高血壓患者腦血管周圍間隙擴(kuò)大和腦腔隙灶相關(guān)影響因素

楊 揚(yáng)，吳琴咪，馮玉蘭，張 蓓，傅 毅

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科，b.放射科，上海 200025；2.浙江省桐廬縣中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 桐廬 311500；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011；4.復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201100）

腦小血管病是一類累及腦部小血管，包括小動脈、微動脈、小靜脈和毛細(xì)血管的疾病[1]。腦小血管病會導(dǎo)致約25%的缺血性卒中[1-2]，并會引起患者認(rèn)知功能下降，甚至癡呆、步態(tài)異常、精神障礙和尿失禁等。同時(shí)，大多數(shù)腦小血管病患者在早期并無明顯的臨床癥狀，容易被忽視。腦MRI 檢查是目前臨床發(fā)現(xiàn)和鑒別腦小血管病的重要手段，其特征性表現(xiàn)包括近期皮層下小梗死、腔隙灶、白質(zhì)高信號、腦血管周圍間隙擴(kuò)大 （enlarged perivascular spaces,EPVS）、腦微出血和腦萎縮等[3]，各種表現(xiàn)間并不完全獨(dú)立，有著錯綜復(fù)雜的相互關(guān)系。其中，EPVS 和腔隙灶是腦小血管病患者M(jìn)RI 檢查中最常見的特征，但在臨床上二者往往被易混淆。腦EPVS 和腦腔隙灶本身通常并不能導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，但其可能預(yù)示著患者將來發(fā)生多種嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高[4]，需要臨床醫(yī)師引起足夠重視。

高血壓是腦小血管病重要的危險(xiǎn)因素之一。正常人的血壓具有晝夜節(jié)律性，夜間的血壓水平比白天下降10%～20%。在病理因素影響下，患者血壓的晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，夜間血壓下降幅度可減少，甚至為負(fù)數(shù)。這種血壓晝夜節(jié)律的紊亂，被認(rèn)為可能是心腦血管等疾病的重要危險(xiǎn)因素[5-6]。對于血壓晝夜節(jié)律紊亂與腦小血管病發(fā)病間的關(guān)系，目前僅有極少數(shù)研究進(jìn)行了探討[7-8]，結(jié)果提示血壓晝夜節(jié)律異常與MRI 圖像上的腦白質(zhì)高信號、腦微出血征象密切相關(guān)。而關(guān)于夜間血壓下降幅度與腦EPVS 及腦腔隙灶間的關(guān)系，鮮有相關(guān)報(bào)道。因此，本研究探討導(dǎo)致高血壓人群出現(xiàn)腦EPVS 和腦腔隙灶的相關(guān)影響因素及其與夜間血壓下降幅度間的關(guān)系。

資料與方法

一、資料

本研究選取2015年2月至2019年2月間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院收治的1 070 例高血壓患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為滿足如下所有情況。①確診為原發(fā)性高血壓病至少1年；②規(guī)律服用抗高血壓藥物等慢性病藥物，無嚴(yán)重并發(fā)癥；③年齡18 周歲以上；④臨床資料完整，相關(guān)影響因素記錄相對完整；⑤神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果為陰性。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為存在以下任意一項(xiàng)及以上情況。①既往有明確的卒中病史（包括缺血性卒中和出血性卒中）；②有MRI 檢查的禁忌證；③各類繼發(fā)性高血壓患者及有高血壓危象者；④同時(shí)有腦EPVS 和腦腔隙灶。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

二、方法

1.臨床資料收集：所有病例均經(jīng)主治醫(yī)師確認(rèn)，并詳細(xì)記錄其性別、年齡，既往病史[高血壓病程、高血壓家族史、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、心房顫動（房顫）史等]及長期服藥史（如抗血小板藥、抗凝藥、他汀類藥物史）。所有患者在住院期間均正常服用降壓藥等各類藥物。

所有患者均于入院后次日清晨，空腹抽取靜脈血，送檢膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、血糖、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、C 反應(yīng)蛋白。住院期間患者均完成頸動脈超聲檢查，評估有無頸動脈斑塊，行常規(guī)心電圖，并完成24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測（Spacelabs，型號90217）。在進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測時(shí)，袖帶固定于受檢者的左上臂，白天（6 點(diǎn)至22 點(diǎn)）每0.5 h 測量1 次血壓，夜間（22 點(diǎn)至次日6 點(diǎn)）每小時(shí)測量1 次血壓。測量完成后，記錄白天平均收縮壓、白天平均舒張壓、夜間平均收縮壓、夜間平均舒張壓、（全天）平均收縮壓、（全天）平均舒張壓，并計(jì)算相應(yīng)平均動脈壓[平均動脈壓＝（收縮壓+2×舒張壓）/3]及夜間血壓下降幅度[夜間血壓下降幅度＝（白天平均動脈壓-夜間平均動脈壓）/白天平均動脈壓×100%]。

