心臟磁共振評估強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型患者心肌纖維化的臨床價值

黃少華，梁宗輝，童 歡，管雪妮，郭 瑛，張 雁，曹 賓，孫育民

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200040）

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良 （myotonic dystrophy，DM）是成人肌營養(yǎng)不良中最常見的一種，根據(jù)遺傳方式不同，分為1 型和2 型，其中1 型（DM1）較為多見。DM1 是一種常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率為（3～15）/10 萬，其致病基因位于第19 號染色體長臂，為肌營養(yǎng)不良相關(guān)蛋白激酶基因片段上三核苷酸（CTG）重復(fù)序列異常擴(kuò)增所引起[1-3]?；颊咧饕R床表現(xiàn)為遠(yuǎn)端骨骼肌萎縮、肌強(qiáng)直，同時可累及多種臟器。近年有研究顯示，DM1 患者出現(xiàn)心臟受累并不少見，是DM 的第2 位致死原因（20%），其主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)組織病變及心肌纖維化[4-5]。由于DM1 心臟受累患者在早期缺乏臨床表現(xiàn)，且易導(dǎo)致診斷和治療的延誤。心電圖、動態(tài)心電圖等常規(guī)心臟篩查是否能反映DM1 患者心臟受累情況，DM1 患者心肌纖維化與心電圖異常表現(xiàn)間的確切關(guān)系，都仍不明確，有待研究。本研究采用心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）成 像技術(shù)來評估DM1 的心臟受累情況，以釓劑延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement，LGE） 為診斷標(biāo)準(zhǔn)，重點觀察其心肌有無纖維化，并評價心電圖及CMR 檢查在其心臟風(fēng)險評估中的價值。

資料與方法

一、資料

收集在2016年7月至2020年7月間選取門診或住院的經(jīng)基因?qū)W檢測明確存在肌營養(yǎng)不良相關(guān)蛋白激酶基因突變且愿意配合研究的14 例DM1患者?；颊咂骄挲g為（47±14）歲，其中男性9 例，女性5 例。所有患者均行CMR、心電圖、動態(tài)心電圖檢查。本研究納入對象均排除了體內(nèi)存在MRI檢查禁忌的金屬物質(zhì)、幽閉恐懼癥、不能持續(xù)20 s屏氣、釓對比劑過敏、有冠心病或心肌病病史、嚴(yán)重腎功能不全的患者。

二、方法

1.CMR 檢查及圖像后處理：使用美國GE Discovery MR 750 3.0T 型MRI 掃描儀，采用快速穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動序列和電影序列進(jìn)行心臟掃描，掃描序列包括黑血序列、電影序列、心肌灌注成像、延遲強(qiáng)化序列。掃描參數(shù)為，重復(fù)時間35 ms，回波時間1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角45°，成像野360 mm×280 mm，層厚8 mm，層間距2 mm。心肌灌注顯像使用釓噴酸葡甲胺鹽（馬根維顯，拜耳醫(yī)藥，0.3 mL/kg 靜脈注射)作為對比劑，并注入等體積生理鹽水沖洗，注射完成8～15 min 內(nèi)采用2D 相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列獲得長軸（兩腔心、四腔心）及短軸LGE 圖像。掃描參數(shù)為，重復(fù)時間6.5 ms，回波時間3.0 ms，翻轉(zhuǎn)角20°，成像野360 mm×270 mm，層厚8 mm，層間距2 mm。

掃描后將圖像導(dǎo)入到CVI 42 軟件，分析心功能參數(shù)，在左心室8 層連續(xù)短軸電影上，用計算機(jī)軟件自動與手動相結(jié)合確定最佳舒張末期及收縮末期心內(nèi)膜及心外膜邊界，從而生成一系列左室功能參數(shù)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期容積指數(shù)、左室收縮末期容積指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)，并在四腔心電影上通過軟件計算出左房容積指數(shù)。LGE定量分析利用CVI 42 后處理軟件，對8 層連續(xù)短軸延遲強(qiáng)化圖像手動確定心內(nèi)、外膜邊界，將橢圓形感興趣區(qū)置于正常心肌無強(qiáng)化區(qū)，設(shè)定強(qiáng)化閾值為5 倍標(biāo)準(zhǔn)差，由軟件自動生成LGE 質(zhì)量。為減少手工描繪的誤差，保證結(jié)果的準(zhǔn)確，取2 次測量的平均值作為最終測量結(jié)果。LGE 陽性的患者判斷為存在心肌纖維化（見圖1）。根據(jù)CMR 結(jié)果，只要檢測到以下任何一項標(biāo)準(zhǔn)，則定義為異常CMR。①左室舒張末期容積指數(shù)，男性＞105 mL/m2，女性＞96 mL/m2；②左室收縮末期容積指數(shù)，男性＞38 mL/m2，女性＞34 mL/m2；③左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜55%；④左房容積指數(shù)＞52 mL/m2；⑤存在LGE[6]。

圖1 心臟短軸切面LGE 圖像

2.心電圖評估：根據(jù)心電圖及動態(tài)心電圖結(jié)果，只要檢測到以下任何短暫或持續(xù)性傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和心律失常，如竇房傳導(dǎo)阻滯、PR 間期≥240 ms、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、心房顫動等，則定義為心電圖異常。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”或“中位數(shù)，四分位間距”表示，組間比較采用t 檢驗或非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、CMR 檢查結(jié)果

