chǎn)批號(hào)：AD1475，生產(chǎn)商：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstatte Freiburg）。

1.2.4 腦部RT 方案 處方劑量：全腦劑量30～40 Gy/10～20 次，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶局部劑量27～60 Gy/3～33 次[9]。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率以及生存情況（包括根據(jù)RT 技術(shù)不同進(jìn)行的亞組分析）。療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[10]包括完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失；部分緩解（partial remission，PR）：以基線直徑總和為參照，所有靶病灶的直徑總和減少至少30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考；客觀緩解率（objective remission rate，ORR）=（CR＋PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良事件的評(píng)估使用通用術(shù)語(yǔ)不良事件標(biāo)準(zhǔn)（版本4.0）[11]。將不良事件的嚴(yán)重程度分為1～5 級(jí)：1 級(jí)輕度，無(wú)癥狀或輕度癥狀，僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn)，無(wú)需治療；2 級(jí)中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相關(guān)工具性日常生活活動(dòng)受限；3 級(jí)嚴(yán)重或具有重要醫(yī)學(xué)意義，但不會(huì)立即危及生命，住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間，致殘，自理性日常生活活動(dòng)受限；4 級(jí)危及生命，需緊急治療；5 級(jí)死亡。生存參數(shù)包括顱內(nèi)疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（intracranial progression free survival，iPFS）、總生存期（overall survival，OS）。iPFS 定義為BM 確診后第一次治療至顱內(nèi)疾病進(jìn)展或死亡。OS 定義為BM 確認(rèn)至患者死亡或最后一次隨訪。通過(guò)住院或門診對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，自BM 確認(rèn)之日起計(jì)算隨訪時(shí)間，截至2021 年1 月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存曲線采用Kalpan-Meier 法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組ORR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組均為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 兩組生存情況比較

兩組中位OS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)圖1A。同步治療組iPFS 為14.2（95%CI：13.091～15.309）個(gè)月，高于序貫治療組的9.0（95%CI：7.963～10.037）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=35.500，P ＜0.05），見(jiàn)圖1B。亞組分析中，兩組WBRT、局部RT、WBRT+局部RT 的中位OS 及中位iPFS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)圖2～3。

圖1 兩組OS、iPFS 比較

3 討論

肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡最主要原因[1]。既往由于藥物在血腦屏障（blood brain barrier，BBB）上的穿透有限，放射治療一直被認(rèn)為是治療BM的基石。近年來(lái)，有證據(jù)顯示靶向治療如酪氨酸激酶抑制劑在腦脊液穿透率提高[7-9,12-14]。一項(xiàng)回顧性研究顯示[15]，與其他治療方法比較，靶向治療聯(lián)合RT 的ORR 和生存期有所提高。本研究結(jié)果顯示，兩組ORR、中位OS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；但同步治療組iPFS 高于序貫治療組（P ＜0.05）。對(duì)于RT和靶向聯(lián)合治療可改善iPFS，可能有以下幾種解釋。首先，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常是靶向治療后的初始進(jìn)展部位，因此，更好的顱內(nèi)疾病管理可能會(huì)改善iPFS。第二，BM 與原發(fā)或其他轉(zhuǎn)移部位之間的EGFR 突變存在異質(zhì)性。一項(xiàng)對(duì)轉(zhuǎn)移性腦腫瘤組織的全外顯子組測(cè)序研究顯示[16]，53%的轉(zhuǎn)移瘤具有原發(fā)腫瘤不存在的基因改變。因此，單純靶向本身不足以治療驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性NSCLC 患者BM。第三，RT 可以破壞BBB，增加BBB 的通透性，因?yàn)锽BB 的存在會(huì)阻礙藥物治療顱內(nèi)腫瘤的效果。目前，NSCLC 患者BM 的RT方案主要包括立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）、WBRT[4-7,17-19]?？紤]到驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性NSCLC 有較長(zhǎng)生存期，處理腦轉(zhuǎn)移瘤的治療策略必須保留神經(jīng)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。WBRT 與神經(jīng)認(rèn)知功能下降相關(guān)。WBRT 后患者在一系列認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)出下降，超過(guò)90%的患者在WBRT+SRS 治療后3 個(gè)月表現(xiàn)出認(rèn)知下降，而單獨(dú)接受SRS 的患者有63.5%治療后3 個(gè)月表現(xiàn)出認(rèn)知下降[20]。而且即使在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤中，SRS 的治療效果也不劣于WBRT[20-28]。本研究中WBRT 后患者也出現(xiàn)記憶力下降，同步治療組與序貫治療組分別有68.75%和78.57%的患者出現(xiàn)RT 后記憶力下降。另外，在亞組分析中，兩組WBRT、局部RT、WBRT+局部RT 的中位OS、中位iPFS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。提示與局部RT 比較，WBRT或WBRT+局部RT 并未帶來(lái)總生存獲益以及顱內(nèi)疾病的局部控制，并且局部RT 的神經(jīng)系統(tǒng)毒性更低。

圖3 序貫治療組中WBRT、局部RT、WBRT+局部RT 的OS、iPFS 比較

本研究有一定的局限性：①本研究只包括來(lái)自單一研究機(jī)構(gòu)的患者，例數(shù)相對(duì)較少；②由于是回顧性的研究，未定義的偏見(jiàn)或混雜因素可能影響臨床結(jié)果。RT 聯(lián)合靶向治療近年來(lái)較多見(jiàn)，但RT 方式、介入時(shí)機(jī)等，都需要更多的前瞻性研究來(lái)提供證據(jù)支持，以實(shí)現(xiàn)更加有效、更加個(gè)體化的治療。