2.MRI 檢查和結(jié)果判讀：在患者住院期間，采用GE Signa HDxT 3.0 T 超導(dǎo)型MRI 系統(tǒng)采集腦部T1WI、T2WI、T2 FLAIR、DWI、SWI 等序列的軸位圖像。所有MRI 圖像均由2 位有經(jīng)驗(yàn)的高年資放射科醫(yī)師負(fù)責(zé)讀片，判斷有無腦EPVS 和腔隙灶及其數(shù)目。圖像判讀標(biāo)準(zhǔn)如下。腦EPVS 在MRI 圖像上表現(xiàn)為邊界清晰的圓形、卵圓形、線狀、管狀結(jié)構(gòu)，并與穿支血管走行一致，T1WI 為低信號，T2WI為高信號，T2 FLAIR 為低信號，與腦脊液信號相同，無占位效應(yīng)，直徑小于3 mm。腦腔隙灶形狀多呈楔形、圓形或卵圓形，直徑為3～15 mm，病灶中央T1WI 低信號、T2WI 高信號，T2 FLAIR 圖像?？梢姴≡钪苓厙@白質(zhì)高信號環(huán)，可單獨(dú)分布或緊鄰白質(zhì)高信號[9]。根據(jù)有無腦EPVS 和腔隙灶，將所有患者分成3 組，僅有腦EPVS 的患者作為EPVS 組，僅有腦腔隙灶的患者為腔隙灶組，兩者均無者為對照組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。首先對連續(xù)變量進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，對符合正態(tài)分布者，采用±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析；對不符合正態(tài)分布者，采用中位數(shù)（四分位間距）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。對上述發(fā)現(xiàn)有組間差異的相關(guān)影響因素分別進(jìn)行單因素logistic 回歸分析（計(jì)算各因素的優(yōu)勢比），再將在單因素logistic 回歸中P 值＜0.05 的影響因素進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，找出獨(dú)立影響因素。

結(jié) 果

本研究納入有效受試者1 070 例，其中對照組317 例[年齡（57±11）歲，男性占42.6%]，EPVS 組395 例[年齡（69±12）歲，男性占48.1%]和腔隙灶組358 例[年齡（66±13）歲，男性占52.2%]（見表1）。

一、基線資料比較

經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，年齡、高血壓病程、平均收縮壓、平均舒張壓、HDL、LDL、空腹血糖數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，而夜間血壓下降幅度、甘油三酯、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、C 反應(yīng)蛋白水平數(shù)據(jù)則不符合正態(tài)分布。

3 組間的年齡、性別、吸煙、糖尿病史、抗血小板藥、他汀類藥物、高血壓病程、夜間血壓下降幅度、平均收縮壓、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、頸動脈斑塊等因素差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），而3 組間在飲酒史（P＝0.055）、房顫病史（P＝0.053）、抗凝藥（P＝0.118）、高血壓家族史（P＝0.189）、平均舒張壓（P＝0.082）、空腹血糖（P＝0.221）、C 反應(yīng)蛋白（P＝0.510）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 各組間臨床資料比較[n(%)]

二、單因素logistic 回歸分析

單因素logistic 回歸顯示，年齡增大、吸煙、糖尿病、存在頸動脈斑塊以及平均收縮壓、肌酐、同型半胱氨酸升高是高血壓患者出現(xiàn)腦EPVS 的危險(xiǎn)因素，而使用抗血小板藥、他汀類藥物和夜間血壓下降幅度大、高密度脂蛋白、尿素氮是其保護(hù)因素。

年齡增大、男性、吸煙、糖尿病、有頸動脈斑塊以及平均收縮壓、肌酐、同型半胱氨酸升高是高血壓患者出現(xiàn)腦腔隙灶的危險(xiǎn)因素，而使用抗血小板藥、他汀類藥物以及夜間血壓下降幅度大、膽固醇、高密度脂蛋白、尿素氮是其保護(hù)因素（見表2）。

表2 各組與對照組之間的單因素logistic 回歸

三、多因素logistic 回歸分析

多因素logistic 回歸分析顯示，平均收縮壓增高、老齡是高血壓患者出現(xiàn)腦EPVS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而夜間血壓下降幅度大及使用抗血小板藥、他汀類藥物是其獨(dú)立保護(hù)因素（見表3）。

表3 EPVS 組與對照組之間的多因素logistic 回歸

平均收縮壓增高、老齡、吸煙、糖尿病是高血壓患者出現(xiàn)腦腔隙灶的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而夜間血壓下降幅度大及使用抗血小板藥、他汀類藥物是其獨(dú)立保護(hù)因素（見表4）。

表4 腔隙灶組與對照組之間的多因素logistic 回歸

討 論

本研究分析了高血壓患者的常見相關(guān)危險(xiǎn)因素及血壓波動對患者出現(xiàn)腦EPVS 和腔隙灶的影響。結(jié)果顯示，EPVS 組、腔隙灶組與對照組之間的年齡、性別、吸煙、糖尿病史、抗血小板藥、他汀類藥物、高血壓病程、夜間血壓下降幅度、平均收縮壓、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、肌酐、同型半胱氨酸、頸動脈斑塊等因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均收縮壓增高、年齡增大是高血壓患者發(fā)生腦EPVS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而夜間血壓下降幅度大及使用抗血小板藥、他汀類藥物是其獨(dú)立保護(hù)因素；平均收縮壓增高、年齡增大、吸煙、糖尿病是患者出現(xiàn)腦腔隙灶的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而夜間血壓下降幅度大及使用抗血小板藥、他汀類藥物是其獨(dú)立保護(hù)因素。