CMR 檢查顯示，14 例DM1 患者中5 例存在LGE，提示存在局灶性心肌纖維化。與LGE 陰性DM1 患者相比，LGE 陽性患者的左心室質(zhì)量指數(shù)較大[（47.1±5.4） g/m2比（40.2±3.4） g/m2，P＝0.012]，左室收縮末期容積指數(shù)[（31.5±5.5） mL/m2比（25.8±2.8） mL/m2，P＝0.024）]及左房容積指數(shù) [（43.8±7.1） mL/m2比（34.3±7.4） mL/m2，P＝0.037）]更高，而LVEF 則較低 [（52.2±11.1）%比 （63.9±5.3）%，P＝0.019]（見表1）。LGE 陽性的患者中有2 例的LVEF低于50%，分別低至35%和48%。DM1 患者LGE呈不均勻性分布于左心室，多數(shù)位于心肌壁內(nèi)，少數(shù)位于心外膜下或混合性，基底間隔、下外側(cè)是最常累及的左心室節(jié)段。

表1 LGE 陽性與LGE 陰性患者的基線資料及CMR、心電圖結(jié)果比較

二、心電圖檢查結(jié)果

根據(jù)心電圖及動態(tài)心電圖檢查結(jié)果是否存在異常將患者分為心電圖正常組及心電圖異常組。9 例心電圖出現(xiàn)異常的患者中，4 例出現(xiàn)心房顫動、心房撲動，1 例為竇房結(jié)功能障礙，1 例為房室傳導(dǎo)阻滯，2 例為室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，1 例為室性心律失常。結(jié)果顯示，9 例（9/14）心電圖檢查結(jié)果存在異常的患者中4 例（4/9）為LGE 陽性；5 例心電圖正?；颊咧杏? 例(1/5)為LGE 陽性，2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；心電圖異常組中有7 例（7/9）的CMR 結(jié)果出現(xiàn)異常，而心電圖正常組中僅有1 例（1/5）CMR 結(jié)果出現(xiàn)異常，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.036）（見表2）。

表2 異常心電圖組與正常心電圖組CMR 結(jié)果比較

討 論

一、DM1 可累及心肌導(dǎo)致纖維化

既往研究顯示，DM1 患者心肌纖維化的患病率從10%～42%不等[7-12]。本研究中，成年DM1 患者的心肌纖維化檢出率為5/14，與文獻(xiàn)報道相符。心肌纖維化與左室質(zhì)量指數(shù)增加、左房容積指數(shù)增加、LVEF 降低相關(guān)，提示心肌纖維化可引起心臟結(jié)構(gòu)及收縮功能異常。

二、DM1 患者心肌纖維化與心電圖異常表現(xiàn)間的關(guān)系

目前，有關(guān)DM1 患者心肌纖維化與心電圖異常表現(xiàn)間的確切關(guān)系仍不明確。Petri 等[11]發(fā)現(xiàn)CMR心肌纖維化與心電圖異常之間沒有關(guān)聯(lián)。Cardona等[12]報道的52 例DM1 患者中，31 例（60%）存在心電圖傳導(dǎo)異常，22 例（42%）為LGE 陽性，但在心電圖傳導(dǎo)異常組與無心電圖傳導(dǎo)異常組間比較，LGE陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；多因素回歸分析顯示，LGE 陽性與心電圖傳導(dǎo)異常間不相關(guān) （ρ＝-0.009，P＝0.949）。然而，亦有諸多研究報道發(fā)現(xiàn)DM1 患者中QRS 波間期與心肌纖維化存在相關(guān)性，心電圖異常與CMR 異常之間亦有關(guān)聯(lián)[13-15]。Chmielewski等[16]研究發(fā)現(xiàn)，57 例DM1 患者中，LGE 陽性者更易罹患心房顫動或心房撲動（與匹配的對照組相比，88%比23%，P＝0.001）。本研究中，心房顫動或心房撲動的發(fā)生率為4/14，是DM1 患者最常見心電圖異常表現(xiàn)，尤其在LGE 陽性患者中發(fā)生率接近一半（4/9）。然而，本研究盡管有9/14 的DM1 患者出現(xiàn)心電圖異常，但結(jié)果顯示心肌纖維化與異常心電圖間并無關(guān)聯(lián)。

DM 心肌受累患者易發(fā)生心源性死亡[17]。改善DM 合并心臟受累患者預(yù)后的重點在于預(yù)測其心臟性猝死風(fēng)險，以便能提前干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)，室性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心房顫動是心臟性猝死的重要預(yù)測指標(biāo)[18]，而心肌纖維化被認(rèn)為是室性心律失常的潛在病理基礎(chǔ)[19]，且心肌纖維化的程度與傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、心房顫動的風(fēng)險之間存在相關(guān)性[16,20-21]。本研究證實，僅憑心電圖篩查可能漏診部分存在心肌纖維化的DM1 患者，而采用CMR 檢查定期評估DM1 患者心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展程度，則有助于盡早發(fā)現(xiàn)早期心臟受累，從而降低其發(fā)生心臟性猝死的風(fēng)險。

三、局限性

本研究有一定的局限性。首先，本研究納入的病例數(shù)相對較少，導(dǎo)致結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚，結(jié)論尚需要進(jìn)一步行大樣本、多中心研究驗證。其次，本研究未采用T1-mapping、細(xì)胞外容積定量等新技術(shù)對心肌纖維化進(jìn)行識別和定量,可能低估甚至遺漏了一些異常CMR 患者。

總之，DM1 患者存在較高的心肌纖維化患病率，雖然其中出現(xiàn)心電圖傳導(dǎo)或節(jié)律異常者更易發(fā)生CMR 異常，但常規(guī)心臟篩查結(jié)果正常的患者也并不能排除心肌纖維化。CMR 是目前評價和診斷心肌纖維化的方法，對DM1 患者常規(guī)定期行CMR 檢查隨訪，并將CMR 檢查結(jié)果與心電圖檢查結(jié)合，在評估DM1 患者的心臟風(fēng)險中具有較好的臨床價值。