IL-17在肺癌中的研究進(jìn)展

周鑫 朱翠敏 趙如涵 王田田 王東娟 呂喜英

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，預(yù)計(jì)2020年肺癌將占所有腫瘤的新發(fā)病例數(shù)的第二位，其死亡病例數(shù)將升至第一位[1-2]。雖然許多因素與肺癌的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，其中與炎癥細(xì)胞因子表達(dá)失調(diào)相關(guān)的局部慢性炎癥是人們關(guān)注的焦點(diǎn)[3]，而肺癌是典型的炎癥相關(guān)癌。近年來(lái)隨著人們對(duì)炎癥因子IL-17的研究不斷深入，推測(cè)IL-17可能參與了肺癌發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的全過(guò)程，本文對(duì)目前這一領(lǐng)域的研究進(jìn)行綜述。鑒于文獻(xiàn)中通常將IL-17A簡(jiǎn)稱為IL-17，本文沿用了這一習(xí)慣名稱。

IL-17概述

IL-17通過(guò)誘導(dǎo)促炎分子參與肺癌的發(fā)生

炎癥是化學(xué)信號(hào)和細(xì)胞過(guò)程的協(xié)調(diào)組合，旨在修復(fù)組織損傷。炎癥是一個(gè)自然的過(guò)程，原則上對(duì)個(gè)人有益，然而，持續(xù)的炎癥可以刺激腫瘤的發(fā)展[6]。據(jù)報(bào)道，人類約有15%的癌癥是在感染和慢性炎癥的背景下發(fā)生的[12]。IL-17是炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和分泌IL-6、IL-8等因子[12]。此外，IL-17是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞因子，通過(guò)激活T細(xì)胞，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和細(xì)胞粘附分子-1(CAM-1)，是一種強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子[13]。

IL-17在肺上皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)可引起趨化因子產(chǎn)生和白細(xì)胞浸潤(rùn)，IL-17的過(guò)量產(chǎn)生與異常炎癥有關(guān)，而異常炎癥可能與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。肺腺癌患者通過(guò)IL-17信號(hào)機(jī)制，抵抗PD-1阻滯和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞向腫瘤部位的遷移[14]。此外，肺癌中高水平的IL-17將單核/巨噬細(xì)胞招募到肺癌微環(huán)境中，PGE2誘導(dǎo)它們分化為M2巨噬細(xì)胞，而M2巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和免疫抑制細(xì)胞因子/趨化因子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[15]。IL-17還可通過(guò)免疫細(xì)胞產(chǎn)生其他促炎細(xì)胞因子間接促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，或者在膠質(zhì)瘤模型中直接通過(guò)刺激腫瘤干細(xì)胞來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[16]。Xu等人的自體腫瘤模型證實(shí)了這一點(diǎn)，IL-17在3周內(nèi)使肺癌的生長(zhǎng)比對(duì)照組小鼠增加1倍，并通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)增加了肺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲力[17]。

IL-17通過(guò)刺激肺癌細(xì)胞的EMT促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖

IL-17可通過(guò)刺激肺癌細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。EMT是上皮細(xì)胞復(fù)雜的重編程過(guò)程，近年來(lái)被提出在包括肺癌在內(nèi)的肺部炎癥型疾病中起重要作用。最近有研究表明，IL-17可能通過(guò)誘導(dǎo)EMT促進(jìn)肺癌的進(jìn)展[18]。肺癌中，ZEB1是EMT過(guò)程中的一個(gè)主要因素，ZEB1是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，可通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的EMT促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[19]。IL-17被證明可誘導(dǎo)ZEB1的表達(dá)，在IL-17處理的細(xì)胞中，當(dāng)ZEB1上調(diào)時(shí)，肺癌細(xì)胞中標(biāo)志性的EMT表型標(biāo)志物vimentin和E-cadherin被誘導(dǎo)，并與細(xì)胞遷移增加相關(guān)[19]。Huang[20]等的研究進(jìn)一步證實(shí)IL-17在體外可通過(guò)Stat3信號(hào)通路上調(diào)Vimentin表達(dá)和下調(diào)E-cadherin表達(dá)促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的EMT，間接促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖。

IL-17促進(jìn)肺癌血管生成

高水平的IL-17表達(dá)與腫瘤微血管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高有關(guān)，IL-17可通過(guò)促進(jìn)CXCR-2依賴性血管生成來(lái)增加肺癌的凈血管生成活性和體內(nèi)生長(zhǎng)[21]。并且，IL-17可選擇性地促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶分泌一系列促進(jìn)血管生成的CXC趨化因子，包括CXCL1、CXCL5、CXCL6和CXCL8[22]。體外培養(yǎng)的95D和95C肺癌細(xì)胞系在IL-17存在下，培養(yǎng)上清液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加，這種增加被發(fā)現(xiàn)是IL-17濃度依賴性的[23]。Pan[24]等人的研究發(fā)現(xiàn)IL-17通過(guò)激活肺癌細(xì)胞中的STAT3/GIV信號(hào)并隨后上調(diào)其下游靶VEGF促進(jìn)肺癌腫瘤血管生成，在人類非小細(xì)胞肺癌組織中進(jìn)行的免疫染色實(shí)驗(yàn)表明，IL-17和GIV表達(dá)與腫瘤血管的增加顯著正相關(guān)。