一、高血壓患者發(fā)生腦EPVS 的相關(guān)影響因素

腦EPVS 和腦腔隙灶雖可以同時(shí)存在，在病理機(jī)制上，兩者卻有著明顯的差異。腦血管周圍間隙本身是引流組織間液的正常生理結(jié)構(gòu)，由末梢血管壁基底膜、軟腦膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成，腔內(nèi)充盈組織間液，參與中樞神經(jīng)物質(zhì)交換，尤其是代謝廢物的清除[10]。當(dāng)患者長期受多種因素影響，則可逐漸形成MRI 圖像上可見的腦EPVS。老齡是高血壓患者出現(xiàn)腦EPVS 重要的危險(xiǎn)因素之一[11]。關(guān)于糖尿病，有研究認(rèn)為糖尿病會增加腦EPVS[12]，也有研究認(rèn)為兩者無關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病并不是高血壓患者發(fā)生腦EPVS 的獨(dú)立影響因素。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)顯示，他汀類藥物治療對延緩患者出現(xiàn)腦腔隙灶、腦EPVS 和腦白質(zhì)高信號有作用，而對腦微出血無作用[14]。本研究結(jié)果也肯定了他汀類藥物減少高血壓患者發(fā)生腦腔隙灶、腦EPVS 的作用，與該研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥也具有減少高血壓患者發(fā)生EPVS 的作用，但該結(jié)果還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

二、高血壓患者出現(xiàn)腦腔隙灶的相關(guān)影響因素

MRI 圖像上腦腔隙灶大多數(shù)起源于既往的腔隙性腦梗死，主要病因是分支動脈粥樣硬化[15]，小部分為小動脈栓塞[16-17]。90%的腦腔隙灶分布于皮層下區(qū)域，尤其好發(fā)于基底節(jié)區(qū)[18]，在普通老年人群中檢出率可達(dá)20%[18]。既往研究已明確，高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等是導(dǎo)致出現(xiàn)腦腔隙灶的危險(xiǎn)因素[19-20]，同型半胱氨酸升高也被認(rèn)為與基底節(jié)區(qū)腔隙灶有關(guān)[19]。本研究結(jié)果與以上研究基本一致。對于是否需要對有腦腔隙灶的患者應(yīng)用抗血小板藥治療，目前尚存在爭議[21]。本研究結(jié)果證實(shí)，使用抗血小板藥物對減少高血壓患者出現(xiàn)腦腔隙灶可能有一定作用。

三、血壓對患者出現(xiàn)腦EPVS 和腦腔隙灶的影響

長期處于高血壓狀態(tài)可引起血管內(nèi)皮損傷，小動脈玻璃樣變，導(dǎo)致血腦屏障發(fā)生滲漏[22-23]，這是腦小血管病重要的危險(xiǎn)因素之一。而目前對于夜間血壓下降幅度對腦小血管病的影響研究較少。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相比于白天的血壓，夜間血壓與1 型糖尿病患者發(fā)生腦小血管?。ò踪|(zhì)高信號，腔隙灶,腦微出血）間的相關(guān)性更密切[7]。另一項(xiàng)隨訪研究表明，異常的夜間血壓波動，尤其是晨峰現(xiàn)象，在腦小血管病，尤其是在腦微出血中扮演重要角色[8]。本研究結(jié)果表明，平均收縮壓水平和夜間血壓下降幅度對高血壓患者出現(xiàn)腦EPVS、腦腔隙灶均有重要影響。這提示對于高血壓患者，除了要充分控制平均收縮壓水平外，還應(yīng)針對不同夜間血壓下降幅度的患者制定個性化的給藥時(shí)間（時(shí)辰療法），如采用夜間給藥等，以減輕腦EPVS、腦腔隙灶等腦小血管病負(fù)荷，改善患者的預(yù)后[6]。

總之，目前對于腦小血管病尚無特異性的治療方法，基于危險(xiǎn)因素水平的控制對于減少疾病發(fā)生、延緩疾病進(jìn)展顯得尤為重要[1]。本研究發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，平均收縮壓增高和夜間血壓下降幅度降低是患者出現(xiàn)腦EPVS 和腦腔隙灶的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示不僅需要關(guān)注高血壓患者的平均血壓水平，還應(yīng)采取不同的給藥時(shí)間，以恢復(fù)其正常的夜間血壓下降幅度。期待今后的研究將通過制定個體化合適的降壓方案糾正異常的夜間血壓下降幅度，納入睡眠參數(shù)和更多的患者，并隨訪患者發(fā)生腦EPVS、腔隙灶的情況，評估其對防治腦小血管病的作用。