IL-17促肺癌生成與抗肺癌之間的悖論

IL-17與其他細(xì)胞因子一樣，似乎是一種多效性細(xì)胞因子，腫瘤微環(huán)境可能受到IL-17的不同調(diào)節(jié)，這也是IL-17在腫瘤中的作用存在爭(zhēng)議的原因。近期有研究指出IL-17在炎癥和癌癥發(fā)生的早期就是促癌的，而抗腫瘤活性的發(fā)展與已建立的腫瘤中，細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞微環(huán)境的變化有關(guān)[25]。在少數(shù)N2轉(zhuǎn)移和AJCCⅢ期患者中觀察到的IL-17A表達(dá)水平顯著降低，提示IL-17A的促炎反應(yīng)隨腫瘤進(jìn)展而受到抑制，并提示IL-17A在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展中的抑制作用[26]。IL-17A是miR-9的靶基因，miRNA-9可以作為IL-17A mRNA的拮抗性介質(zhì)調(diào)控IL-17A的表達(dá)。IL-17A與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的促炎作用的抑制，可能與Th17細(xì)胞的免疫原性有關(guān)，也可能提示IL-17在腫瘤進(jìn)展中的抑制作用[26]。因此，IL-17細(xì)胞因子在肺癌的發(fā)生發(fā)展中，可能有不同的作用，這取決于其免疫原性、臨床分期、癌癥的起源以及炎癥過(guò)程和血管生成在其發(fā)病機(jī)制中的作用。

IL-17作為肺癌治療靶點(diǎn)

目前，以鉑為基礎(chǔ)的化療在肺癌療效方面已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)期，人們正在努力尋找新的治療方法來(lái)提高總體生存率。IL-17免疫軸的調(diào)節(jié)潛力使IL-17成為癌癥免疫治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。Wang[27]等的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌藥物5-氟尿嘧啶可以誘導(dǎo)IL-17，在結(jié)腸癌的臨床前模型中，IL-17阻斷與化療相結(jié)合取得了比單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶更好的腫瘤抑制效果。腫瘤耐藥方面，Sui[28]等發(fā)現(xiàn)了IL-17通過(guò)促進(jìn)PI3K-Akt-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制Bcl-2表達(dá)來(lái)促進(jìn)順鉑耐藥的新機(jī)制，這可能有助于設(shè)計(jì)新的治療策略來(lái)克服順鉑耐藥。利用癌基因激活的小鼠腫瘤模型已經(jīng)表明，在癌前腫瘤中刪除IL-17或在轉(zhuǎn)移前阻斷IL-17會(huì)導(dǎo)致腫瘤抑制[29]。可見(jiàn)，除了目前可用的靶向治療外，未來(lái)應(yīng)該考慮通過(guò)靶向Th17-IL-17途徑來(lái)治療癌癥。在非小細(xì)胞肺癌患者中使用局部抗IL-17治療的潛力來(lái)自于Reppert[30]等人的研究，人類和小鼠的肺癌中都有產(chǎn)生IL-17A的T細(xì)胞，阻斷IL-17A可以提高肺癌小鼠的存活率。幾種抗IL-17靶向藥物目前正在開(kāi)發(fā)中,這些藥物可以單獨(dú)或與抗PD(L)1為基礎(chǔ)的治療聯(lián)合用于肺癌患者。此外，從目前通過(guò)抗IL-17來(lái)治療牛皮癬的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，IL-17途徑干擾性抗體如secukinumab、ixekizumab、ustekinumab和brodalab已被證明可以安全使用[31]。值得注意的是，基于IL-17的癌癥治療，可能需要區(qū)分癌癥類型、分期，甚至可能需要區(qū)分特定的IL-17亞型和受體亞單位[29]。目前針對(duì)IL-17作為癌癥治療的藥物尚未在臨床試驗(yàn)中報(bào)道，我們期待著未來(lái)將IL-17整合到抗癌治療中開(kāi)辟抗癌治療新方向。

結(jié)語(yǔ)與展望

IL-17作為Th17的標(biāo)志性細(xì)胞因子，具有不尋常的結(jié)構(gòu)、受體和近端信號(hào)通路。在各種細(xì)胞系和小鼠模型中，已經(jīng)觀察到IL-17對(duì)肺癌增殖、血管生成、侵襲、遷移的影響，IL-17的直接致癌特性和間接致癌特性是相輔相成的，可以刺激早期腫瘤生長(zhǎng)，抑制免疫系統(tǒng)。另外，在一定條件下IL-17還具有抗腫瘤作用，這使得IL-17成為腫瘤學(xué)中的一把“雙刃劍”。越來(lái)越多的證據(jù)表明，IL-17的治療干預(yù)為自身免疫性疾病和癌癥提供了一個(gè)有吸引力的治療選擇，同時(shí)為肺癌的治療開(kāi)辟了新的希望。